1、第十七章 個體化用藥方案設計,治療藥物監(jiān)測的最終目的就是個體化給藥，按照患者的具體情況給予符合患者自身情況的用藥方案。目前治療藥物監(jiān)測研究越來越關注這一終端指標的實施，不同的臨床試驗方法被引入。個體化用藥的思想已經(jīng)逐步深入到臨床治療的理念中來，目前國際TDM研究的核心思路就是個體化給藥的開展與實施，因此如何進行此項工作就成為未來治療藥物監(jiān)測的重點，也是主要研究方向之一。,第一節(jié) 個體化用藥方案設計的理論依據(jù)與臨床意義,個體化用藥方案設計的理論依據(jù),用藥劑量,吸收（Ka),體循環(huán)中藥物濃度,作用位點的藥物濃度,藥理效應,臨床反應,毒性,療效,分布于組織 中的藥物,K12,K21,轉運常數(shù),代謝,

2、排泄,消除（Ke）,藥動學 PK,藥效學PD,臨床意義 必須的條件 臨床資料、血藥濃度數(shù)據(jù)、藥動學資料 一般步驟,第二節(jié) 個體化用藥方案設計的方法,穩(wěn)態(tài)一點法 重復一點法 隨訪測定法 多點法 Bayesian反饋法與群體藥動學,(一)穩(wěn)態(tài)一點法：,多次用藥當血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據(jù)下式對原有的給藥方案進行調(diào)整。 D= D *(C/C) D原劑量 C目標濃度 D校正劑量 C測得濃度 (1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關系。 (2)采血必須在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后進行，通常多在下一次給藥前，所測即為偏谷濃度。,測定和求算病人藥代動力學參數(shù)

3、的系統(tǒng)方法是在給藥后采取一系列血樣，并應用計算機擬合相應的房室模型及算出數(shù)據(jù)。所得參數(shù)齊全、準確，但費時費力，不便采用。 Ritschel在70年代末提出了簡便的方法，重復一點法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關的兩個重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。,(二)重復一點法：,具體方法：給與病人兩次試驗劑量，每次給藥后采血一次，采血時間須在消除相的同一時間。準確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。 K=ln(C1/(C2-C1)/T V=De-KT/C1 其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度值，D為試驗劑量，T為給藥間隔時間。,最難以判斷用藥方案的患

4、者，為患有多種疾病，伴有多臟器損害，病情在動態(tài)變化中，藥物相互作用又可能存在多種影響的患者。此時。由于病情危重不允許有差錯，干擾因素多，臨床醫(yī)師難以確定用藥方案，此時可監(jiān)測消除相兩點血濃度，用以下公式計算出t1/2： C：第一點血藥濃度， Cp：第二點血藥濃度 t ： 兩點間隔時間 用此時的t1/2判斷用藥方案可達到良好的效果。,消除相半衰期,(三)多點法,從患者取得5個點以上的血樣 測得血藥濃度后，用傳統(tǒng)的藥代動力學參數(shù)計算方法，求得其個體參數(shù) 用求得的藥代動力學參數(shù)調(diào)整給藥方案 精確可靠，但采血樣點較多,例：世界第二例換臉受者免疫抑制劑的個體化用藥,術后1年,免疫抑制劑的治療方案本患者采用

5、“四聯(lián)”用藥方案：即他克莫司（FK506）+霉酚酸酯（MMF）+強的松+ 塞尼哌.,臨床藥動學監(jiān)測,建立快速、靈敏、精確、可靠的免疫抑制劑FK506、霉酚酸（MPA）等血藥濃度的檢測方法。 監(jiān)測并計算FK506、霉酚酸等免疫抑制劑在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的速度和程度（藥動學參數(shù)）。,根據(jù)免疫抑制劑在患者體內(nèi)的藥動學參數(shù)與藥效學(PD)、不良反應(ADR)、病理生理檢查結果間相關性分析，再次回顧、評價和總結各種免疫抑制劑的安全有效“治療窗”。,藥動學參數(shù)的校正和應用,四聯(lián)免疫抑制方案,1、術中靜脈滴注FK506，防止超級性排斥反應發(fā)生: 使FK506濃度達到50-70ng/ml 2、免疫抑

6、制劑的治療方案本患者采用“四聯(lián)”用藥方案：即他克莫司（FK506）+霉酚酸酯（MMF）+強的松+ 塞尼哌. 使FK506谷濃度維持15-20ng/ml 使MPA谷濃度維持1-5mg/L 使塞尼哌谷濃度維持5-10mg/L,對免疫抑制劑應用安全性和有效性的評價,免疫抑制不足： 外觀色澤、質(zhì)地、神經(jīng)感覺，（CD）系列 ，C反應蛋白、移植組織病理活檢 免疫抑制過度： 感染、血細胞分析、肝腎功、腫瘤、血糖、運動系統(tǒng)障礙,(四)群體藥動學 (Population pharmacokenetics, PPK）,群體藥動學是將經(jīng)典的藥動學模型與群體統(tǒng)計學模型結合起來的新型的藥動學研究方法，它定量的考察患者群

7、體中藥物濃度的決定因素，即群體藥物動力學參數(shù)，包括群體典型值、固定效應參數(shù)、個體間變異、個體內(nèi)變異，研究給予標準劑量方案時的藥動學特征個體間的變異性，使臨床給藥方案更加方便、合理、有效，從而提高療效，減少不良反應。,群體藥動學 群體藥動學是在藥動學基礎上發(fā)展起來的。同時考慮不同影響因素對結果的偏差，可以估算出不同個體間的偏差以及個體內(nèi)的偏差，全面反映藥物應用的實際情況。 群體藥動學模型 基礎藥物動力學模型、固定效應模型、統(tǒng)計學模型,群體藥動學的優(yōu)點（1）,稀疏數(shù)據(jù) 、期臨床試驗的常規(guī)取樣 特殊患者的藥動學研究，例如老年人、兒童、腫瘤 患者等 不僅僅用于健康受試者，相對寬松的入選標準，更大的樣本

8、量，因此研究更加符合臨床實際情況，結果更具有臨床意義。 可以定量的考察不同生理、病理等因素對藥物體內(nèi)過程的影響，使影響藥物藥動學過程的因素明確化。,群體藥動學的優(yōu)點（2）,可以考察藥物與藥物相互作用的影響，從藥動學的層次了解不同藥物間的相互作用，并把這種關系定量化。 不同個體取樣時間不必均一化，更加有利于臨床實施。 可以考察特定人群的藥動學特征，同時可以把藥動學參數(shù)和治療效果緊密地聯(lián)系起來，有利于開展個體化用藥。,群體藥動學研究分析方法,單純集聚法 標準二步法 非線性混合效應模型法（NONMEN） 貝易斯氏評估法（Bayesian Estimation),常用軟件,隨著群體藥動學的發(fā)展，其研究

9、方法也不斷更新，并且隨著復雜程度的加劇，出現(xiàn)了越來越多的工具軟件。最常用的有PCNONLIN, PPARM, MODFIT, MKMODEL, Pk-fit 和NONMEM軟件等。同時目前國際上提出一個名為POPED的軟件，專門用來進行群體藥動學試驗設計。,NONMEM法的應用,（1）在常規(guī)治療藥物監(jiān)測以及制定和優(yōu)化個體化給藥 方案中的應用 （2）在特殊生理病理病人群體分析中的應用 （3）在生物利用度研究中的應用 （4）在群體藥動學和群體藥效學結合中的應用 （5） 在新藥臨床研究各期中的應用 （6） 在遺傳藥理學以及合并用藥定量化研究中的應用 （7）在生理藥動學模型群體分析中的應用,治療藥物監(jiān)測常規(guī)數(shù)據(jù)稀疏數(shù)據(jù),小 結,模型建立的過程要考慮很多因素，結果可能受方面的影響。確定最終估算結果時要多個指標同時考察，這樣才能得到較理想的結果。 NONMEM軟件價格昂貴，每年需維持費用3000多元，非Windows的界面，使用不方便，不