1、骨髓增生異常綜合征 myelodysplastic syndrome,錢思軒,(MDS),【概 述】,造血干細胞克隆性疾病,外 周 血 細 胞 減 少,骨髓出現(xiàn) 病態(tài)造血,除外其他 引起病態(tài) 造血疾病,部分病例可轉(zhuǎn)化為急性白血病,概念：MDS是一組起源于造血干細胞，以血細胞病態(tài)造血、高 風(fēng)險向AL轉(zhuǎn)化為特征的難治性血細胞質(zhì)、量異常的異質(zhì) 性疾病 特點： 常見于老年，表現(xiàn)為貧血，伴感染或出血 曾用名：白血病前期，冒煙性白血病，難治性貧血，鐵失利用性 貧血。 男略多于女性。 1982年 FAB協(xié)作組 MDS,一、病因和發(fā)病機制： 病因：1.原發(fā)性：原因不明，多在50歲以上。 2.繼發(fā)性：年輕人多，

2、常與烷化劑，放射線，含 有機溶劑的密切接觸。腫瘤放化療后。 淋巴瘤或漿細胞病伴發(fā)MDS。 病機： 多能干細胞受損 異常克隆細胞形成,增殖 不能分化成熟 凋亡過度 病態(tài)造血,血細胞無效生成,原癌gene激活（如N-ras），抑癌gene失活,RA（難治性貧血） RAS（伴有環(huán)型鐵粒幼細胞的難治性貧血） RAEB（伴原始細胞增多的難治性貧血） CMML（慢性粒-單核細胞白血病） RAEBT（轉(zhuǎn)變中的伴原始細胞增多性難治性貧血）,RA（難治性貧血） RARS（伴有環(huán)型鐵粒幼細胞的難治性貧血） RCMD（難治性血細胞減少伴多系增生異常） RAEB（伴原始細胞增多的難治性貧血 ） RAEB（伴原始細胞增

3、多的難治性貧血 ） MDS-U （骨髓異常增生綜合征不能分類） 5q-綜合征（單獨5號染色體長臂缺失的MDS）,FAB,WHO,【分 型】,MDS FAB與WHO分型標準的異同,FAB,WHO,RA RAS RAEB CMML RAEB-T,RA RARS RCMD RAEB- RAEB- MDS-U 5q-,類 型,血 象 原始細胞,骨 髓 象 原始細胞,病態(tài)造血,血 象 單核細胞,環(huán) 形 鐵 粒幼細胞,Auer,一系,僅紅系 僅紅系 二系 一系 一系 一 系 一系, 0.01 0.01 0.05 0.05 0.05, 0.01 0.01 0.01 0.05 0.05-0.19 無或極少 0

4、.05, 0.05 0.05 0.050.20 0.050.20 0.200.30, 0.05 0.05 0.05 0.050.09 0.100.19 0.05 0.05,1109, 0.15 0.15,可有, 0.15 0.15,無 無 可有 無 無,單獨del(5q),【臨床表現(xiàn)】,貧血、感染、出血 RA、RAS、RCMD：貧血為主，可伴出血、感染 慢性過程，病情可長期無明顯變化。 僅少部分人發(fā)展成白血病 RAEB：常有全血細胞減少 明顯的貧血、出血、感染， 可伴有肝脾大 病情呈進行性發(fā)展，部分病例在短期內(nèi)轉(zhuǎn)變成AL,1、血象和骨髓象 血象:全血細胞,或一系/二系血細胞 骨髓:多增生活躍或

5、明顯活躍，少數(shù)增生減低。 血象和骨髓象病態(tài)造血重要表現(xiàn),【實驗室和輔助檢查】,2、骨髓病理 出現(xiàn)ALIP（幼稚前體細胞異常定位）：在骨小梁旁或小 梁間區(qū)（骨髓腔的中央）出現(xiàn)3-5個或更多的原粒、早幼粒細胞的集簇。（正常人：原、早幼粒細胞沿骨小梁內(nèi)膜表面分布，不成集簇） 出現(xiàn)幼紅細胞島，或原紅細胞增多的造血灶。 出現(xiàn)較多小巨核細胞。 骨髓基質(zhì)纖維化，網(wǎng)硬蛋白增多，水腫，血管周圍纖維化， 炎癥反應(yīng)。,【實驗室和輔助檢查】,3、骨髓細胞培養(yǎng) CFU-GM(粒-單系祖細胞)：集落/無，集簇，預(yù)示轉(zhuǎn)白。 4、細胞遺傳學(xué)異常 4050病人可檢出染色體異常 常見-5、5q-、-7、7q-、三體8等,【實驗室

6、和輔助檢查】,MDS病態(tài)造血,紅系病態(tài)造血,a 外周血幼紅細胞，巨幼樣變，Howell-Jolly小體,b 幼紅細胞巨幼樣變，核畸形,c 幼紅細胞花瓣核,d 幼紅細胞核破碎,粒系病態(tài)造血,a 粒細胞核分葉過多,b 粒細胞核分葉過少,c 粒細胞核分葉障礙,d 環(huán)形中性桿狀核,巨核系病態(tài)造血,多圓核巨核細胞,巨核系病態(tài)造血,小巨核細胞,正常骨髓象,圖注：此系Pelger-Huet白細胞異?；颊哐３墒斓闹行粤＜毎瞬环秩~，呈花生果形、啞鈴形或電話筒形。核染質(zhì)粗糙。中性顆粒增粗。,【診斷和鑒別診斷】,診斷 臨床表現(xiàn) 血象 骨髓象及骨髓活檢 染色體 細胞培養(yǎng) 除外需鑒別的疾病,鑒別診斷： 1CAA：

7、RA的Ret不低，有核紅細胞，病態(tài) 造血，早期細胞不低，有染色體異常 2PNH：血紅蛋白尿，Ham試驗陽性， CD55和CD59減少 3MA：葉酸、VitB12治療有效 4CML：CMML無Ph染色體，BCR-ABL陰性,五、治療： 無滿意的治療方法。 現(xiàn)階段治療：在支持治療基礎(chǔ)上按MDS類型采取分型治療 低危組（RA、RAS、5q-、20q-、正常核型）：促進造血、誘導(dǎo)分化和生物反饋治療 高危組（RAEB、RAEB-T、-7/7q-復(fù)雜染色體異常）：聯(lián)合化療、造血干細胞移植,病情 治療方法 低危 Adr ATRA 低危中危-1 CsA 反應(yīng)停 HGF 中危-1中危-2 反應(yīng)停 IFN 5-A

8、za 小劑量化療 中危-2高危 反應(yīng)停 強化療 HSCT,MDS的階梯治療,【治療】,（一）支持治療 （二）誘導(dǎo)分化治療 （三）刺激造血藥物 （四）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療 （五）細胞因子 （六）化學(xué)治療 （七）骨髓移植,【治療】,（一）支持治療 1.輸血及抗生素的使用 嚴重貧血:輸注紅細胞 PLT20109/L :輸注血小板 感染:廣譜抗生素 2.維生素類 葉酸、維生素B12：一般無效 RAS:大劑量維生素B6,提高RBC、HB、 減少輸血，但不能糾正形態(tài)學(xué)異常。,【治療】,（二）誘導(dǎo)分化治療 1.維A酸類 部分有效 13-順式維A酸:國外常用,20-125mg/m2.d 全反式維A酸類:國內(nèi)常用

9、,60-120mg/d 2.維生素D類 1，25（OH)2D3 ，療效不顯著,【治療】,(三）刺激造血藥物 1.雄激素 少數(shù)有效 2.糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑 糖皮質(zhì)激素:改善免疫功能紊亂 增加紅系祖細胞對EPO的敏感性 40-80mg/d，連用周, 10%-15%有效 免疫抑制劑:環(huán)孢素、硫唑嘌呤 部分患者血細胞水平改善 骨髓抑制、肝腎損害,（四）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療 干擾素; 血管新生抑制劑：反應(yīng)停 （五）細胞因子 1.GM-CSF、G-CSF 刺激中性粒細胞成熟與釋放,增強中性粒細胞功能 是否增加原始細胞尚難肯定 2.干擾素 抑制細胞增殖及免疫調(diào)節(jié)作用 主要用于RAEB，300萬U/次,IH

10、,療程6個月以上 少數(shù)部分緩解 3.EPO 促進血紅蛋白及網(wǎng)織紅細胞數(shù)升高，部分病人有效,【治療】,（六）化學(xué)治療 適應(yīng)證:RAEB 方 案:采用AL標準聯(lián)合化療方案 20%因出現(xiàn)合并癥死亡 小劑量Ara-c 10-20mg/d，10-20天 療效不肯定,不作首選,【治療】,表觀遺傳學(xué)異常導(dǎo)致MDS發(fā)病 與疾病進展,Jean-Pierre J. Issa BLOOD, 19 MAY 2013 x VOLUME 121, NUMBER 19,正常干細胞,MDS干細胞,表觀遺傳學(xué) 異常,正常的三系分化,三系分化異常，凋亡增加 代償性干細胞增殖,AML,骨髓衰竭 MDS發(fā)病 99(6),表觀遺傳學(xué)異

11、常,去甲基化藥物治療,MDS抑癌基因啟動子存在DNA高度甲基化，使抑癌基因緘默 去甲基化藥物5-氮雜胞苷能夠減少患者的輸血量，延遲向AML轉(zhuǎn)化，但對總生存率沒有影響 地西他濱(5-雜氮-2 -脫氧胞苷 )作用機制與5-氮雜胞苷類似，CR率約14%,Amifostine（阿米福叮）,保護正常組織放、化療損傷、阻止細胞因子引起細胞凋亡 早期試驗有效（83%） 對中性粒細胞減少的糾正較為有效 尚需臨床驗證,7. Allo-BMT：4年無病生存率41% 4年內(nèi)復(fù)發(fā)率28%,8、 綜合療法 + 中醫(yī)中藥,【預(yù)后】,預(yù)后相對好的： 染色體核型正常的,5q-，無ALIP現(xiàn)象； 年齡50歲；粒細胞0.5109

12、/L ； BM原始細胞5%； PB無原始細胞。,MDS有三種轉(zhuǎn)歸 部分病例轉(zhuǎn)變成AL； 多數(shù)病人在未轉(zhuǎn)化為白血病之前死于感染或出血； 極少數(shù)經(jīng)過治療血液學(xué)和臨床均恢復(fù)正常。 MDS的預(yù)后與其類型有關(guān): RA、RAS:生存期可達10年或更長,10轉(zhuǎn)為AL。 RAEB:中位數(shù)生存期短，多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)锳L（預(yù)后差） 全血細胞減少者預(yù)后差 血小板正常或增多者預(yù)后較好,1.一般護理 a.嚴密觀察病情變化，注意有無進行性貧血、出血、發(fā)熱、感染等癥狀，及時記錄體溫、脈搏、呼吸、血壓、意識等情況變化，并經(jīng)常了解有關(guān)檢測項目，以結(jié)合臨床判斷病情嚴重程度，隨時做好各種急救準備。 b.遵醫(yī)囑正確及時完成治療，嚴格執(zhí)行無

13、菌操作，防止醫(yī)源性感染，預(yù)防和觀察治療副反應(yīng)，確保醫(yī)療安全。 C.協(xié)助做好各種實驗室檢查，耐心做好解釋工作，取得患者合作 正確采集標本及時送驗，確保檢驗的可靠性。 d.對患者和家屬宣傳疾病相關(guān)的自我保健護理知識，以及預(yù)防并發(fā)癥，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)等健康指導(dǎo)。,【護理】,2.癥狀護理 一）貧血護理1.嚴重時要臥床休息，限制活動，避免突然改變體位后發(fā)生暈厥 注意安全。2.貧血伴心悸氣促時應(yīng)給予吸氧。3.給予高熱量、高蛋白、高維生素類食物，如瘦肉、豬肝、豆類新鮮蔬菜等，注意色、香、味烹調(diào)，促進食欲. 4.觀察貧血癥狀如面色、瞼結(jié)膜、口唇、甲床蒼白程度，注意有無頭昏眼花、耳鳴、困倦等中樞缺氧癥狀，注意有無心

14、悸氣促、心前區(qū)疼痛等貧血性心臟病的癥狀。5.輸血時護理認真做好查對工作，嚴密觀察輸血反應(yīng)，給重度貧血者輸血時速度宜緩慢，以免誘發(fā)心力衰竭。,二）出血護理 1.做好心理護理，減輕緊張焦慮情緒。2.明顯出血時臥床休息，待出血停止后逐漸增加活動。對易出血患者要注意安全，避免活動過度及外傷。3.嚴密觀察出血部位、出血量，注意有無皮膚粘膜瘀點、瘀斑、 牙齦出血、鼻出血、嘔血、便血、血尿，女性患者月經(jīng)是否過多， 特別要觀察有無頭痛、嘔吐、視力模糊、意識障礙等顱內(nèi)出血癥狀，若有重要臟器出血及有出血性休克時應(yīng)給予急救處理。4.按醫(yī)囑給予止血藥物或輸血治療。5.各種操作應(yīng)動作輕柔、防止組織損傷引起出血。避免手術(shù)，避免或減少肌內(nèi)注射，施行必要穿刺后應(yīng)壓迫局部或加壓包扎止血6.應(yīng)避免刺激性食物、過敏性食物以及粗、硬食物，有消化道出血患者應(yīng)禁食，出血停止后給予冷、溫流質(zhì)，以后給予半流質(zhì)、軟食、普食。,三）感染的預(yù)防 1.病室環(huán)境清潔衛(wèi)生