1、熱化療的臨床應用和現(xiàn)狀,張偉京 軍事醫(yī)學科學院附屬307醫(yī)院腫瘤中心,腫瘤的熱療與化療,惡性腫瘤嚴重威脅著人類健康 尋找高效、低毒的治療策略已成為腫瘤治療學的研究熱點。 熱療：利用腫瘤細胞和正常細胞對熱耐受的差異性，通過加熱使瘤區(qū)溫度達到4143，從而引起腫瘤細胞生長受抑或死亡的方法。 熱療與其他方法的聯(lián)合：其安全性、與放化療有協(xié)同互補性，而成為繼手術、化療、放療、生物治療之后又一重要的腫瘤治療手段。,一熱療與化療的協(xié)同互補作用,1熱療可促進化療藥物進入腫瘤細胞,腫瘤組織： 血管擴張、血管滲透性增加，由單層內(nèi)皮細胞和缺乏彈性外膜組成的毛細血管壁易破裂。 腫瘤細胞： 細胞膜流動性增大、穩(wěn)定性降低

2、、通透性增加。 細胞內(nèi)： 藥物攝取增多、藥物濃度增加、作用時間延長，提高了化療藥物的殺傷作用。,熱療促進化療藥物進入腫瘤細胞,腫瘤細胞膜： 細胞膜流動性增大 穩(wěn)定性降低 通透性增加,血管：擴張、滲透性增加 毛細血管壁易破裂： 單層內(nèi)皮細胞和缺乏彈性外膜,腫瘤細胞內(nèi)： 藥物攝取增多 藥物濃度增加 作用時間延長,藥物進入腫瘤細胞增加,腫瘤組織加熱,2. 熱療可增加化療藥物的細胞毒性,Kakemono及Uran研究 烷化劑、鉑類： 細胞毒性隨溫度升高呈線性增加 腫瘤細胞靶結(jié)構(gòu)與藥物結(jié)合速度增快 藥物細胞毒性增加，腫瘤生長明顯延緩。,一氧化氮（NO）：小分子，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的自由基分子 ，有細胞毒作用。

3、實驗證明：熱化療提高細胞內(nèi)NO濃度 可能機制：激活細胞內(nèi)一氧化氮合成酶，催化形成高濃度的NO。 熱療與化療結(jié)合可產(chǎn)生112效應。,2. 熱療可增加化療藥物的細胞毒性（續(xù)）,熱化療對人結(jié)腸癌LoVo細胞株的試驗研究,24h后NO濃度(umol/L) p值 常規(guī)培養(yǎng) 45.9116.12 MMC培養(yǎng) 67.6715.48 43恒溫培養(yǎng) 47.0316.32 43MMC培養(yǎng) 92.3124.30 0.05 結(jié)果：熱化療組NO濃度明顯高于前三組。,3熱療可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對某些化療藥物的多藥耐藥性,多藥耐藥（MDR）與藥物流出泵P170糖蛋白、多藥耐藥性相關蛋白1（MRP1） 加溫后P170糖蛋白活性減弱

4、，藥物向細胞外泵出減少。 抑制瘤細胞谷光苷肽、谷光苷肽過氧化物酶合成，抑制MRP1的過渡表達，進而消除MDR。 抑制腫瘤細胞DNA多聚酶的活性或使其變性，使其介導的DNA損傷修復受阻，而抑制了瘤細胞的MDR。,4熱療可促進藥物誘導腫瘤細胞凋亡：,羅奮研究：溫熱化療誘導 中分化胃癌細胞SGC7901凋亡調(diào)控基因FAS基因表達上調(diào)、bcl-2基因表達下調(diào)； 低分化胃癌細胞MKN45只誘導bcl2基因表達下調(diào)，對FAS基因表達無明顯影響， 由此致熱化療誘導中分化胃癌細胞凋亡的作用強于低分化胃癌細胞。 目前熱療促進藥物誘導瘤細胞凋亡的機制尚不明確，可能與誘導熱休克蛋白（HSP）及其與wP53、cmyc

5、、bcl2等基因的相互作用有關。,5.熱療可激發(fā)機體抗腫瘤的免疫功能,誘發(fā)機體T淋巴細胞、NK細胞免疫應答增強； 誘導細胞因子的釋放：TNF，IL-2，HSP等； 可對抗化療藥物機體免疫抑制作用。,熱化療后免疫功能增強的可能機制,加溫后腫瘤細胞膜脂質(zhì)流動性增加，鑲嵌在細胞膜脂質(zhì)雙層中的抗原決定簇暴露，腫瘤細胞的抗原性增強； 加溫可破壞腫瘤細胞分泌的封閉因子對免疫系統(tǒng)的抑制作用； 加溫可使腫瘤細胞產(chǎn)生熱休克蛋白（HSP），HSP-抗原肽復合物可激活特異性T淋巴細胞、NK細胞免疫應答。,6 溫度與化療藥物,根據(jù)化療藥物對溫度的反應分為三類： 無溫度閾值藥物：溫度高于37時細胞的殺傷效應即有增強，且

6、隨溫度升高呈線性增長，如烷化劑、順鉑； 有閾溫度效應藥物：溫度高于37時細胞毒性無改變，達到4143時才出現(xiàn)協(xié)同效應，如阿霉素、博來霉素； 期望溫度下無溫度效應藥物：3745時細胞毒性無變化，如氨甲喋呤。 通常熱化療時至少選一種無溫度閾值效應的藥物，為防止熱耐受，最好加溫與藥物同時應用。,熱療與化療的聯(lián)合治療作用,協(xié)同增強作用 無閾值：DDP，CTX，IFO，MMC，BLM 43有協(xié)同作用 ADM 相加作用 VP16，5FU,鉑類,最早發(fā)現(xiàn)與熱療有協(xié)同作用的藥物之一 機理： 熱療促進DNA與鉑的結(jié)合 使藥物到達細胞內(nèi)的濃度增加 抑制細胞對DNA的修復 有助于克服耐藥：增加細胞內(nèi)藥物的濃度。 在

7、4143發(fā)揮協(xié)同效應較為理想。 卡鉑和草酸鉑與熱療聯(lián)合，細胞毒性也有所增加。,拓撲異構(gòu)酶II抑制劑,足葉乙甙（VP-16）和替尼鉑甙（VM-26） VP-16與熱療同步進行，協(xié)同作用不明顯； 431小時結(jié)束后312小時，拓撲異構(gòu)酶II含量與活性明顯增強，此時給予VP-16可發(fā)揮顯著的協(xié)同效果。 VP-16可以使細胞周期阻滯于G2+M期，熱療可以明顯促進這一過程。 熱療對VM-26的細胞毒性也有增強作用。,拓撲異構(gòu)酶I抑制劑,喜樹堿、羥基喜樹堿及其衍生物 1980年我國學者發(fā)現(xiàn)喜樹堿與熱療聯(lián)合應用對人食管癌細胞生長有協(xié)同作用。 腫瘤細胞單獨接受熱療或喜樹堿治療，細胞生長在一段時間內(nèi)受阻，但是經(jīng)過

8、大約15天生長又開始活躍起來。兩者聯(lián)合則細胞喪失恢復增殖能力。 羥基喜樹堿衍生物（CPT-11）對大腸癌和肺癌等有效。研究發(fā)現(xiàn)低濃度（5ug/ml）下熱療可發(fā)揮增效作用，高濃度（50ug/ml）則相反。,健 擇,新一代抗代謝藥，主要作用于DNA合成期，阻止細胞有G1期向S期進展。應用廣泛。 近年來，體外實驗發(fā)現(xiàn)： 健擇與熱療同時進行：熱療能夠干擾健擇的活性轉(zhuǎn)化，抑制健擇的細胞毒性； 健擇與腫瘤細胞接觸4小時后，間隔20小時再給予熱療43 1小時，藥物的細胞毒性可明顯增加。 動物實驗也證實，當健擇應用48小時后給予熱療，能夠延遲腫瘤生長。,紫杉醇,干擾有絲分裂抑制細胞生長，治療肺癌、乳腺癌、卵巢

9、癌和胃癌等。 近年發(fā)現(xiàn)低劑量紫杉醇明顯抗血管生成作用 與熱療聯(lián)合應用體外研究，結(jié)果差別較大。 熱療對紫杉醇抑制肺癌細胞生長可增效5100倍，對小鼠乳腺癌FM3A的抑制也有明顯的協(xié)同作用，但是對乳腺癌MCF-7細胞及SW1573、L-929等細胞無協(xié)同效果。,紫杉醇（續(xù)）,動物體內(nèi)實驗：均支持紫杉醇與熱療有明顯的協(xié)同作用。 Cividalli對小鼠乳腺癌模型研究： 紫杉醇熱療優(yōu)于單用紫杉醇 紫杉醇表阿霉素熱療 優(yōu)于紫杉醇表阿霉素 說明紫杉醇聯(lián)合熱療的潛力大,長春花堿,長春花堿主要通過抑制微管蛋白的聚合抑制細胞分裂，對RNA合成及細胞膜也有干擾。近年研究表明對新生腫瘤血管也有明顯的抑制效果。 動物

10、實驗發(fā)現(xiàn)，長春花堿單獨應用時腫瘤內(nèi)血流量受到影響，但腫瘤生長速度未受影響 與熱療聯(lián)合后導致大量腫瘤血管損傷，腫瘤生長明顯延遲。,環(huán)磷酰胺、絲裂霉素及其它,Monge等在小鼠乳腺癌模型上比較了6種常用化療藥物與熱療的相互作用。 結(jié)果發(fā)現(xiàn) 熱療環(huán)磷酰胺或絲裂霉素細胞毒性熱療阿霉素、氟脲嘧啶、甲氨喋呤和長春新堿。 在小鼠纖維肉瘤模型的聯(lián)合化療中 熱療環(huán)磷酰胺順鉑的增效作用 熱療環(huán)磷酰胺順鉑絲裂霉素三藥聯(lián)合,7. 腫瘤靶向熱化療,溫敏脂質(zhì)體：在高于生理溫度的條件下有效地釋放藥物到靶位的脂質(zhì)體。 低于相變溫度時，脂質(zhì)保持穩(wěn)定。 達到相變溫度時，磷脂分子疏松歪扭，膜流動性和通透性增加，包封的藥物釋放速度增

11、大。 通常制備的溫敏脂質(zhì)體可以在41條件下誘發(fā)藥物釋放。 體內(nèi)易被單核吞噬系統(tǒng)攝取消除和向病變部位釋放程度差異大等不足。,美國Dewhitst課題組新型溫敏脂質(zhì)體特點,3940 -臨床易達溫度 DSPE-PEG-2000-避免單核吞噬細胞快速攝取 直徑100納米-最大幅度的藥物釋放 -保證了釋放的靶向性 首次證實靶向性：這種大小的脂質(zhì)體只穿透腫瘤組織的血管，而不能夠穿透正常組織的血管。 一系列的體外和動物實驗表明，該脂質(zhì)體與常規(guī)溫敏脂質(zhì)體比較，能有效地提高阿霉素的靶向釋放（阿霉素濃度由7.28增加至25.61）程度，顯著提高腫瘤的局部控制率。因此，該脂質(zhì)體在腫瘤靶向熱化療領域有較大的潛在應用價

12、值。,二熱化療的適應癥及禁忌癥,適應癥： 適用于胸腔、腹腔、盆腔原發(fā)、復發(fā)、轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者； 癌性胸腔積液、腹腔積液，胸膜、腹膜有彌漫性癌性結(jié)節(jié)者； 顏面部、肢體有癌性病灶者。,禁忌癥,精神異常不能及時、準確表達自身感受者； 有嚴重頑固性高血壓病，血壓難以控制者； 患有嚴重的冠心病、心肌梗死、肺心病、肺功能障礙者； 惡病質(zhì)、多臟器功能衰竭者；出凝血功能明顯異常者； 安裝有心臟起搏器、術中埋置金屬標志者。,三熱化療在實體瘤治療中的臨床應用,1. 消化道腫瘤的熱化療,食管癌,腔內(nèi)熱療：日本80年代開始術前 熱療化療放療 非隨機研究 5年生存率 p值 單純放化組 14.7% 熱放化組 43.2%

13、 0.05,日本食管癌術前輔助治療隨機對照研究,3年生存率 主觀改善 p值 熱化放組 50.4% 多 放化組 24.2% 少 0.05,Nozoe報道食管癌患者術前采用熱放化治療,例數(shù) 術后病理CR 5年生存率 熱化放組 136 65.4% 22.3% 放化組 107 50.5% 13.7% 熱療對于已喪失手術機會的晚期食管癌患者，其癥狀改善和生存期延長也具有優(yōu)勢。,114例胃癌患者腹腔采用熱放化治療,腹腔復發(fā)率 4年生存率 熱放化組 1.4%（1/71 ） 76% 未接受治療組 22.5%（16/70） 58%,胃癌、結(jié)直腸癌腹腔轉(zhuǎn)移的熱灌注化療：,應用腹腔內(nèi)熱灌注化療的優(yōu)勢： 化療藥物對腫

14、瘤細胞有直接細胞毒作用； 藥物在腹腔內(nèi)均勻、持久、較高濃度分布，利于提高局部腫瘤殺傷率； 如腹腔灌注后順鉑腹腔藥時曲線下面積(AUC)是血漿的15倍，5-FU腹腔AUC是靜脈給藥的250倍，奧沙利鉑（L-OHP）、伊立替康（CPT-11）熱灌注后腫瘤內(nèi)藥物濃度是常溫灌注的17.8倍； 腹水中胞漿素原激活抑制因子濃度增加，抑制了纖溶系統(tǒng)活性，提高纖維素在漿膜面的沉積。,2003陳志宏腹灌熱化療治療胃癌腹腔轉(zhuǎn)移63例,國內(nèi)其他4個研究者治療結(jié)果接近。,2004年DaZhi Xu對胃癌根治術患者行腹腔熱灌注化療療效的Meta分析,對11個中心：中澳日等，1161例胃癌根治術患者； 行腹腔熱灌注化療；

15、 療效進行了Meta分析； 所有患者術后均未接受口服化療、靜脈化療、化學免疫治療、放射治療。 結(jié)論：腹腔熱灌注化療對晚期胃癌患者有益 。,2004年 Verwnal 報道105例隨機分組研究,入組：結(jié)直腸癌術后腹腔轉(zhuǎn)移或腹水患者 試驗組：術中腹腔灌注MMC 43.5mg/m2（總量不超過70mg），術后6周3個月內(nèi)給予靜脈化療（方案同前）。 對照組：FU 400mg/m2CF 80mg/m2，1次/周，共26周，既往12個月內(nèi)應用過FU的用CPT-11 350mg/m2，1次/3周，療程共6個月；,分 組 例數(shù) OS() 平均生存時間 p值 靜脈化療 51 39.2 12.6個月 術中腹熱灌

16、54 55.6 22.4個月 .032 另外：手術結(jié)合腹腔熱灌注化療可顯著降低死亡危險（危險比0.55,95%CI,0.32-.95,P=0.032）,研究結(jié)果,隨訪21.6個月,入組：506例結(jié)直腸癌術后腹膜轉(zhuǎn)移 分組：熱灌注化療組：270例（53.5%） 常溫灌化療組：123例（24.3%） （ 112例（22.2%）接受了術中腹腔熱灌注及術后腹腔灌注化療。） 化療：MMC或MMC+CBP或L-OHP方案；MMC+5FU或5FU方案;,Glehen報告19872002年多中心研究結(jié)果,結(jié) 果,平均隨訪53個月 分組 OS（ ） FDS（ ） 平均生存 1年 3年 5年 1年 3年 5年 時

17、間(月) 全組 72 39 19 40 16 10 CCR-0 87 47 31 32.4 CCR-1 79 29 15 24 CCR-2 38 6 8.4 三組組別間P0.0001,直腸癌患者術前采用熱療聯(lián)合放化療的臨床研究,5年生存率 熱放化療聯(lián)合組 91.3% 放化療對照組 64.0% 術前熱放化療，可以顯著提高直腸癌5年生存率，熱療用于直腸癌的治療有巨大潛力。,Ohno分析大量直腸癌熱療、化療、放療文獻后的觀點,術前熱放化治療可以顯著提高手術切除率，減少局部復發(fā)，延長生存期； 術前熱放化治療不增加術后并發(fā)癥； 術中、術后加用熱療者局部復發(fā)率明顯降低； 復發(fā)切除的局部復發(fā)者，加用熱療更容

18、易達到縮小病灶、減輕痛苦的目的。 熱療用于直腸癌的治療有巨大潛力,肝臟介入性熱化療,方法：選擇性腫瘤動脈插管，灌注加熱藥物； 優(yōu)點：熱化療藥物由動脈進入瘤體，對增值的瘤細胞有強大的殺滅作用； 肝臟血供25來源于肝動脈，75來源于門靜脈，而肝癌90以上由肝動脈供血； 介入熱化療后，腫瘤供養(yǎng)動脈冷卻效果低，且腫瘤組織對熱敏感，其局部殺傷作用增強； 而返流至正常肝組織的熱化療藥，由于門靜脈的稀釋冷卻，使熱毒性降低，體現(xiàn)了高效、低毒的治療效應。,20例晚期不適于手術治療的肝癌患者,方法：CDPP100mg與碘化油混合，加熱至110120，注入肝內(nèi)，隨后注入表阿霉素（EPI）40mg， 緩解情況：30患

19、者腫塊縮小50以上，17患者縮小2550，33患者腫塊縮小小于25或無變化或無進展占， 用KaplanMeier曲線法統(tǒng)計，1年、2年總生存率分別為68.8%、41.4%。 結(jié)論：熱療加介入栓塞化療能提高中晚期肝癌的介入栓塞化療療效，成為非手術治療原發(fā)性肝癌的有效的綜合治療方法之一。,Kouloulias探索了熱療在胰腺癌治療中的作用,例數(shù) 生存期 疼痛 腫瘤標志物 術中加熱療組 10 延長 減輕 明顯降低 對照組 27 加用熱療者平均生存期顯著延長，生活質(zhì)量評分、疼痛評分顯著改善，腫瘤標志物CEA和CA199明顯降低。,2膀胱癌的熱化療治療,國內(nèi)男性泌尿生殖器腫瘤之首，國外發(fā)病率僅次于前列腺

20、癌。 適應癥：經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）或膀胱部分切除術的患者。,熱放化治療腹腔腫瘤,熱療可以增強化療藥物對腫瘤組織的穿透力 對化療藥物的細胞毒性有增強效應 對散在的多發(fā)性小的種植病灶效果較好 而對腹膜沒有損傷作用,3卵巢癌的熱化療,卵巢癌女性生殖道腫瘤中死亡率居第1位， 5年生存率約30，而期僅4.5。 近年來的研究較支持期以上卵巢癌行腫瘤細胞減滅術后或術后復發(fā)者; 腹腔熱灌注化療或熱療結(jié)合雙路化療，可最為常規(guī)治療方案。,Ryu對19942000年117例卵巢癌患者的療效進行了回顧性分析,分組： 研究組：57例接受了手術、術中腹腔熱灌注卡鉑350mg/m2INFa5,000,000I

21、U/m2化療， 對照組：60例僅予手術治療。 結(jié)果： 全組OS III期者OS 熱化療組 63.4% 53.8% 對照組 52.8% 33.3% p值 0.0078 0.0015,2005年Zanon報道卵巢癌術后腹腔復發(fā)者30例,方法：行手術切除術、術后腹腔熱灌注順鉑化療，其中術中切除至淋巴結(jié)小于2.5mm者23例（CC0-CC1）。KaplanMeier分析。 結(jié)果：平均無局部復發(fā)生存 總生存 全組 17.1月 28.1月 CC0-CC1 24.4月 37.8月 其余患者 4.1月 11.0月 結(jié)論：手術聯(lián)合腹腔熱灌注化療對卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移有一定療效。,劉敏報道50例卵巢癌患者手術治療后腹腔

22、熱灌注化療,入組：肉眼無殘余病灶28例，肉眼觀有殘余病灶2cm的11例，2cm11例。 方法：術后1周CTX 1g VD，腹灌 DDP100mg。 分組：溫熱組：藥物加溫至44.00.8 常溫組：不加熱 21天/周期，共9個周期 結(jié)果：CA125變正常 1年OS 3年OS p值 溫熱組 100 88.9% 81.8% 常溫組 86.9% 65.2% 52.1% 0.05 結(jié)論：腹腔熱灌注化療對控制術后卵巢癌腹腔復發(fā)、對提高腹腔轉(zhuǎn)移癌患者的生存期有重要意義。,4.膀胱癌的熱化療,2004年Gofrit報告52例G3膀胱癌(Ta或T1期)膀胱灌注MMC結(jié)合膀胱射頻熱療后療效,入組： 腫瘤全部切除術

23、者，灌MMC40mg； 膀胱鏡見瘤或活檢有腫瘤者，灌MMC80mg。 平均隨訪15.2個月(690個月),結(jié)果,全組：無1例進展到T2或疾病相關死亡，膀胱保存率86.5%。 預防性治療組：24例，平均隨訪35.3個月，15例(62.5%)無疾病復發(fā)，膀胱保存率95.8%。 根治性治療組：28例，21例(75%)獲完全緩解，平均隨訪20個月，80.9%患者為無疾病復發(fā)，膀胱保存率78.6%。 結(jié)論：本組膀胱局部熱療和膀胱內(nèi)灌注化療對G3期淺表膀胱癌患者的預防作用；而對于高?；颊?5患者可獲得完全緩解。,Heijden 報道 90 例多發(fā)或復發(fā) Ta 或 T1 膀胱移形細胞癌,入組：90例根據(jù)EA

24、U標準為中-高危，其中41例卡介苗治療失敗 方法：予膀胱內(nèi)灌注MMC并局部微波熱療，每3個月行膀胱鏡和尿細胞學檢查。 隨診2年，Kaplan-Meier分析 復發(fā)率：1年14.3% (SE 4.5%) 2年24.6% (SE 5.9%) 在觀察期間無疾病進展。 結(jié)論：微波熱療結(jié)合MMC灌注化療對于高危的淺表膀胱癌患者較卡介苗、靜脈化療失敗者。,5. 軟組織肉瘤的熱化療,全身惡性腫瘤的1，主要發(fā)生部位依次見于肢體、軀干、頭頸、腹膜后間隙。 常規(guī)手術、放療、化療綜合治療可控制疾病發(fā)展，易于復發(fā)和毀肢； 目前熱療與化療相結(jié)合治療，似乎顯示了控制局部腫瘤、保留肢體功能的優(yōu)勢。,Wahab的動物試驗結(jié)果

25、,方法：給小鼠后肢種植纖維肉瘤 常溫 加熱 結(jié)果： 腫瘤生長延遲 4小時后瘤細胞凋亡率 P值 常溫組 7.1天 18.1 加熱組 27.0天 50.9 0.01 結(jié)論：局部熱化療可更有效控制腫瘤的生長。,肢體隔離灌注 L-PAM 50ug/ml,Rossi對27例肢體軟組織肉瘤肢體隔離高溫灌注治療結(jié)果,方法：TNF1mgdoxorubicin8.5mg/L肢體流量，TNF灌注液/血漿AUC比值56。 結(jié)果：總體反應率為85，隨訪30個月，肢體保留率82， 毒性：局限性區(qū)域毒性輕中度14例，重度肢體毒性2例。,Rossi治療20例皮膚黑色素瘤的結(jié)果,方法：TNF1mgL-PAM10mg/L肢體隔離高溫灌注化療