1、第二章 鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神失常藥,藥 物 化 學,知識目標：,學習目標,了解苯并二氮類藥物的體內(nèi)代謝及作用機制 了解抗精神失常藥的類型與常用藥物 理解巴比妥類、苯并二氮類及吩噻嗪類藥物的構(gòu)效 關系 掌握鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神病藥的類型與基 本結(jié)構(gòu) 掌握典型藥物的化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及主要用途 ,能力目標：,學習目標,能認識鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神病 藥典型藥物的結(jié)構(gòu)式，寫出其結(jié)構(gòu)特點 能應用巴比妥類、苯并二氮類、乙內(nèi)酰脲類及吩 噻嗪類藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配、 鑒別、貯存保管及臨床應用問題 能從事硝酸氧化反應、酰脲縮合反應等藥物合成的 簡單操作,本章結(jié)構(gòu)圖,第一節(jié)

2、 鎮(zhèn) 靜 催 眠 藥,簡 介,鎮(zhèn)靜藥（Sedatives）是指使人處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物，該類藥物往往有抗焦慮作用。 催眠藥（Hypnotics）是指促進和維持近似生理睡眠的藥物。 二者均對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，在較小劑量時起鎮(zhèn)靜作用，在較大劑量時起催眠作用，因此統(tǒng)稱為鎮(zhèn)靜催眠藥。 臨床常用的鎮(zhèn)靜催眠藥按化學結(jié)構(gòu)分為三類：巴比妥類、苯并二氮類和其它類。各類型結(jié)構(gòu)之間有很大差別，無結(jié)構(gòu)的共同特征。,巴比妥類,基本結(jié)構(gòu)及分類 巴比妥類藥物為巴比妥酸(又稱丙二酰脲)的衍生物。巴比妥酸本身無鎮(zhèn)靜催眠活性，只有當其C5位上的兩個氫均被取代基取代時，才有活性；于是產(chǎn)生了具有如下結(jié)構(gòu)通式的巴比妥類藥物：

3、,巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)通式,由于C5位取代基的不同，使得巴比妥類藥物 起效快慢和作用時間不同，通常按作用時間可將其分為長時間、中時間、短時間和超短時間作用藥四種類型。由于該類藥物毒副作用比較大，已逐漸被苯并二氮類代替，目前僅有少數(shù)藥物在臨床使用。 ,常用的巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥,實例分析,巴比妥酸的衍生物具有鎮(zhèn)靜催眠活性的原因是什么？ 巴比妥酸本身無鎮(zhèn)靜催眠活性，其衍生物5-苯基巴比妥酸也無鎮(zhèn)靜催眠活性，但當巴比妥酸C5位上的兩個氫均被取代基取代時，就產(chǎn)生了鎮(zhèn)靜催眠活性，請分析原因。,分析：因為鎮(zhèn)靜催眠藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，若呈離子狀態(tài)，則很難透過血腦屏障而發(fā)生藥效。巴比妥酸在體液中完全電離，不能透過

4、血腦屏障；若其C5位上的氫原子有一個被取代，其分子也可完全離子化，如5-苯基巴比妥酸幾乎99%電離，無活性。因此當巴比妥酸C5位上的兩個氫均被取代基取代時，其分子僅部分離子化，就產(chǎn)生了目前臨床使用的巴比妥類藥物。,理化性質(zhì) （1）性狀。本類藥物多為白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。難溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有機溶劑。 （2）弱酸性。本類藥物為丙二酰脲的衍生物，可發(fā)生酮式與烯醇式的互變異構(gòu)，形成烯醇型呈現(xiàn)弱酸性?？膳c堿金屬的碳酸鹽或氫氧化物形成水溶性的強堿弱酸鹽類，供配制注射液及含量測定使用。但由于其弱酸性小于碳酸的酸性，其鈉鹽注射液與其它酸性注射液不能配伍使用。,（3）水解性。巴比妥類藥物由于結(jié)構(gòu)中含

5、有雙內(nèi)酰亞胺結(jié)構(gòu)（環(huán)狀酰脲）而具水解性。其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，在室溫條件下即可水解開環(huán)，堿性條件下更易水解。水解的程度與水解產(chǎn)物隨條件的不同而異。該類藥物鈉鹽的水解反應過程如下：,（4）與金屬離子成鹽反應。巴比妥類藥物不僅能與鈉離子成鹽，還可與銀、銅、汞、鈷等離子成鹽，利用和上述離子成鹽可以鑒別巴比妥類藥物和進行含量測定。如含有CONHCONHCO結(jié)構(gòu)可與銅離子發(fā)生類似雙縮脲的顏色反應，即該類藥物能與吡啶和硫酸銅試液作用生成紫色或藍紫色絡合物的溶液或沉淀，含硫巴比妥反應后顯綠色；如果是Co2+離子生成粉紅色沉淀。,此外堿性條件下，本類藥物還可與硝酸銀試液反應先生成可溶性一銀鹽，再與過量的硝酸銀試

6、液反應生成不溶于水的二銀鹽的白色沉淀，該沉淀溶于氨試液。,課堂活動,配制巴比妥類藥物鈉鹽注射液的注射用水能否在煮沸、放冷數(shù)天后，再用來溶解其鈉鹽原料配制注射液？,不可。因為巴比妥類藥物的酸性比碳酸還弱，如按上述方法進行操作，水中將會含有CO2易與巴比妥類的鈉鹽反應，析出巴比妥類藥物而生成沉淀。,課堂活動,根據(jù)巴比妥類藥物的水解性，討論該類藥物鈉鹽注射液若發(fā)生水解反應，其過程有可能出現(xiàn)什么現(xiàn)象？水解的最終產(chǎn)物有哪些？提示在其注射劑制備、貯存以及使用方面應注意哪些事項？,其水解過程中可產(chǎn)生氣體，在加熱時可聞到氨氣臭味。 水解最終產(chǎn)物有：雙取代乙酸鈉、氨、碳酸鈉或CO2等。 在注射劑配制、使用、貯存

7、中應注意溫度、CO2及pH等的影響。,典型藥物,苯巴比妥 Phenobarbital,化學名：5-乙基-5-苯基-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮， 又名魯米那（Luminal）。 性 狀：本品為白色有光澤的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微 苦。極微溶于水（1：1000），能溶于乙醇、氯仿。 本品具弱酸性，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中，可生成 苯巴比妥鈉（Phenobarbital sodium），易溶于水，可供 注射用。其鈉鹽水溶液pH值為8.510，因可吸收空氣中 CO2析出苯巴比妥沉淀。,穩(wěn)定性：本品固體在干燥空氣中較穩(wěn)定，鈉鹽水溶液放 置易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失效。,鑒 別：本品

8、除具備本節(jié)前面所述鑒別巴比妥類藥物的金屬 離子成鹽反應外，針對結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)，還具有甲醛 濃硫酸反應（Marquis反應：接界面顯玫瑰紅色 的環(huán)），亞硝酸鈉呈色反應（顯橙黃色，繼為橙紅 色），可用于與不含苯環(huán)的巴比妥類藥物相區(qū)別。 具體操作與現(xiàn)象觀察可通過本書中實訓項目二的內(nèi) 容進行實踐。 作 用：本品為長效催眠藥，催眠作用可達1012小時。還 作為抗驚厥藥用于癲癇大發(fā)作。苯巴比妥鈉作用與 苯巴比妥相同。,苯巴比妥,課堂活動,根據(jù)巴比妥類藥物的理化性質(zhì)，分析影響苯巴比妥及其鈉鹽穩(wěn)定性的因素有哪些？提高其穩(wěn)定性的預防措施是什么？,影響其穩(wěn)定性的主要因素有：溫度、濕度、空氣中的CO2及酸堿度。 提高

9、其穩(wěn)定性的方法：制成粉針劑或其他不含水的制劑。在生產(chǎn)、運輸、使用中嚴格控制影響因素的干擾。,實例分析,司可巴比妥鈉、硫噴妥鈉與苯巴比妥鈉區(qū)別 根據(jù)司可巴比妥鈉、硫噴妥鈉的結(jié)構(gòu)，分析如何使用化學方法將這兩者與苯巴比妥鈉相區(qū)別。,司可巴比妥鈉,硫噴妥鈉,苯巴比妥鈉,分析：司可巴比妥鈉分子中含有烯丙基，可使溴水和高錳酸鉀液褪色；硫噴妥鈉為含硫原子的巴比妥類藥物，與吡啶-硫酸銅溶液作用生成綠色沉淀；可分別與苯巴比妥鈉相區(qū)別。,拓展提高,巴比妥類藥物的構(gòu)效關系 巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，鎮(zhèn)靜催眠作用的強弱和快慢與該類藥物的解離指數(shù)pKa和脂溶性有關，作用時間長短與5位取代基在體內(nèi)的代謝過程有關。

10、 巴比妥酸C5次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才產(chǎn) 生鎮(zhèn)靜催眠作用，且取代基的碳原子總數(shù)在48之間 時，作用良好，少于或多于時效力均降低；而且多于8 的化合物甚至有致驚厥作用。,C5取代基為不飽和烴基，環(huán)烯烴基或帶支鏈的飽 和烷烴基等,作用快而強，維持時間短，如為芳 烴或直鏈飽和烷烴取代多為長時間催眠藥。 以硫取代C2上的氧原子，如硫噴妥鈉，脂溶性增 強，分子更易透過血腦屏障，起效快，作用時間 短，臨床用作超短時效催眠藥和靜脈麻醉藥。,拓展提高,苯并二氮類,苯并二氮類為第二代鎮(zhèn)靜催眠藥，臨床上幾乎取代了第一代的巴比妥類藥物，成為鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮的首選藥。 ,基本結(jié)構(gòu) 該類藥物以1,4苯并二氮環(huán)

11、為基本結(jié)構(gòu)，同時連接不同的取代基或并合不同雜環(huán)，得到一療效可靠的安定類藥物。結(jié)構(gòu)通式如下：,理化性質(zhì),性 狀 苯并二氮類藥物均為白色結(jié)晶或類白色結(jié) 晶性粉末，水中溶解度小，可溶于乙醇等有機溶媒。 弱堿性 本類藥物含有1,4苯并二氮環(huán)，多數(shù)藥物顯 弱堿性，可溶于鹽酸等強酸。,水解性 本類藥物具有1,2酰胺鍵及4,5烯胺鍵，易發(fā)生水解開環(huán)，生成二苯甲酮衍生物及相應的氨基酸。但水解開環(huán)方式隨pH值而變化，在酸性條件下1,2位及4,5位均開環(huán)，在堿性條件下1,2位開環(huán)，而4,5位環(huán)合。1,2位并合三氮唑環(huán)的藥物，穩(wěn)定性增加。,重氮化-偶合反應 如果本類藥物1位沒有取代基，其水解產(chǎn)物具有芳伯氨基，可發(fā)生

12、重氮化-偶合反應，與1位有取代基的藥物區(qū)別。,典型藥物,地西泮 Diazepam,化學名：1-甲基-5-苯基-7- 氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜-2-酮，又名安定。,性 狀：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微 苦。微溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿及丙 酮，略溶于乙醚。,穩(wěn)定性：本品遇酸及受熱易水解生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲 酮和甘氨酸，故本品的注射液常以鹽酸調(diào)節(jié)適宜的 pH值（6.26.9）,并用100流通蒸汽滅菌。,鑒 別：本品溶于鹽酸，與碘化鉍鉀試液生成桔紅色沉淀， 放置后顏色變深。另本品加硫酸，振搖使溶解，在 紫外光燈（365nm）下檢視，顯黃綠色熒光；均可 用于

13、鑒別。 作 用：本品主要用于治療焦慮癥、一般性失眠和神經(jīng)官能 癥以及用于抗癲癇和抗驚厥。,本品在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物-奧沙西泮，也是一種常 用的苯二氮類藥物。,地西泮,課堂活動,根據(jù)苯并二氮類藥物的穩(wěn)定性，分析、判斷口服地西泮后，其在胃腸道中發(fā)生怎樣變化？,苯并二氮類藥物地西泮在胃腸道內(nèi)的主要變化為： 當該藥物經(jīng)口服進入胃(體溫、酸性條件)可發(fā)生1，2位和4,5位開環(huán)反應。當4,5位開環(huán)化合物進入堿性的腸道又環(huán)合成原藥，并不影響生物利用度。而1，2位開環(huán)部分不能環(huán)合成原藥，會影響生物利用度。,實例分析,i.v. gtt,下列處方是否合理？ 有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情緒煩躁，醫(yī)生開據(jù)了下列處方

14、：,地西泮注射液 10mg 山莨菪堿注射液 10mg,分析：不合理，地西泮為有機溶媒制成的水不溶性注射劑，與水溶液注射劑如山莨菪堿（6542）等配伍時，常由于溶解度的改變而使地西泮析出，產(chǎn)生混濁或沉淀。若合理使用兩者可分別進行肌注。,實例分析,地西泮與硝西泮的活性哪個大？,根據(jù)硝西泮（Nitrazepam）的結(jié)構(gòu)，結(jié)合苯并二氮類藥物的穩(wěn)定性，判斷硝西泮的活性大于地西泮。,分析：這個結(jié)論是正確的。硝西泮因7位有強吸電子基團-硝基存在，口服該藥在胃酸作用下，水解反應幾乎都在4,5位上進行。當4,5位開環(huán)化合物進人腸道，因pH升高，又閉環(huán)成原藥，穩(wěn)定性增加。所以它的活性也較強，作用優(yōu)于地西泮，且用量

15、小，副作用低。,艾司唑侖 Estazolam,性 狀：本品在水中幾乎不溶,又名舒樂安定,穩(wěn)定性：本品結(jié)構(gòu)中的5，6烯胺鍵在酸性條件下極不穩(wěn)定， 室溫下即可水解開環(huán)，在堿性條件下可逆性環(huán)合。 鑒 別：本品在稀鹽酸中，煮沸15分鐘，可將三唑環(huán)打開， 溶液呈游離芳伯氨基的特殊反應。,作 用：艾司唑侖為三唑環(huán)與苯并二氮環(huán)在1，2位并 合的藥物。這種結(jié)構(gòu)使原苯并二氮環(huán)的1，2 位不易水解，增加了藥物的穩(wěn)定性。三唑環(huán)的 引入也增加了藥物與受體的親和力，使生理活 性增強。作為一種鎮(zhèn)靜催眠藥，其作用比硝西 泮強2.44倍，同時還具有廣譜抗癲癇作用。,艾司唑侖,課堂活動,根據(jù)苯并二氮類藥物的理化性質(zhì)，結(jié)合奧沙西

16、泮（Oxazepam）和阿普唑侖（Alprazolam）的結(jié)構(gòu)，分析、比較兩者的穩(wěn)定性大小，并判斷使用哪種化學方法可將兩者相區(qū)別？,奧沙西泮 阿普唑侖,二者均屬苯并二氮類，不穩(wěn)定的原因為1，2位的酰胺鍵和4，5位的烯胺鍵，易發(fā)生水解開環(huán)反應。阿普唑侖于1，2位并合了一個三唑環(huán)不僅代謝穩(wěn)定性增加，且提高了與受體的親和力。故阿普唑侖比奧沙西泮穩(wěn)定且活性更強。 區(qū)別二者的方法：利用奧沙西泮在一定酸性條件下易水解，產(chǎn)物具芳伯氨基，可用重氮化-偶合反應鑒別。而阿普唑侖難以水解，從而區(qū)別。,相關鏈接,苯并二氮雜類藥物的發(fā)展 1960年首先應用于臨床的是利眠寧（Librium），起初用于精神緊張、焦慮、失眠

17、。 研究發(fā)現(xiàn)其分子中的脒基及氮上的氧并非藥理活性所必需，于是制得同型物地西泮，作用較利眠寧強，不僅能治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠，也是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的較好藥物。 發(fā)現(xiàn)地西泮后，研究了其體內(nèi)代謝，發(fā)現(xiàn)了奧沙西泮（去甲羥安定）、勞拉西泮（lorazepam，去甲氯羥安定）等，它們的療效均與地西泮相似，且毒副作用較小。,相關鏈接,通過對構(gòu)效關系研究，合成了許多同型物和類似物 如將7-位氯以強吸電子基-硝基取代得到的硝西泮（硝基安定），其催眠作用比利眠寧弱，但用量小，并具有較好的抗癲癇作用。還有氯硝西泮（氯硝安定）等。 在苯并二氮環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了這類藥物對代謝的穩(wěn)定性和生理活性，較

18、一般該類藥物作用強，用藥劑量小。產(chǎn)生了艾司唑倫、阿普唑倫（甲基三唑安定：鎮(zhèn)靜作用為地西泮的25-30倍，催眠作用為地西泮的3.5-11.3倍，是一種令人注目的新品種）等，已成為有效的鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥。,構(gòu)效關系,1,4苯并二氮環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)。 在1,4苯并二氮環(huán)上的7位引入吸電子原子或基團，活性增強，活性強弱的一般次序為NO2CF3BrCl。 1,2位用雜環(huán)稠合，如并合三唑環(huán)，可提高該類藥物的代謝穩(wěn)定性；增加藥物與受體的親和力使生理活性增強。 C5位苯環(huán)專屬性很高，被其他基團取代活性降低；4，5位雙鍵被飽和及駢入四氫噁唑環(huán)，鎮(zhèn)靜作用增強，可產(chǎn)生抗抑郁作用。,拓展提高,苯并二氮類藥物的體內(nèi)

19、代謝主要在肝臟進行。由于該類化合物結(jié)構(gòu)相似，所以其代謝過程也基本相似。代謝途徑主要有： N去甲基 C3的羥基化 芳環(huán)的羥化 C2的氧化成羰基 1,2開環(huán)水解等 部分代謝物為活性成分，羥基代謝物與葡萄糖醛酸形成結(jié)合物由尿排出。,苯并二氮類藥物的體內(nèi)代謝,相關鏈接,其他類鎮(zhèn)靜催眠藥,第二節(jié) 抗 癲 癇 藥,簡 介,抗癲癇藥（Antiepileptics）主要用于防止和控制癲癇的發(fā)作。一種理想的抗癲癇藥應能完全抑制癲癇發(fā)作，毒性小、耐受性好，用藥后起效快，持效長，不復發(fā)。目前使用的抗癲癇藥不能完全滿足上述要求。 ,抗癲癇藥的類型,抗癲癇藥按化學結(jié)構(gòu)可分為： 巴比妥類 乙內(nèi)酰脲類 噁唑烷酮類 氫化嘧啶

20、二酮類 苯并二氮類 二苯并二氮類 丁二酰亞胺類 脂肪羧酸類 其它類（如苯基三嗪類、磺酰胺類等）,常用抗癲癇藥的類型及主要用途,抗癇靈,胡椒堿,我國民間驗方白胡椒對癲癇有效，其有效成分為胡椒堿，對其結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)了抗癇靈。對多種病因和類型的癲癇有效，對原發(fā)性大發(fā)作效果較好。,相關鏈接,癲癇是一類慢性，反復性，突然發(fā)作性大腦功能失調(diào)。其特征為腦神經(jīng)突發(fā)性異常高頻率放電并向四周擴散。由于異常放電神經(jīng)元所在部位（病灶）和擴散范圍不同，臨床表現(xiàn)亦不同，據(jù)此分為：大發(fā)作，小發(fā)作，精神運動性發(fā)作，局限發(fā)作和持續(xù)狀態(tài)等類型。,癲癇類型與抗癲癇藥應用,相關鏈接,抗癲癇藥的應用： 根據(jù)發(fā)作類型選擇：如大發(fā)作常選用苯

21、妥英鈉，苯巴比妥；小發(fā)作首選乙琥胺；精神動動性發(fā)作宜選卡馬西平；肌陣攣發(fā)作首選丙戊酸鈉；持續(xù)狀態(tài)首選地西泮。 規(guī)范用藥：小劑量開始，逐漸調(diào)整至控制發(fā)作為限；單一用藥，無效時才考慮合用，一般不超過3種；有規(guī)律服藥；不宜隨便換藥，確需更換時應防止誘發(fā)發(fā)作；堅持長期治療；堅持逐漸減量、停藥原則；用藥時注意不良反應；患者應生活規(guī)律化，健康化；孕婦服藥有潛在致畸可能，應加注意。,癲癇類型與抗癲癇藥應用,典型藥物,苯妥英鈉 Phenytoin sodium,性 狀：本品為白色粉末，無臭，味苦，微有引濕性，可溶 于水、乙醇；幾乎不溶于乙醚。 穩(wěn)定性：本品水溶液放置空氣中易吸收CO2游離出苯妥英沉 淀。又因本

22、品分子結(jié)構(gòu)中具有環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)，易發(fā) 生水解反應。,化學名: 5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽 又名大倫丁鈉 （DilantinSodium）,鑒 別：本品水溶液與硝酸銀試液反應，生成白色沉 淀，但不溶于氨試液中；與吡啶-硫酸銅試液反 應顯藍色（巴比妥類藥物顯紫色或藍紫色）。,作 用：本品為治療癲癇大發(fā)作的首選藥。對局限性和 精神運動性發(fā)作也有一定的療效，但對小發(fā)作 無效，甚至可能誘導小發(fā)作。也可用于治療三 叉神經(jīng)痛及洋地黃引起的心律不齊。,苯妥英鈉,課堂活動,根據(jù)苯妥英鈉的穩(wěn)定性，分析影響苯妥英鈉穩(wěn)定性的因素有哪些？提高其制劑穩(wěn)定性的預防措施是什么？,影響苯妥英鈉穩(wěn)定性的主要因素有：溫度

23、、濕度、酸堿度、空氣中的CO2 提高其制劑穩(wěn)定性的方法：常制成粉針劑并按（10：4）加入無水碳酸鈉。同時注意控制其它影響因素的干擾。忌與酸性藥物配伍。,課堂活動,苯妥英鈉水溶液中加入氨試液可生成銨鹽而溶解，再 加入硝酸銀試液生成白色的銀鹽沉淀，該沉淀不溶 于氨水?？膳c巴比妥類(可溶)區(qū)別。 苯妥英鈉可與硫酸銅吡啶試液反應生成藍色的配位 化合物（巴比妥類顯紫色）。也可用于二者的區(qū)別。,如何使用化學方法將苯妥英鈉與苯巴比妥鈉相區(qū)別？,拓展提高,苯妥英鈉的代謝特點 苯妥英鈉主要在肝臟由肝微粒體酶代謝，有“飽和代謝動力學”的特點，即用量過大或短時反復用藥，可使代謝酶飽和，代謝減慢，并易產(chǎn)生毒性反應。,

24、卡馬西平 Carbamazepine,性 狀：本品為白色或幾乎白色結(jié)晶性粉末；具有多晶 型。幾乎無臭。在氯仿中易溶，在乙醇中略溶， 在水或乙醚中幾乎不溶。,化學名： 5H-二苯并b,f氮雜-5-甲酰胺 又名酰胺咪嗪。,穩(wěn)定性：本品在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定。片劑在潮濕的 環(huán)境中可生成二水合物，使片劑硬化，導致溶解 和吸收變差，藥效降為原來的1/3。本品對光亦不 穩(wěn)定，長時間光照可能生成橙黃色聚合物，部分 也可分解為二聚體和10,11-環(huán)氧化物，所以應避 光密閉保存。 鑒 別：本品與硝酸共熱，顯橙紅色。 作 用：本品為抗癲癇藥，對精神運動性發(fā)作療效較好， 對大發(fā)作也有效，對局限性發(fā)作和小發(fā)作療效

25、差，對三叉神經(jīng)痛及舌咽神經(jīng)痛的治療優(yōu)于苯妥 英鈉。,卡馬西平,第三節(jié)抗 精 神 失 常 藥,簡 介,精神失常是由多種原因引起的認識、情感、意志、行為等精神活動障礙的一類疾病。 抗精神失常藥(Antipsychotic Drug)是指用于治療各種精神疾病的一類藥物。 抗精神失常藥可分為： 抗精神病藥 抗焦慮藥 抗抑郁藥 抗躁狂癥藥,抗精神病藥,抗精神病藥又稱為強安定藥，主要用于精神分裂癥，對其它精神失常也有一定的療效。 該類藥物多為多巴胺（DA）受體阻斷劑，通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，在不影響意識的條件下控制興奮、躁動、焦慮不安、消除幻想，產(chǎn)生安定作用。 抗精神病藥根據(jù)化學結(jié)構(gòu)分為： 吩噻嗪類 硫

26、雜蒽類（噻噸類） 丁酰苯類 二苯并氮雜類 其他類（如二苯并環(huán)庚二烯類、苯酰胺類等）,吩噻嗪類,吩噻嗪類藥物是一類重要的抗精神失常藥，其基本結(jié)構(gòu)為帶有取代基的吩噻嗪環(huán)。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)開辟了精神病化學治療的新領域。但氯丙嗪的毒性和副作用也大，為了尋找毒副作用小和療效更好的新藥，進行了構(gòu)效關系研究和一系列結(jié)構(gòu)修飾工作：,基本結(jié)構(gòu)、構(gòu)效關系及結(jié)構(gòu)修飾,吩噻嗪環(huán)2位用其它吸電子基團取代 取代基一般按“CF3ClCOCH3H”順序使抗精神病活性變化。如三氟丙嗪（Triflupromazine）活性為氯丙嗪的4倍，乙酰丙嗪（Acetylpromazine）的作用雖弱于氯丙嗪，但毒性較低。,吩噻嗪環(huán)N10側(cè)鏈的

27、取代基進行改造 當10位N原子與側(cè)鏈堿性胺基之間相隔3個直鏈碳時作用最強，即為吩噻嗪類的基本結(jié)構(gòu)。側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，用其它堿性雜環(huán)代替二甲氨基，其中以哌嗪環(huán)的衍生物效果較好。如奮乃靜、氟奮乃靜（Fluphenazine）以及三氟拉嗪（Trifluoperazine）等，其中三氟拉嗪的生理活性是氯丙嗪的十幾倍到幾十倍，其中三氟拉嗪對精神分裂癥緊張型和妄想型的療效較好。,運用前藥原理，將側(cè)鏈伯醇與長鏈脂肪酸成酯 因可延緩體內(nèi)代謝，成為供肌肉注射的長效藥物。特別適用于服藥不合作且需要長期治療的患者，如氟奮乃靜的庚酸酯（Fluphenazine Enanthate）可每隔23周注射一次，氟奮

28、乃靜的癸酸酯(Fluphenazine Decanote)肌注4272小時作用，一次注射可有效控制精神分裂癥狀達46周。,理化性質(zhì),性 狀：白色或乳白色結(jié)晶性粉末，水中溶解度小 弱堿性：本類藥物含有叔胺或含氮雜環(huán)，顯弱堿 性，可與鹽酸等強酸成鹽并溶于水。 易氧化性：該類藥物均具有吩噻嗪環(huán)，為良好的電 子給予體，易被氧化。水溶液在空氣中 即可氧化變質(zhì)，漸變?yōu)榧t棕色，產(chǎn)物十 分復雜，一般為醌型、亞砜化合物等有 色物質(zhì)，使其毒性增加。,課堂活動,吩噻嗪類藥物的注射液，若與巴比妥類藥物的鈉鹽注射液配伍使用會出現(xiàn)什么現(xiàn)象？如何避免？,當二者合用時會由于發(fā)生酸堿中和反應而生成游離的巴比妥類與吩噻嗪類藥物沉

29、淀。所以其注射液應分開使用。,相關鏈接,鹽酸氯丙嗪注射液易被氧化，在空氣中放置，日光作用下短時間即可引起變質(zhì)反應，漸變?yōu)榧t色或紅棕色；且注射液pH值降低，無論是口服或是注射給藥，病人在日光強烈照射下會發(fā)生嚴重的光化毒反應，可能是吩噻嗪分解產(chǎn)生自由基所致。所以其注射液變色較深，酸度降低，則不能使用。,鹽酸氯丙嗪注射液的氧化變質(zhì),課堂活動,易氧化藥物注射劑配制的注意事項主要有：調(diào)節(jié)最穩(wěn)定的pH值；加入抗氧劑；安瓿中充入氮氣；裝入中性硬質(zhì)安瓿；加入金屬離子絡合劑；嚴格控制滅菌溫度；避光密閉等。,制備易氧化藥物注射劑時，應注意哪些問題？,典型藥物,鹽酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydroc

30、hloride,化學名：2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽， 又名冬眠靈，鹽酸氯普馬嗪。 性 狀：本品為白色或乳白色結(jié)晶性粉末。有微臭，味極苦， 有引濕性；極易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于乙 醚及苯。 本品水溶液顯酸性，5%水溶液的pH值為45，遇堿可 生成游離氯丙嗪沉淀，故本品忌與堿性藥物配伍使用。,穩(wěn)定性：本品結(jié)構(gòu)中有吩噻嗪環(huán)，不穩(wěn)定，易被氧化變 色，使其毒性增加。其注射液中常加入對氫 醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗 氧劑，安 中通氮氣等惰性氣體，遮光密封保 存，均可阻止其變色。,鑒 別：本品用硝酸處理加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生紅色的顏 色反應。另本品與三氯化

31、鐵或過氧化氫試液作 用，顯穩(wěn)定的紅色。 作 用：本品臨床用于治療精神分裂癥和躁狂癥，亦用 于鎮(zhèn)吐（對刺激前庭引起的嘔吐無效），強化 麻醉及人工冬眠等。,鹽酸氯丙嗪,課堂活動,本品遇光漸變質(zhì)，pH值往往降低，無論是口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴重的光敏反應?？赡苁欠脏玎悍纸猱a(chǎn)生自由基所致。故當本品酸度降低不可供藥用，且當病人在服藥期間應防止過多的日光照射。用藥后病人應原處休息一段時間后再離開。,請分析病人使用氯丙嗪后的注意事項？,奮乃靜 Perphenazine,又名過非那嗪,性 狀：本品幾乎不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿 和稀酸中。 穩(wěn)定性：本品的穩(wěn)定性同氯丙嗪。 鑒 別：本品溶于稀鹽酸中，

32、加熱到80，再加過氧化 氫數(shù)滴，顯深紅色，放置紅色逐漸消失。 作 用：本品為中樞抑制藥，用于焦慮癥，躁狂癥，精 神分裂癥及惡心嘔吐。,課堂活動,區(qū)別二者的方法為：利用奮乃靜結(jié)構(gòu)中有醇羥基可與長鏈脂肪酸(庚酸酯)成酯，發(fā)生異羥肟酸鐵反應。氯丙嗪結(jié)構(gòu)中無羥基，不發(fā)生上述反應，而區(qū)別。,如何使用化學方法區(qū)別氯丙嗪與奮乃靜？,其他類型抗精神病藥,丁酰苯類,硫雜蒽類（噻噸類）,二苯并氮類,二苯并環(huán)庚二烯類,苯酰胺類,苯并氮類（第二代抗精神病藥）,丁酰苯類,氟哌啶醇 （Haloperidol）,長效，低毒，安全系數(shù)大，對各種類型精神分裂癥均有效,硫雜蒽類（噻噸類）,氯普噻噸 （泰爾登，Chlorproth

33、ixene）,對精神分裂癥和神經(jīng)官能癥均有效，毒性較小,二苯并氮類,丙咪嗪 （米帕明，Imipramine）,具有較強的抗抑郁作用，但顯效較慢,二苯并環(huán)庚二烯類,阿米替林 （Amitriptyline）,適用于內(nèi)因性精神抑郁癥，副作用較小,苯酰胺類,舒必利 （Sulpiride）,沒有明顯鎮(zhèn)靜作用，適用于精神病分裂癥，也可用于鎮(zhèn)吐，并有抗抑郁作用,苯并氮類（第二代抗精神病藥）,氯氮平 （Clozapine）,非典型的抗精神病藥，該藥物的治療副作用明顯少于經(jīng)典抗精神病藥，對多種類型精神分裂癥均有效,相關鏈接,抗焦慮藥及抗抑郁藥,抗焦慮藥是用來消除神經(jīng)官能癥的焦慮癥狀的一類藥物，常以苯并二氮類為首

34、選，如前面介紹過的利眠寧，安定，奧沙西泮，阿普唑侖等。由于療效較好，使用安全，以及相對于其它藥物來說不易發(fā)生相互作用等優(yōu)點而被認為是優(yōu)良的抗焦慮藥。 抑郁癥是情緒異常低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾病常用藥物有：,相關鏈接,重點提示,苯巴比妥(鈉)的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)，硫噴妥鈉的顯色反 應、作用特點及巴比妥類藥物的構(gòu)效關系 苯并二氮類的基本結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)，地西泮、奧沙 西泮、艾司唑侖的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì) 抗癲癇藥的類型，苯妥英鈉、卡馬西平的結(jié)構(gòu)、理化 性質(zhì) 鹽酸氯丙嗪的作用特點、奮乃靜的穩(wěn)定性,課 程 小 結(jié),鎮(zhèn) 靜 催 眠 、 抗 癲 癇 、 抗 精 神 失 常 藥,鎮(zhèn)靜 催眠藥,抗癲癇藥,抗精神 病藥,

35、抗焦慮及 抗抑郁藥,巴比妥類,基本結(jié)構(gòu),典型藥物,苯巴比妥(鈉) 司可巴比妥 硫噴妥鈉,理化性質(zhì),弱酸性；水解性； 與金屬離子(Cu2+等)反應,構(gòu)效關系,5位取代基與療效關系密切相關。 2位可被硫取代。,苯并二氮,基本結(jié)構(gòu),典型藥物,地西泮、奧沙西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、硝西泮,理化性質(zhì),水解性,結(jié)構(gòu)改造,7位及2位； 1,2或4,5并入雜環(huán),抗癲癇藥的類型,典型藥物,苯妥英鈉、卡馬西平,其他類,吩噻嗪類,基本結(jié)構(gòu),典型藥物,鹽酸氯丙嗪、奮乃靜,理化性質(zhì),易被氧化、對光敏感,構(gòu)效關系與結(jié)構(gòu)修飾,常用藥物,阿米替林、舒必利,同步測試,單項選擇題 1巴比妥類藥物不具備的性質(zhì)是 ( ) A.弱酸性

36、 B.弱堿性 C.水解性 D.與銅-吡啶試液反應,B.弱堿性,2具有環(huán)丙二酰脲結(jié)構(gòu)的是 ( ) A.地西泮 B.苯巴比妥 C.艾司唑侖 D.卡馬西平,B.苯巴比妥,3下列顯效最快的藥物是 ( ) A.苯巴比妥 B.丙烯巴比妥 C.戊巴比妥 D.硫噴妥鈉,D.硫噴妥鈉,4.關于巴比妥類藥物性質(zhì)的敘述錯誤的是 ( ) A.具有酮式與烯醇式的互變異構(gòu) B.具單酰脲結(jié)構(gòu)，可發(fā)生雙縮脲反應 C.具鎮(zhèn)靜催眠作用，久服產(chǎn)生依賴性 D.在酸性條件下可發(fā)生水解反應,B.具單酰脲結(jié)構(gòu)，可發(fā)生雙縮脲反應,5地西泮的母核是 ( ) A.環(huán)丙二酰脲 B.哌啶二酮 C.1,4-苯并二氮 D.喹唑酮,C.1,4-苯并二氮,

37、6艾司唑侖的化學結(jié)構(gòu)是 ( ) A. B. C. D.,7.下列藥物中與甲醛-濃硫酸試劑發(fā)生呈色反應的是( ) A.苯巴比妥 B.硫噴妥鈉 C.異戊巴比妥 D.巴比妥酸,A.苯巴比妥,8對奧沙西泮描述錯誤的是 ( ) A.有苯并二氮母核 B.為地西泮的體內(nèi)活性代謝物 C.水解后具游離芳伯氨基性質(zhì) D.與吡啶-硫酸銅試劑反應生成紫堇色,D.與吡啶-硫酸銅試劑反應生成紫堇色,9屬于咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥是 ( ) A.苯巴比妥 B.阿普唑侖 C.唑吡坦 D.格魯米特,C.唑吡坦,10苯妥英鈉的結(jié)構(gòu)為 ( ) A. B. C. D.,11關于卡馬西平描述錯誤的是 ( ) A.具有二苯并氮雜基本結(jié)構(gòu) B.在潮濕的環(huán)境下藥效易降低 C.光照易變質(zhì) D.對癲癇小發(fā)作療效好,D.對癲癇小發(fā)作療效好,12鹽酸氯丙嗪與FeCl3反應生成紅色是因為 ( ) A. 與Fe3+生成配位化合物 B. 被Fe3+催化生成高分子聚合物 C. 被Fe3+氧化生成多種產(chǎn)物 D. 與Fe3+生成鹽,C. Fe3+氧化生成多種產(chǎn)物,多項選擇題 1下列