1、(續(xù)）,第二部分抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理,一、抗菌藥物實(shí)行分級(jí)管理,各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)結(jié)合本機(jī)構(gòu)實(shí)際，根據(jù)抗菌藥物特點(diǎn)、臨床療效、細(xì)菌耐藥、不良反應(yīng)以及當(dāng)?shù)厣鐣?huì)經(jīng)濟(jì)狀況、藥品價(jià)格等因素，將抗菌藥物分為非限制使用、限制使用與特殊使用三類(lèi)進(jìn)行分級(jí)管理。,（一）分級(jí)原則 1非限制使用：經(jīng)臨床長(zhǎng)期應(yīng)用證明安全、有效，對(duì)細(xì)菌耐藥性影響較小，價(jià)格相對(duì)較低的抗菌藥物。 2限制使用：與非限制使用抗菌藥物相比較，這類(lèi)藥物在療效、安全性、對(duì)細(xì)菌耐藥性影響、藥品價(jià)格等某方面存在局限性，不宜作為非限制藥物使用。 3特殊使用：不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用或臨床需要倍加保護(hù)以免細(xì)菌過(guò)快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌

2、藥物；其療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物者；藥品價(jià)格昂貴。,（二）分級(jí)管理辦法,一般對(duì)輕度與局部感染患者應(yīng)首先選用非限制使用抗菌藥物進(jìn)行治療；嚴(yán)重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只對(duì)限制使用抗菌藥物敏感時(shí)，可選用限制使用抗菌藥物治療；特殊使用抗菌藥物的選用應(yīng)從嚴(yán)控制。,患者需要應(yīng)用限制使用抗菌藥物治療時(shí)，應(yīng)經(jīng)具有主治醫(yī)師以上專(zhuān)業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師同意，并簽名；患者病情需要應(yīng)用特殊使用抗菌藥物，應(yīng)具有嚴(yán)格臨床用藥指征或確鑿依據(jù)，經(jīng)抗感染或有關(guān)專(zhuān)家會(huì)診同意，處方需經(jīng)具有高級(jí)專(zhuān)業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格醫(yī)師簽名。 緊急情況下臨床醫(yī)師可以越級(jí)使用高于權(quán)限的抗菌藥物，但僅限于1

3、天用量。,二、病原微生物檢測(cè),三級(jí)醫(yī)院必須建立符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室，配備相應(yīng)設(shè)備及專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員，開(kāi)展病原微生物培養(yǎng)、分離、鑒定及細(xì)菌藥敏試驗(yàn)工作；并建立室內(nèi)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，接受室間質(zhì)量評(píng)價(jià)檢查。 二級(jí)醫(yī)院應(yīng)創(chuàng)造和逐步完善條件，應(yīng)建立臨床微生物實(shí)驗(yàn)室，目前不具備條件的，可成立地區(qū)微生物中心實(shí)驗(yàn)室或依托鄰近醫(yī)院的微生物實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展臨床病原檢測(cè)工作。,三、管理與督查,1各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理，根據(jù)指導(dǎo)原則結(jié)合本機(jī)構(gòu)實(shí)際情況制定“抗菌藥物臨床應(yīng)用實(shí)施細(xì)則”（簡(jiǎn)稱(chēng)“實(shí)施細(xì)則”）。 2各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立和完善藥事管理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，并履行其職責(zé)；依據(jù)指導(dǎo)原則和“實(shí)施細(xì)則”，定期與不定期進(jìn)

4、行監(jiān)督檢查。 3加強(qiáng)合理用藥管理，杜絕不適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)激勵(lì)。,第三部分 各類(lèi)抗菌藥物的適應(yīng)癥和注意事項(xiàng),1.青霉素類(lèi)抗生素 2.頭孢菌素類(lèi)抗生素 3.碳青霉烯類(lèi)抗生素 4.內(nèi)酰胺類(lèi)/內(nèi)酰胺酶抑制劑 5.氨基糖苷類(lèi)抗生素 6.四環(huán)素類(lèi)抗生素 7.氯霉素 8.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 9.林可霉素和克林霉素 10.利福霉素類(lèi)抗生素 11.萬(wàn)古霉素和去甲萬(wàn)古霉素 12.磷霉素 13.甲硝唑和替硝唑 14.喹諾酮類(lèi)抗菌藥 15.磺胺類(lèi)藥 16.呋喃類(lèi)抗菌藥 17.抗結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌藥 18.抗麻風(fēng)分枝桿菌藥 19.抗真菌藥,臨床常用青霉素類(lèi)藥物的抗菌活性,各代頭孢菌素抗菌活性比較,各種頭孢菌素的抗菌譜

5、比較,碳青霉烯類(lèi)抗生素的臨床應(yīng)用,碳青霉烯類(lèi)抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)的-內(nèi)酰胺抗生素，國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的品種有亞胺培南、美洛培南、帕尼培南，因其具有對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點(diǎn)，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一，現(xiàn)就其主要特點(diǎn)及臨床應(yīng)用概述如下：,一、抗菌活性 亞胺培南、美洛培南、帕尼培南對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性、陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌等對(duì)本品耐藥。亞胺培南在濃度8mgL-1時(shí)，可抑制90%以上的主要致病菌。美洛培南對(duì)葡萄球菌和腸球菌的作用較亞胺培南弱24倍，對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌同樣耐藥；但對(duì)腸桿

6、菌科細(xì)菌的抗菌活性是亞胺培南的216倍，對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性是亞胺培南的24倍。帕尼培南對(duì)G+菌的抗菌活性與亞胺培南相仿或略強(qiáng)，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性與亞胺培南相仿，對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性則遜于亞胺培南。,二、對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 碳青霉烯類(lèi)對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum-lactamases，ESBLs)、染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度穩(wěn)定性。但可被金屬-內(nèi)酰胺酶水解滅活，造成碳青酶烯類(lèi)抗生素耐藥。,三、與青霉素結(jié)合蛋白PBPs的作用 PBP是細(xì)菌細(xì)胞膜上特殊的蛋白分子，也是-內(nèi)酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯類(lèi)與PBP結(jié)合緊密而顯

7、示出很強(qiáng)的殺菌活性。亞胺培南與PBP結(jié)合，尤其是PBP2的親和力強(qiáng)，阻礙細(xì)胞壁的合成，可使細(xì)菌迅速腫脹、溶解，其作用很少受接種菌量、PH值(5.58.5)的影響。美洛培南迅速滲透到靶位，主要是與PBP2和PBP3緊密結(jié)合。帕尼培南與銅綠假單胞菌的PBP的親和性依次為PBP2、PBP1A、PBP3、PBP1B、PBP4。,四、與內(nèi)毒素的關(guān)系 抗菌藥物能誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)毒素，不少抗生素是內(nèi)毒素誘導(dǎo)劑，快速殺菌類(lèi)抗生素是最強(qiáng)的內(nèi)毒素誘導(dǎo)劑，-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與PBPs作用點(diǎn)相關(guān)，亞胺培南作用于PBP2，只誘導(dǎo)少量?jī)?nèi)毒素釋放，美洛培南與帕尼培南則作用于PBP2與PBP3，誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放水平則高于亞胺培南。血循

8、環(huán)中內(nèi)毒素水平升高與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的惡化有關(guān)。雖然機(jī)體具有清除內(nèi)毒素的能力，但對(duì)一些病情危重的嚴(yán)重感染病人，在治療選擇用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)加以考慮。,五、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué) 1對(duì)腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性 亞胺培南易被腎脫氫肽酶水解而失效，因其在腎內(nèi)高度代謝和潛在的腎毒性，便開(kāi)發(fā)了腎脫氫肽酶抑制劑-西司他丁，西司他丁與亞胺培南1：1合用，可阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝并消除腎毒性。 帕尼培南對(duì)腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但仍大部分在體內(nèi)水解、經(jīng)腎排泄。在單獨(dú)使用相當(dāng)比例經(jīng)腎近曲小管的有機(jī)陰離子運(yùn)輸系統(tǒng)向腎小管分泌，從而在腎皮質(zhì)蓄積并導(dǎo)致腎小管壞死。 倍他米隆是一種對(duì)近曲小管有機(jī)陰離子運(yùn)輸系統(tǒng)親和力遠(yuǎn)大于帕尼培南的

9、氨基衍生物-苯甲酰胺丙酸，無(wú)腎脫氫肽酶I抑制作用，無(wú)抗菌活性，亦不影響帕尼培南抗菌活性。將倍他米隆以1：1的比例與帕尼培南合用，可通過(guò)倍他米隆競(jìng)爭(zhēng)性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減輕帕尼培南的腎毒性。 美洛培南對(duì)腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性比亞胺培南高4倍，不需與倍他米隆或酶抑制劑西司他丁合用。,2半衰期與腎功能 亞胺培南、帕尼培南、美洛培南半衰期均為約1小時(shí)，尿回收率約為60%75%，均主要從腎排泄，如腎功能減退可造成藥物在體內(nèi)積蓄，半衰期延長(zhǎng)。因此腎功能減退患者均應(yīng)按肌酐清除率相應(yīng)減少劑量，透析時(shí)藥物可被清除，故在透析后應(yīng)按腎功能情況補(bǔ)充給藥。 3組織分布 三種碳青霉烯類(lèi)抗生素

10、在組織和組織間液分布均較好，但亞胺培南在腦脊液中濃度較低，在腦膜有炎癥時(shí)給藥1g，腦脊液最大濃度均值范圍為0.55.5mgL-1，而美洛培南可達(dá)0.96.47 mgL-1，說(shuō)明美洛培南能較好透入腦脊液，帕尼培南在正常人腦脊液中濃度較低，但在腦膜有炎癥時(shí)可超過(guò)大多數(shù)致病菌的最低抑制濃度(MIC)，病情恢復(fù)后，腦脊液濃度回到原來(lái)水平。,六、臨床應(yīng)用 碳青霉烯類(lèi)抗生素主要使用于以下三類(lèi)病人： 1重癥感染包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱病人，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。 2多重耐藥菌感染的治療

11、，如產(chǎn)ESBLs菌株、產(chǎn)AmpC酶菌株或同時(shí)產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染。 3第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。,亞胺培南(imipenem，IMP)，商品名泰能，由亞胺培南-西司他丁(1：1)組方。對(duì)敏感菌引起的敗血癥、尿路感染和婦科感染療效在95%以上，對(duì)軟組織、骨關(guān)節(jié)和腹腔內(nèi)感染的療效超過(guò)90%，下呼吸道感染的療效為85%，細(xì)菌清除率76%92%。對(duì)孕婦應(yīng)權(quán)衡利弊后慎重用藥。本品不適于腦膜炎的治療，不能與阿昔洛韋聯(lián)用。泰能給藥量：成人每612h靜滴0.5g或1.0g，兒童每次12.5mgkg-1。給藥速度不宜過(guò)快，當(dāng)給藥量達(dá)500mg或以上時(shí)

12、，滴注時(shí)間應(yīng)在3060min以上。 美洛培南(meropenem，MEP)，商品名美平。美洛培南對(duì)敗血癥、包括肺囊性纖維化合并感染在內(nèi)的肺部感染、腹腔感染、腦膜炎等均獲滿意效果。美洛培南給藥劑量成人為0.51g，靜滴每68h一次；兒童為每68h，1020mgkg-1。治療腦膜炎時(shí)建議每次2g，每8h一次，以便能在腦脊液中達(dá)到足夠的濃度。 帕尼培南(panipenem，PAPM)，商品名克倍寧，由帕尼培南-倍他米隆(1：1)組方。適用于敏感菌引起的敗血癥、骨髓炎、肺部感染、膿胸、膽道感染、腹腔感染、腦膜炎等。臨床有效率和細(xì)菌學(xué)效果均達(dá)80%以上?？吮秾幗o藥劑量0.5g(按帕尼培南計(jì))，每日2次，

13、每日最高劑量2g靜滴，兒童1020 mgkg-1，每日24次靜滴。,七、主要不良反應(yīng) 亞胺培南(泰能)主要為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，皮疹、瘙癢、發(fā)熱、靜脈炎等過(guò)敏反應(yīng)，白細(xì)胞減少，嗜酸細(xì)胞增多，血小板增多或減少，血清轉(zhuǎn)氨酶升高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對(duì)有癲癇誘發(fā)因素者可誘發(fā)癲癇發(fā)作。 美洛培南(美平)主要為皮疹、瘙癢、靜脈炎、過(guò)敏反應(yīng)、頭痛、血小板增多，嗜酸粒細(xì)胞增多；血清轉(zhuǎn)氨酶、AKP、LDH升高等，偶有癲癇發(fā)作(0.05%)，但遠(yuǎn)低于亞胺培南；腎功能受損，意識(shí)障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較少(一般少于0.1%)。 帕尼培南(克倍寧)主要為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，皮疹、

14、藥疹、發(fā)熱、瘙癢等過(guò)敏反應(yīng)。 過(guò)敏性休克發(fā)生率低，但應(yīng)引起注意。對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)及其它-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物過(guò)敏者，可能對(duì)碳青霉烯抗生素出現(xiàn)交叉過(guò)敏。所以對(duì)上述藥物曾發(fā)生過(guò)嚴(yán)重全身性過(guò)敏反應(yīng)者，應(yīng)禁用本組藥物。,第四部分 各類(lèi)細(xì)菌性感染的治療原則及病原治療,1. 急性細(xì)菌性上呼吸道感染 2. 急性細(xì)菌性下呼吸道感染 3. 尿路感染（膀胱炎、腎盂腎炎） 4. .細(xì)菌性前列腺炎 5. 急性感染性腹瀉 6. 細(xì)菌性腦膜炎及腦膿腫 7. 敗血癥 8. 感染性心內(nèi)膜炎 9. 腹腔感染 10. 骨、關(guān)節(jié)感染 11.皮膚及軟組織感染 12. 口腔、頜面部感染 13.眼部感染 14. 陰道感染 15.宮頸炎 16. 盆腔炎性疾病 17.性傳播疾病 18. 深部真菌病 19.分枝桿菌感染 20.白喉 21.百日咳 22.猩紅熱 23.鼠疫 24.炭疽 25.破傷風(fēng) 26.氣性壞疽 27