1、1,-內(nèi)酰胺類抗生素,2,-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactam antibiotics),是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素 包括： 青霉素類抗生素 頭孢菌素類抗生素 非典型-內(nèi)酰胺類抗生素 -內(nèi)酰胺酶抑制劑,3,分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制,一、 -內(nèi)酰胺類抗生素分類 （一）青霉素類按抗菌譜和耐藥性分為5類： 1.窄譜青霉素類 以注射用青霉素G和口服用青霉素V為代表。 2.耐藥青霉素類 甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。 3.廣譜青霉素類 氨芐西林、阿莫西林 4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類 羧芐西林 5.抗革蘭陰性菌青霉素類 美西林和匹美西林,4,（二）頭孢菌素類 抗抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為

2、一、二、三、四代 1.第一代頭孢菌素類 頭孢氨芐、頭孢拉定。 2.第二代頭孢菌素類 頭孢呋辛、頭孢克洛 3.第三代頭孢菌素類 頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟 4.第四代頭孢菌素 頭孢匹羅,5,（三）其他-內(nèi)酰胺類 包括碳青霉烯類、頭霉素類、 氧頭孢烯類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類 （四）-內(nèi)酰胺酶抑制劑 棒酸和舒巴坦 （五）-內(nèi)酰胺類 抗生素的復(fù)方制劑,6,-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu),7,抗菌機(jī)制,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的黏肽合成。-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)入細(xì)胞后，與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，抑制細(xì)胞膜外粘肽的交叉連接，造成細(xì)胞壁缺損，由于細(xì)菌菌體內(nèi)滲透壓升高，細(xì)胞壁缺損使水分不斷內(nèi)滲，以致菌體膨脹、裂解。 同時(shí)借助觸

3、發(fā)細(xì)菌自溶酶的活性，使細(xì)菌溶解，加速細(xì)菌死亡。,8,9,10,抗菌特點(diǎn),繁殖期細(xì)菌大量合成細(xì)胞壁，故-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌無效。 -內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)G+菌作用強(qiáng)，對(duì)G-菌作用弱。 哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)人的毒性很小。,11,耐藥機(jī)制,產(chǎn)生水解酶 產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶、超廣譜酶），水解-內(nèi)酰胺環(huán)，藥物喪失抗菌活性。,12,牽制機(jī)制 -內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶的-內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺酶迅速結(jié)合，使藥物滯留在胞漿膜外間隙中，不能到達(dá)作用靶位-PBPs發(fā)揮作用。 3.改變PBPs 4.改變菌膜通透性 如G-菌細(xì)胞外膜的膜孔蛋白基因失活，使孔

4、蛋白減少。 5.增強(qiáng)藥物外排 6.細(xì)菌自溶酶減少,耐藥機(jī)制,13,青霉素類抗生素,青霉素的基本結(jié)構(gòu)： 母核：6-氨基青酶烷酸（6-APA)+側(cè)鏈（R-CO）,14,一、窄譜青霉素類（天然青霉素）,第一個(gè)用于臨床的抗生素 結(jié)構(gòu):側(cè)鏈中含有芐基（ ) 性質(zhì)：干粉穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定 室溫放置24小時(shí)失效并產(chǎn)生致敏物，用前配置 易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用 劑量用國(guó)際單位“U”表示,15,16,17,體內(nèi)過程,po: 易被胃酸及消化酶破壞，吸收少而不規(guī)則，不宜口服 Im：吸收快而完全，30min達(dá)血藥濃度峰值，t1/2約0.5-1h 脂溶性低，難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，房水、腦脊液較少。 幾乎全部以

5、原型從腎小管分泌（90%）及腎小球?yàn)V過（10%）而消除。 長(zhǎng)效制劑：緩慢吸收、作用持久 普魯卡因青霉素：40萬U，維持24小時(shí) 芐星青霉素 120萬U，維持15天,18,抗菌作用一抗菌譜 繁殖期殺菌藥 G+球菌 溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、敏 感的金葡菌 G+桿菌 白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌 G-球菌 腦膜炎奈瑟菌，不耐藥的淋病奈瑟菌 G-桿菌 流感桿菌、百日咳桿菌 螺旋體 梅毒螺旋體、鉤端螺旋體 放線桿菌 厭氧菌,19,臨床應(yīng)用,敏感的G+球菌、G+桿菌感染的首選藥 （溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎；肺炎鏈球菌引起 的大葉性肺炎、支氣管肺炎；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜 炎

6、等） 對(duì)大多數(shù)耐藥金葡菌無效。但對(duì)敏感菌株的抗菌作用比耐 酶的苯唑西林強(qiáng)。 腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦膜炎（大劑量） 淋病奈瑟菌感染的首選藥 螺旋體感染（出血熱、梅毒、回歸熱） G+桿菌感染（破傷風(fēng)、白喉等），無中和外毒素作用，需同時(shí)加抗毒 素。,20,不良反應(yīng),變態(tài)反應(yīng) 最常見3%-10% 輕：皮膚過敏：蕁麻疹、藥疹。 血清病樣反應(yīng) 停藥或服用H1受體阻斷藥可恢復(fù)。 重：過敏性休克。發(fā)生率0.4%-1.5/萬,死亡率1/10萬。,21,22,23,24,腎上腺素(adrenaline)-腎上腺素能受體激動(dòng)劑,激動(dòng)、-R，產(chǎn)生較強(qiáng)的、作用 激動(dòng)1-R，興奮心臟；心輸出量增加，升高血壓。 激動(dòng)1

7、-R，收縮血管，升高血壓。 激動(dòng)支氣管粘膜1-R，粘膜血管收縮，降低毛細(xì)血管通透性，消除支氣管粘膜水腫。 激動(dòng)2-R，舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣。 激動(dòng)2-R，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減少過敏介質(zhì)的釋放,25,赫氏反應(yīng)：應(yīng)用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體等疾病時(shí)，可有癥狀加劇現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心率加快等癥狀，一般于12-24小時(shí)內(nèi)消失，但嚴(yán)重者可危急生命。 機(jī)理：大量病原體被殺死后釋放非內(nèi)毒素致熱原所致。 其他不良反應(yīng) im 局部疼痛，紅腫或硬結(jié) 劑量過大或iv 快-大腦皮層刺激癥,26,藥物相互作用,與丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛、保泰松等合用 青霉素G 與氨基糖苷

8、類抗生素合用 協(xié)同，但不能混合靜注。 與抑菌藥合用 青霉素G 不能與重金屬，尤其是銅、鋅、汞配伍，以免影響其活 性。 氨基酸營(yíng)養(yǎng)液可增強(qiáng)-內(nèi)酰胺類抗生素的抗原性，屬 配伍禁忌。,27,青霉素G評(píng)價(jià),優(yōu)點(diǎn)： 殺菌作用強(qiáng)（高效） 毒性低（低毒） 價(jià)格便宜（廉價(jià)） 缺點(diǎn)： 不耐酸（口服無效） 不耐酶（耐藥現(xiàn)象普遍，耐藥金葡菌高達(dá)90%） 抗菌譜窄（窄譜） 過敏反應(yīng)（過敏性休克發(fā)生率高）,28,半合成青霉素,口服青霉素類： 青霉素V(penicillin V) 特點(diǎn):耐酸，口服吸收好，僅用于輕度感染 耐酶青霉素類： 甲氧西林：耐酶，不耐酸 苯唑西林、雙氯西林、氟氯西林：耐酶，耐酸，主要用于耐青霉素G的

9、金葡菌感染。 注：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）對(duì)所有-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。,29,半合成青霉素,廣譜青霉素 阿莫西林、氨芐西林 特點(diǎn)： 廣譜,對(duì)革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的抗菌作用。 耐酸但不耐酶 適應(yīng)癥： 主要用于敏感菌感染（銅綠假單胞菌除外）所致的呼 吸道、尿路、膽道感染以及傷寒治療。此外，也可用 于慢性活動(dòng)性胃炎和消化性潰瘍的治療。,30,半合成青霉素,抗銅綠假單胞菌廣譜抗生素 共同特點(diǎn)：廣譜，對(duì)銅綠假單胞菌有特效。 羧芐西林：不耐酸，僅注射給藥，對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，尤其銅綠假單胞菌有特效，常用于燒傷繼發(fā)銅綠假單胞菌的感染。 哌拉西林：抗銅綠假單胞菌作用比羧芐西林強(qiáng)（8-16倍），主要用于治療銅綠

10、假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌等所致的呼吸道、泌尿道感染和敗血癥。,31,抗G-桿菌青霉素 美西林(mecillinam) 匹美西林(pivmecillinam) 特點(diǎn)： 對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)G+作用弱。 對(duì)銅綠假單胞菌無效,半合成青霉素,32,頭孢菌素類抗生素,33,抗菌作用機(jī)制相似 抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng) 對(duì)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定 過敏反應(yīng)發(fā)生率低 根據(jù)抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及 對(duì)腎臟的毒性分為4代。,34,體內(nèi)過程,多數(shù)藥物要im、iv，少數(shù)藥物可po（頭孢氨芐，頭孢克肟等） 分布廣泛 第三代藥物在前列腺、腦脊液、房水的濃度能達(dá)到有效濃度，膽汁濃度以頭孢哌酮為最高。 t1/2短：0.

11、5-2 h，但頭孢曲松t1/2為8,35,四代頭孢菌素的特點(diǎn),第一代：po頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定 im 頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢拉定 對(duì)G+菌的抗菌作用強(qiáng)，對(duì)G-菌作用弱，對(duì)銅綠假單胞菌無效，對(duì)厭氧菌無效。 對(duì)-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，可被細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶破壞。 腎毒性較大，頭孢噻吩、頭孢氨芐較重，頭孢拉定較輕。 臨床主要用于耐青霉素金葡菌所致的呼吸道和尿路感染、皮膚及軟組織感染。,36,第二代 po 頭孢呋辛酯、頭孢克洛 im 頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安 對(duì)G+菌的作用略差于第一代，對(duì)G-菌作用比第一代明顯增強(qiáng)。對(duì)厭氧菌有一定作用，但對(duì)銅綠假單胞菌無效。 對(duì)多種-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定。 腎

12、毒性較第一代降低。 可用于治療敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染等。,四代頭孢菌素的特點(diǎn),37,第三代 po 頭孢克肟、頭孢特倫酯、頭孢地尼 im 頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮等。 對(duì)G+菌有相當(dāng)抗菌活性，但不及第一、第二代，對(duì)G-菌作用更強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌作用較強(qiáng)。 對(duì)-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性。 對(duì)腎臟基本無毒性。 t1/2較長(zhǎng)，分布廣，穿透力強(qiáng)，腦脊液濃度高。 可用于嚴(yán)重的、危及生命的混合感染；也能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染。第三代頭孢菌素價(jià)格較昂貴，并為避免產(chǎn)生耐藥菌株，一般不主張作一線抗感染藥使用。,四代頭孢菌素的特點(diǎn),38,第四代：包括

13、：頭孢匹羅、頭孢吡肟 對(duì)G+菌、G-菌作用均較高，銅綠假單胞菌高度敏感。 對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌仍有效。 幾乎無腎毒性。 【臨床應(yīng)用】 主要用于治療對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。,四代頭孢菌素的特點(diǎn),39,抗菌譜一代比一代廣。 前3代對(duì)G+菌的一代比一代弱，而對(duì)G-菌的作用一代比一代強(qiáng)；第四代對(duì)G+、G-的作用都較強(qiáng)。 對(duì)銅綠假單胞菌、第一代、第二代無效，第三代作用較強(qiáng)，第四代高度敏感。 對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性一代比一代穩(wěn)定。 腎毒性一代比一代低。 第三代和第四代都能透入腦脊液，腦脊液濃度高。,40,41,【不良反應(yīng)】 常見為過敏反應(yīng)，罕見過敏性休克，但是用藥前仍應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史，首次用藥后密切觀察20 min. 胃腸道反應(yīng) 腎毒性 其它：低凝血酶原血癥-頭孢孟多、頭孢哌酮 “雙硫侖樣反應(yīng)-醉酒樣”反應(yīng),四代頭孢菌素,42,43,其它-內(nèi)酰胺類抗生素,保留-內(nèi)酰胺環(huán)，但無青霉素和頭孢菌素類基本結(jié)構(gòu)。 一、碳青霉烯類 硫霉素：抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，毒性低，但穩(wěn)定性極 差，臨床無實(shí)用意義。 亞胺培南：廣譜、高效、耐酶。 但在體內(nèi)易被脫氫肽酶水解失活。 亞胺培南+西司他丁 泰能,44,特點(diǎn)： 抗