1、第三章 機(jī)體對藥物的作用-藥動學(xué),第三章 藥物代謝動力學(xué),(pharmacokinetics) 研究藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄）及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律.,術(shù)語,機(jī)體對藥物的處置 : 吸收、分布、代謝、排泄 (ADME) 轉(zhuǎn)運(yùn): 吸收、分布、排泄 (ADE) 消除:代謝 排泄 （ME）,第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) ：藥物在體內(nèi)通過各 種生物膜的運(yùn)動過程 生物膜: 細(xì)胞外表的質(zhì)膜 胞內(nèi)細(xì)胞器膜,跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),被動轉(zhuǎn)運(yùn) 不耗ATP 順濃度差 簡單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）脂/水分配系數(shù) 擴(kuò)散常數(shù)、膜面積、濃度梯度；膜厚度 解離度（Ka pH pKa) 濾過（水溶擴(kuò)散）直徑小于膜孔

2、易化擴(kuò)散（載體轉(zhuǎn)運(yùn)）通透酶 可飽和 離子通道蛋白 電壓依賴性 化學(xué)依賴性 主動轉(zhuǎn)運(yùn) (逆流轉(zhuǎn)運(yùn)） 耗ATP 可飽和 膜動轉(zhuǎn)運(yùn) 胞飲 胞吐,1 簡單擴(kuò)散 屬被動轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport) 順濃差、不耗能、不需載體、無飽和性、 無競爭性 。 大多數(shù)藥物通過此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)。 離子障 (ion trapping) 非離子型藥物可以自由穿透生物膜， 離子型藥物則被限制在膜的一側(cè).,弱酸性藥物 HA = H+ + A 解離常數(shù) Ka = H+A / HA pKa=pHlog A /HA pHpKa=log A /HA 10pHpKa=A/HA 當(dāng)pH=pKa時， A = HA pKa：藥物5

3、0%解離時溶液的pH值。,弱堿性藥物 BH+ = H+B Ka=H+B/BH+ 10pKapH=BH+/B 弱酸、弱堿易受生理pH變化的影響。 強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、極弱的酸、堿不易受生 理pH變化的影響。,弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非解離型多，易擴(kuò)散。在酸性環(huán)境中解離型多，不易擴(kuò)散。易由堿側(cè)入酸側(cè) ，平衡時酸側(cè)藥物濃度大于堿側(cè)。 弱酸性藥物在酸性中非解離型多，易擴(kuò)散。在堿性中解離型多，不易擴(kuò)散。易由酸側(cè)入堿側(cè)，平衡時堿側(cè)藥物濃度大于酸側(cè)。,舉例： (1) 水楊酸 (弱酸性)pKa =3.4 , 胃液 pH =1.4 血漿 pH =7.4。藥物經(jīng)口服用： 根據(jù) 10pHpKa=A/HA 胃中 101.4 3

4、.4 = A/HA A/HA= 10-2 =1/100 血中 107.4 3.4 = A/HA A/HA = 104 = 10000/1 胃中: 在胃中酸性藥物，A少，HA多,藥物 易于從胃向血液轉(zhuǎn)運(yùn)。 血中: 在血中酸性藥物，A多，HA少,藥物 不易于從血液向胃中轉(zhuǎn)運(yùn)，所以吸收多。,(2) 苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4 根據(jù)10pHpKa=A/HA,當(dāng)尿液為堿性時，pH值大于pKa,A-增多，即解離型多，重吸收減少，藥物排泄加快,中毒時堿化尿液。,易化擴(kuò)散( facilitated diffusion) 為順濃度擴(kuò)散、不耗能、需載體（通透酶) 、具飽和性、選擇性和競爭性作用 葡萄糖 甲氨

5、蝶呤,主動轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport) 可逆濃度差進(jìn)行、耗能、需載體、具飽 和性、選擇性和競爭性 酸泵 碘泵,吸收和影響因素,吸收 藥物經(jīng)用藥部位進(jìn)入血循環(huán)（靜注無） 消化道 分子量小脂溶性大解離度小易吸收（胃、小腸、口腔、直腸結(jié)腸） (面積、pH、血流、肝臟） 注射部位 血流量、劑型（皮下、肌肉） 呼吸道 氣霧劑（鼻咽、支氣管、肺泡）（顆粒直徑） 皮膚和粘膜 外用、透皮（粘膜）吸收劑型 有機(jī)磷等中毒防護(hù),影響因素,藥品理化性質(zhì) pH 水溶 脂溶（硫酸鋇氯化鋇硫酸鎂等） 首關(guān)效應(yīng) 腸粘膜和肝臟對藥物的代謝滅活（硝酸甘油等,P28） 吸收環(huán)境 胃腸蠕動排空 內(nèi)容的量及質(zhì)（快慢、纖維、

6、脂類等）,分布和影響因素,分布 通過生理屏障經(jīng)血轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官 與血漿蛋白結(jié)合 白蛋白 可逆 動態(tài)平衡 結(jié)合型游離型 競爭性置換 局部器官血流量 肝腎腦心脂肪皮膚 脂溶性 組織親和力 碘、鈣，重金屬 作用和中毒 體液pH和藥物理化性質(zhì) 轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、排泄） 體內(nèi)屏障 血腦 胎盤（維持特定環(huán)境相對穩(wěn)定）,分布相關(guān)知識點(diǎn): 蛋白置換 / 體液pH / 再分布/ BBB,細(xì)胞內(nèi)pH=7.0 細(xì)胞外pH=7.4 故弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度略高。 改變血液pH可改變藥物在細(xì)胞內(nèi)外的分布，可指導(dǎo)臨床合理用藥及藥物中毒時的解救。 再分布(redistribution) 如硫噴妥鈉,a,血腦屏障 (blood b

7、rain barrier) 分子量大、極性高、與血漿蛋白結(jié)合的藥物 不易通過BBB 新生兒、腦膜炎癥時BBB通透性增加,胎盤屏障 (placenta barrier),幾乎所有藥物都可通過胎盤屏障 孕婦用藥謹(jǐn)慎,代謝,在肝臟及其它組織內(nèi)經(jīng)酶催化進(jìn)行化學(xué)變化. 藥酶（藥物代謝酶 多功能氧化酶） 滅活和活化 極化或解離 加大水溶性促排,代謝第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解,氧化：羥化、醇醛脫氫、脫胺氧化 微粒體酶系催化 （見表3-1） 非微粒體酶系催化 醇、醛脫氫；單胺氧化酶；黃嘌呤氧化酶 還原：氯霉素、鹵代化合物 水解：酯鍵、酰胺鍵、酰肼類、苷類 酯鍵 普魯卡印 酰胺鍵 普魯卡因胺、利多卡因 酰肼類

8、和苷類 異煙肼、強(qiáng)心苷、蒽醌類瀉藥,代謝第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)藥物極性基團(tuán)與內(nèi)源性結(jié)合劑結(jié)合,葡萄糖醛酸 醚型（羥基）、酯型（羧基）、硫醚（S）、氨基或胺基（N） 硫酸 羥基（肝、甾體；腸粘膜、苯酚兒茶酚；腎、酚類） 乙?；?芳香族伯氨基、磺酰胺基、肼基等 快型和慢型 氨基酸 甘氨酸、谷氨酰胺 谷胱甘肽（硫醇尿酸） 甲基化 O-甲基化、N-甲基化,肝微粒體混合功能氧化酶系（P-450酶系） 傳遞電子激活分子氧成2個離子氧氧化藥物，可反復(fù)利用,藥物對酶系的影響 1.誘導(dǎo) 解釋耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥物相互作用、遺傳差異、個體差異、性別差異等 乙醇、苯巴比妥等 2.抑制 氯霉素、對氨水楊

9、酸、異煙肼、保泰松、西米替丁等,排泄,腎臟 藥物排泄重要器官 （血流量大、濾過壓高、通透性大及主動排泌有競爭性抑制）受脂溶性和解離度的影響 膽汁 肝腸循環(huán) 乳腺 注意對乳兒的不良影響 其他 腸液、唾液、淚水、汗液等,排泄 (excretion) （一）腎排泄 腎小球?yàn)V過，腎小管分泌，腎小管重吸收 1. 濾過 受血漿蛋白結(jié)合率、分子量影響 2. 分泌 受競爭性抑制的影響 eg.弱酸藥：丙磺舒抑制青霉素分泌 3. 重吸收受尿液的 pH 值,（二）膽汁排泄 肝腸循環(huán)（hepato-enteral circulation) 利福平、紅霉素等 （三）乳汁 pH影響,改變尿液pH對藥物排泄影響 弱酸性藥物

10、在堿性尿液中解離多，重吸收，排泄 弱堿性藥物在酸性尿液中解離多，重吸收，排泄,Example： Aspirin is an acid with a pKa of 3.5 If the urinary pH is 2.5 then the ratio of ionised:unionised drug is 0.1 ,i.e. 90 % of the drug is unionised, it crosses membrane readily and will be reabsorbed. If the urinary pH were 5.5, what is the result?,第二節(jié) 藥

11、動學(xué)基本概念,血藥濃度-時間曲線的意義,藥時曲線 (c-t curve)可定量分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化 非血管途徑給藥： 潛伏期 持續(xù)期 殘留期,時量關(guān)系與時效關(guān)系,Cmax,MTC,MEC,Tpeck,Cmax 峰值濃度 Tpeak 達(dá)峰時間 MTC 最小中毒濃度 MEC 最小有效濃度 AUC 曲線下面積,t,E,low,high,toxic,termination,duration,onset,Therapeutic response,Signs of toxicity,No identifiable response,Drug concentration at site of actio

12、n,生物利用度,bioavailability 機(jī)體對藥物制劑的吸收速率和吸收程度,生物利用度研究,藥峰時間(tmax):反映吸收速率 藥峰濃度(Cmax):與吸收速度與程度均有關(guān) 曲線下面積(AUC):反映吸收程度 生物利用度 (bioavailability): the fraction of unchanged drug reaching the systemic circulation following administration by any route.,100,=,劑量,進(jìn)入體循環(huán)的藥量,F,生物利用度 (bioavailability),靜脈注射給藥的生物利用度為1； 絕對

13、生物利用度：反映藥物吸收率 AUC(po)/AUC(iv)100% 相對生物利用度：反映制劑質(zhì)量、變異 AUC(試驗(yàn))/AUC(標(biāo)準(zhǔn))100% 影響因素 (1的原因) 吸收不完全：藥物理化特性、P糖蛋白相關(guān)的反向轉(zhuǎn)運(yùn)(自腸壁細(xì)胞轉(zhuǎn)入腸腔); 首過消除:初次經(jīng)過腸壁肝臟時被代謝清除,不同吸收速度的三種制劑的c-t曲線,4.5,1.5,0.5,吸收速率,表觀分布容積,藥物分布平衡時,體內(nèi)藥量與血藥濃度間的比值 (Vd=D0 / C ),可推測藥物的分布情況,房室模型的概念,一室模型 給藥后藥物瞬間在全身各體液和組織中分布達(dá)到平衡； 血藥濃度呈單相下降； 臨床上大多數(shù)藥物可以此模型近似計(jì)算； 二室模

14、型 將機(jī)體分為分布速率較快的中央室與較慢的周邊室； 血藥濃度呈雙相下降：分布相(相)、消除相(相)； 進(jìn)行藥劑的動力學(xué)研究此模型較準(zhǔn)確； 多室模型 將機(jī)體分為分布速率不同的多個房室； 一般只有理論意義，實(shí)際應(yīng)用較少；,一室模型,二室模型,分布相,消除相,靜注一室模型的數(shù)學(xué)方程,Dt,D0,ke,dDt,dt,=,-,Dt,ke,解微分方程得,-,兩邊除分布容積得c-t曲線方程,-,Ct,=,t,ke,C0 e,半衰期(t1/2):,血藥濃度下降一半所需的時間 反映藥物的消除速度； 確定給藥間隔的依據(jù)； 測算達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時間及藥物清除時間； t1/2= 0.693/ke,速率過程,一級動力學(xué) (恒

15、比消除) 藥物在單位時間內(nèi)以恒定的比例轉(zhuǎn)運(yùn)或消除； 單位時間內(nèi)的消除速度與當(dāng)時的血藥濃度呈正比； 大多數(shù)藥物在治療劑量下符合一級動力學(xué)過程； 零級動力學(xué) (恒量消除) 藥物在單位時間內(nèi)以恒定的藥量轉(zhuǎn)運(yùn)或消除； 每一時間的消除速度與當(dāng)時的血藥濃度無關(guān)； 非線性速率 (Michaelis-Menten動力學(xué)) 藥物在高濃度時為零級速率(恒量)過程； 藥物在低濃度時以一級速率(恒比)過程；,多次用藥時穩(wěn)態(tài)(steady-state)的概念,等量等間隔給藥時,血濃逐漸上升,經(jīng)4-5個半衰期后達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平； 進(jìn)出平衡：在一個給藥間隔內(nèi)消除的藥量與進(jìn)入體內(nèi)的藥量相等； 水平波動：血藥濃度在平均濃度上下波動

16、；,坪 (plateau)濃度 峰谷平均,D,0,=,800(A),D,0,=,400(B),D,0,=,200(C),qd,bid,qd,1st,2nd,t,0.5,Cp,Cq,Cp,Cq,Cp,Cq,Cp,Cq,1,4.000,2.000,2.000,1.414,3.414,2.414,1.000,0.500,2,6.000,3.000,4.414,3.121,5.121,3.621,1.500,0.750,3,7.000,3.500,5.621,3.975,5.975,4.225,1.750,0.875,4,7.500,3.750,6.225,4.402,6.402,4.527,1.87

17、5,0.938,5,7.750,3.875,6.527,4.615,6.615,4.678,1.938,0.969,6,7.875,3.938,6.678,4.722,6.722,4.753,1.969,0.984,7,7.938,3.969,6.753,4.775,6.775,4.791,1.984,0.992,8,7.969,3.984,6.791,4.802,6.802,4.810,1.992,0.996,等量等間隔用藥,T0.5=24h,Vd=200L,劑量單位:mg,Css = 5.76 5.76 2.88,A,B,C,CL = 消除速度 / 血藥濃度 消除速度CL 血藥濃度,清除率 (CL),單位時間內(nèi)能把多少容積血中的藥物全部清除 (L/h, ml/min). 半衰期、清除率與分布容積的關(guān)系,據(jù)此可推算 給藥速度,t1/2 = 0.693 Vd / CL,給藥方案設(shè)計(jì)舉例,某患者50kg, 靜脈恒速滴注某抗生素，已知其治療濃度范圍4 - 8 mg / L, 半衰期2.5h, Vd = 0.25L/kg，試計(jì)算滴注速率。 解：以 Css = 4 mg / L計(jì)算 CL = 0.693 Vd Kg/ t1/2 = 3.5