1、,生物科學(xué)與化學(xué)系 Biological Sciences and Chemistry Department,液體制劑,姓名：王培寬 班級(jí)：11制藥工程,2013年9月5日,2,掌握液體制劑的分類，熟悉其特點(diǎn)和質(zhì)量要求 掌握溶液劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑等幾種重要液體制劑的制備方法 理解常用溶劑、常用附加劑的類型及選用原則 理解高分子溶液的制備方法 了解合劑、洗劑、搽劑、滴鼻劑的概念和應(yīng)用,學(xué)習(xí)目標(biāo),3,第一節(jié) 概述,液體制劑系藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑。,特點(diǎn) 藥效迅速 途徑廣泛 易于分劑量，服用方便 減少刺激性、提高生物利用度 穩(wěn)定性差，攜帶、運(yùn)輸、貯存不方便,固體 液體

2、 氣體,溶解 膠溶 乳化 混懸,離子 分子 膠粒 液滴 微粒,4,質(zhì)量要求,(1) 均相者澄明；非均相者分散均勻，濃度準(zhǔn)確； (2) 口服液體制劑外觀良好，口感適宜； (3) 外用者無(wú)刺激性； (4) 可防腐，穩(wěn)定性良好； (5) 包裝方便攜帶與應(yīng)用。,5,（一）按分散系統(tǒng)分類 均相液體藥劑 非均相液體藥劑,液體制劑的分類,（二）按給藥途徑分類 內(nèi)服液體制劑 外用液體制劑,6,選擇溶劑的條件：, 對(duì)藥物具有較好的溶解性和分散性, 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物或附加劑 發(fā)生反應(yīng), 不影響藥效的發(fā)揮和含量測(cè)定。, 毒性小、無(wú)刺激性、無(wú)不適的嗅味。,第二節(jié) 液體制劑的溶劑和附加劑,一、液體制劑常用溶劑,7

3、,溶劑按介電常數(shù)的大小分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。 極性溶劑 ：水； 甘油； 二甲基亞砜 半極性溶劑： 乙醇； 丙二醇； 聚乙二醇 非極性溶劑：脂肪油；液體石蠟； 乙酸乙酯,8,水(water),水為最常用的極性溶劑 配制水性液體制劑時(shí)應(yīng)使用蒸餾水或精制水，不宜使用常水。 水的溶解范圍廣泛。 可與乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混合。 但許多藥物在水中不穩(wěn)定，尤其是容易水解、氧化的藥物；水性制劑易霉變，不宜長(zhǎng)期貯存。,極性溶劑,水（=80） H2O；18.02,9,甘油（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin）,有吸濕性，味甜（相當(dāng)于蔗糖甜度0.6倍），毒性小。 能與水、乙醇

4、、丙二醇等任意比例混合 甘油可供內(nèi)服和外用。對(duì)皮膚有保濕、滋潤(rùn)、延長(zhǎng)藥物局部藥效的作用，對(duì)某些藥物的刺激性有緩解作用 C12%，矯味、防鞣質(zhì)析出；C30%，防腐。,甘油（=56） C3H8O3；92.09,10, 二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide, DMSO),無(wú)色澄明液體，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑任意混合 溶解范圍很廣，有“萬(wàn)能溶劑”之稱。 對(duì)皮膚和黏膜的穿透力很強(qiáng)，常用于外用制劑中作為滲透促進(jìn)劑，但對(duì)皮膚有輕度刺激性。孕婦禁用。,二甲基亞砜（=45） C2H6OS；78.13,11, 乙醇(alcohol),我國(guó)藥典收載的乙醇是指95%(v/v)的乙醇 能與水、甘油

5、、丙二醇等溶劑任意比例混合?？扇芙獯蟛糠钟袡C(jī)藥物和藥材中的有效成分 20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延緩某些藥物的水解 但乙醇有生理活性，易揮發(fā)，易燃燒，成本高。 在藥劑制造中用作溶劑、防腐劑、消毒殺菌劑。,半極性溶劑,乙醇（=26） C2H5OH；46.07,CH3-CH2-OH,12, 丙二醇(propylene glycol),藥用品為1,2-丙二醇 ，毒性小，無(wú)刺激 能與水、甘油、乙醇混溶，與水的混合溶液能延緩許多藥物的水解 用作溶劑、潤(rùn)濕劑、保濕劑、防腐劑，一定濃度的丙二醇尚可作為藥物經(jīng)皮膚或黏膜吸收的滲透促進(jìn)劑。 可作為內(nèi)服和肌肉注射液溶劑。因辛辣味及價(jià)格較貴，口服

6、應(yīng)用受到一定限制。,丙二醇（=32） C3H8O2；76.09,13, 聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG),通式為H(OCH2CH2)nOH PEG200、300、400、600為液體，PEG1000、2000、4000、6000、12000、20000為固體。 本品化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易水解破壞，有強(qiáng)親水性，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混合，增加藥物的溶解度。對(duì)一些易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用。 用作溶劑、助溶劑，水溶性軟膏基質(zhì)和栓劑基質(zhì)，固體分散體載體、包衣材料、滴丸基質(zhì)、增塑劑、囊材等。,14, 脂肪油 (fatty oils),為常用非極性溶劑，包括花

7、生油、豆油、棉籽油等。 能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、有機(jī)堿、揮發(fā)油和許多芳香族藥物，不能與水、乙醇等極性溶劑相混溶。 多用于外用制劑，如滴鼻劑、洗劑，也可作為內(nèi)服制劑的溶劑。 容易氧化酸敗，易受堿性藥物的影響而發(fā)生皂化反應(yīng),非極性溶劑,15, 液體石蠟(liquid paraffin),是從石油產(chǎn)品中分離得到的液態(tài)飽和烴的混合物 輕質(zhì)：密度為0.8280.860g/cm3，多用于外用液體制劑； 重質(zhì)：密度為0.8600.890g/cm3，常用于軟膏劑。 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但長(zhǎng)期受熱和光照會(huì)徐徐氧化。 在腸道中不分解也不吸收，有潤(rùn)腸通便作用。 可作口服制劑和搽劑的溶劑。,16, 乙酸

8、乙酯,為無(wú)色油狀液體，有揮發(fā)性和可燃性 在空氣中容易氧化、變色，需加入抗氧劑。 本品能溶解揮發(fā)油、甾體藥物及其他油溶性藥物。常作為搽劑的溶劑。,除液狀石蠟可用于口服制劑外，其余主要用作外用制劑的溶劑。,17,增溶劑,二、常用附加劑,增溶(solubilization)：是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程。 增溶劑(solubilizer)：具有增溶能力的表面活性劑。,18,19,例如：煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右。 “煤酚皂”溶液,20,常用的增溶劑多為非離子型表面活性劑如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。

9、司盤(pán)（Span） 吐溫（ Tween）,21,助溶劑,難溶性藥物當(dāng)加入第三種物質(zhì)時(shí)，能夠藥物在水中的 溶解度而不降低其生物活性，稱助溶，第三種物質(zhì)稱助 溶劑。,加入的第三種物質(zhì)為低分子化合物（而不是膠體物質(zhì)或非離子表面活性劑）,助溶機(jī)理,（1） 形成可溶性分子絡(luò)合物 （2） 形成復(fù)鹽 （3） 形成分子締合物,22,23,潛溶劑,當(dāng)混合溶劑中各溶劑的 量處于一定比例時(shí)，藥物在 復(fù)合溶劑中的溶解度與其在 各單一溶劑中的溶解度相比 出現(xiàn)極大值，稱潛溶，此混 合溶劑稱為潛溶劑。,與水形成潛溶劑的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇 機(jī)理：兩種或兩種以上的溶劑間發(fā)生氫鍵締合；潛溶劑改變了原溶劑的介電常數(shù)。

10、如甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。,24,1.防腐的重要性 微生物污染,25,細(xì)菌,霉菌,酵母菌,大腸桿菌,金黃色葡萄球菌,銅綠假單胞菌,防腐劑（preservative）,2. 防腐措施,(1)防止污染 如果污染了，即使滅了菌。也會(huì)有細(xì)菌毒素、霉菌毒素殘留。 (2）添加防腐劑 防腐劑：能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)。 殺菌劑：能破壞和殺滅微生物的物質(zhì)。,26,27, 對(duì)羥基苯甲酸酯類 苯甲酸及其鹽 山梨酸及其鹽 苯扎溴胺 醋酸氯己定 其它,常用防腐劑如下：, 對(duì)羥基苯甲酸酯類,又稱尼泊金類。 性質(zhì)穩(wěn)定，在酸性溶液中作用較強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌作用最強(qiáng) 通

11、常乙酯+丙酯（1:1）或乙酯+丁酯（4:1） Tween20、Tween60、PEG與本類防腐劑能產(chǎn)生絡(luò)合作用 遇鐵變色，與弱堿或強(qiáng)酸易水解，塑料能吸附本品,28, 苯甲酸及其鹽類,可內(nèi)服也可外用，通常配成20%醇溶液備用。 在酸性溶液中抑菌效果較好，最適pH值是4。防發(fā)酵作用較理想。 苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%聯(lián)合應(yīng)用對(duì)防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。,29, 山梨酸及其鹽類,對(duì)酵母菌、真菌敏感（pH4） 久置易氧化（可用沒(méi)食子酸、苯酚使其穩(wěn)定），在塑料容器中活性會(huì)降低。 山梨酸與其它抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。,30, 苯扎溴銨,又稱新潔爾滅，為陽(yáng)離

12、子表面活性劑 在酸、堿液中穩(wěn)定，耐熱壓 可用于皮膚、器械消毒，常用濃度為0.020.2%。,31, 醋酸氯己定,又稱醋酸洗必泰 本品微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，可用于皮膚、器械、包裝材料消毒，用量為0.02%0.05%。,32,33, 其他防腐劑,鄰苯基苯酚（殺菌、殺真菌） 20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用。 揮發(fā)油（桉葉油、桂皮油、薄菏油）,34,矯味劑,1甜味劑 2芳香劑 3膠漿劑 4泡騰劑,內(nèi)服液體制劑應(yīng)味道可口，外觀良好，使患者尤其是兒童樂(lè)于服用。,1.甜味劑（sweeting agents）,（1） 天然甜味劑 蔗糖 甜菊甙 （2） 合成甜味劑

13、糖精鈉 阿司帕坦,35,蔗 糖,是矯味的主要用品，常以單糖漿或果汁糖漿如橙皮糖漿、櫻桃糖漿、桂皮糖漿等形式應(yīng)用，兼矯臭。 應(yīng)用糖漿時(shí)常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖結(jié)晶析出。,36, 甜菊苷（stevioside）,源自植物甜葉菊，為微黃色或白色結(jié)晶性粉末，甜度比蔗糖大約300倍。本品甜味持久且不被人體吸收，不產(chǎn)生熱能，所以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味劑 但甜中帶苦，故常與蔗糖和糖精鈉合用。,37, 糖精鈉（saccharin sodium）,本品為無(wú)色或白色結(jié)晶性粉末，易溶于水(1:1.5)，但水溶液不穩(wěn)定，長(zhǎng)時(shí)間放置后甜味降低，在pH8時(shí)較穩(wěn)定。 其甜度為蔗糖的200700

14、倍 常與單糖漿、蔗糖和甜菊苷合用，作咸味的矯味劑,38,阿司帕坦（aspartame）,也稱蛋白糖，又稱天冬甜精，化學(xué)名為天門(mén)冬酰苯丙氨酸甲酯 其甜度為蔗糖的150200倍，不致齲齒，可以有效地降低熱量，適用于糖尿病、肥胖癥患者,39,2. 芳香劑,分天然香料和人造香料兩大類 天然香料：包括植物中提取的芳香性揮發(fā)油如薄荷以及它們的制劑如薄荷水和動(dòng)物性香料如麝香等。,40,人造香料：又稱調(diào)和香料，是由人工香料添加一定量的溶劑調(diào)和而成的混合香料，如桔子香精等。,3. 膠漿劑,膠漿劑由于黏稠，能干擾味蕾的味覺(jué)而矯味，降低藥物的刺激性。加入甜味劑可增加矯味作用。 多用于矯正澀酸味 常用的有羧甲基纖維素

15、鈉、淀粉、瓊脂、明膠等。,41,4. 泡騰劑,制劑中常應(yīng)用碳酸氫鹽與有機(jī)酸（枸櫞酸、酒石酸）作為泡騰劑，遇水后產(chǎn)生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味。 常用于苦味、澀味、咸味制劑，與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。,42,43,著色劑,著色劑又稱色素，能改善制劑的外觀顏色，用來(lái)識(shí)別制劑品種、區(qū)分應(yīng)用方法和減少病人的服藥順應(yīng)性。 天然色素 植物色素：紅色如蘇木、紫草根、茜草根、甜菜紅、胭脂紅等；黃色如姜黃、山梔子、葫蘿卜素等；藍(lán)色如松葉蘭、烏飯樹(shù)葉等；綠色如葉綠酸銅鈉鹽；棕色如焦糖。 礦物色素：棕紅色氧化鐵(外用使藥劑呈膚色) 。,2、 合成色素 食用：莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭

16、脂藍(lán)、日落黃，具體使用量和使用范圍見(jiàn)GB2760-81食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的著色劑項(xiàng)下。 外用：伊紅（或稱曙紅，適用于中性或弱堿性溶液）、品紅（適用于中性、弱酸性溶液）、美藍(lán)（或稱亞甲藍(lán)，適用于中性溶液）、蘇丹黃G等。,44,只有天然色素和人工合成食用色素才可作為內(nèi)服液體制劑的著色劑。,其它,45,增加液體制劑的穩(wěn)定性： pH 調(diào)節(jié)劑 抗氧劑 金屬離子絡(luò)合劑等,提問(wèn)：,如果藥物不易溶解，怎么辦？ 如果藥物很苦，怎么辦？ 如果藥物易氧化，怎么辦？,46,增溶劑、助溶劑、改變?nèi)軇┘狱c(diǎn)乙醇,矯味劑,抗氧劑,47,低分子溶液劑是指小分子藥物以分子或離子（直徑在1nm以下）狀態(tài)分散在溶劑中所形成的均相

17、的可供內(nèi)服或外用的液體制劑。包括溶液劑、糖漿劑、芳香水劑、醑劑、甘油劑、酊劑等。 特點(diǎn)：藥物分散度大，易吸收；穩(wěn)定性差，特別是某些藥物的水溶液；多采用溶解法制備等。,第三節(jié) 低分子溶液劑,一、溶液劑（solutions） 二、芳香水劑（aromatic waters） 三、糖漿劑（syrups） 四、醑劑（spirits） 五、酊劑（tincture） 六、甘油劑（glycerins）,48,49,溶液劑系藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑，可內(nèi)服也可外用。,一、溶液劑（solutions）,50,溶液劑的制法 溶液劑的制備方法有兩種，包括溶解法、稀釋法。,藥物稱量,溶解,包裝,質(zhì)量檢查,過(guò)

18、濾,溶解法制備溶液劑工藝流程圖,操作要點(diǎn),1. 溶解法 將固體藥物直接溶于溶媒的方法，適用于穩(wěn)定的化學(xué)藥物。,51,例 復(fù)方碘溶液 處方碘 50g 碘化鉀 100g 純化水 加至 1000ml 制法 取碘化鉀，加入少量純化水約100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入純化水適量至1000ml，即得。 討論 （1）描述所制備的溶液的外觀，分析其組成并說(shuō)明碘化鉀在此處方中的作用。 （2）概括溶液劑制備的操作步驟。,助溶劑和 穩(wěn)定劑,制備的碘溶液的為棕色溶液，碘化鉀在此處方中主要用作助溶劑和穩(wěn)定劑。,取碘化鉀，加純化水適量配成濃溶液，然后加入碘溶解。,52,2. 稀釋法 藥物+少量溶劑高濃度溶

19、液或儲(chǔ)備液+溶劑稀釋液 注意事項(xiàng)： (1) 濃度換算 (2) 揮發(fā)性藥物因揮發(fā)而影響濃度的準(zhǔn)確性,53,易氧化的藥物：溶劑加熱放冷后溶解藥物； 揮發(fā)性藥物：最后加入，以免損失； 難溶性藥物：采用適當(dāng)方法增加溶解度； 溶解緩慢的藥物：采用粉碎、攪拌或加熱等措施 加快溶解 處方中如有附加劑或溶解度較小的藥物：應(yīng)先將 其溶解于溶劑中，再加入其它藥物使溶解。,制備溶液劑時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題,54,二、芳香水劑,指芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液。用水與乙醇的混合液作溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液稱為濃芳香水劑。芳香水劑濃度一般都很低，可矯味、矯臭和作分散劑使用。 芳香水劑多數(shù)易分散、變質(zhì)甚至霉

20、變，所以不宜大量配制和久貯。,注意： 水溶液,55,糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液，供口服用。糖漿劑中的藥物可以是化學(xué)藥物，也可以是中藥材的提取物。純蔗糖的近飽和水溶液稱單糖漿，簡(jiǎn)稱糖漿，濃度為85%（g/ml）或64.7%（g/g）。 特點(diǎn)： 可掩蓋藥物不良臭味，兒童尤宜； 高濃度糖漿劑自身具有抑菌作用； 低濃度糖漿劑易染菌，需添加抑菌劑。,概念和特點(diǎn),三、糖漿劑,56,糖漿劑按用途可分為單糖漿、芳香糖漿和藥用糖漿三類,分類,57,糖漿劑含蔗糖應(yīng)不低于45（g/ml）。 糖漿劑可加入適宜的附加劑。必要時(shí)可添加適量的乙醇、甘油或其他多元醇。如需加入防腐劑，對(duì)羥基苯甲酸酯類的用量不得超過(guò)0.0

21、5%，苯甲酸的用量不得超過(guò)0.3%。 除另有規(guī)定外，糖漿劑應(yīng)澄清。在貯存期間不得有發(fā)霉、酸敗、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象，允許有少量搖之易散的沉淀。 糖漿劑應(yīng)密封，置陰涼處貯存。,質(zhì)量檢查,中國(guó)藥典10版有關(guān)規(guī)定,58,糖漿劑的制備方法 1溶解法 （1）熱溶法 蔗糖+沸水溶解后降溫+藥物溶解、濾過(guò)+水全量分裝,適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物和有色糖漿的制備,（2）冷溶法 蔗糖+冷水（或含藥的溶液中）糖漿劑,2混合法 含藥溶液+單糖漿糖漿劑（注意防腐）,適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物,適用于制備含藥糖漿,59,制備糖漿劑時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題,應(yīng)選擇無(wú)色、無(wú)異臭的藥用白砂糖； 所用器具應(yīng)潔凈或滅菌處理并避菌操作； 熱

22、溶法應(yīng)嚴(yán)格控制加熱的溫度、時(shí)間，不能直火 加熱（可采用蒸汽夾層鍋），應(yīng)注意調(diào)整pH值等。,60,第四/五節(jié) 高分子溶液劑和溶膠劑,高分子溶液劑: 高分子化合物溶解于 溶劑中制成的均相液體制劑。 以水為溶劑者，稱親水性高分 子溶液劑。 溶膠劑: 固體藥物的微細(xì)粒子 （1100nm）分散在水中 形成的非均相分散的液體 制劑，又稱疏水膠體溶液。,分子狀態(tài) 均相分散體系 熱力學(xué)穩(wěn)定,固體微粒 非均相分散體系 熱力學(xué)不穩(wěn)定,61,均要經(jīng)過(guò)溶脹過(guò)程,溶脹是指水分子滲入到高分子化合物分子間的空隙中，與高分子的親水基團(tuán)發(fā)生水化作用，結(jié)果使高分子空隙間充滿了水分子，體積膨脹，這個(gè)過(guò)程稱有限溶脹。 由于高分子空隙

23、間存在水分子，降低了高分子化合物分子間的作用力（范德華力），使溶脹過(guò)程繼續(xù)進(jìn)行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，這一過(guò)程稱為無(wú)限溶脹。,靜置 即可,需攪拌或加熱,高分子溶液劑的制備,大多數(shù)水溶性的藥用高分子材料（如聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉）更容易溶于熱水，則應(yīng)先用冷水潤(rùn)濕及分散，然后加熱使溶解。,62,63,甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素這一類的聚合物， 在冷水中比在熱水中更易溶解，則應(yīng)先用8090的熱水急速攪拌，使其充分分散，然后用冷水使其溶脹、分散及溶解。,64,難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑。 粒度：0.510 m 分散介質(zhì)：水、植物油 熱

24、力學(xué)不穩(wěn)定 非均勻分散體系 液體混懸劑和干混懸劑,第六節(jié) 混懸劑,按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即迅速分散成混懸劑,概 念,65,66,67, 難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用 藥物劑量超過(guò)了溶解度而不能以溶液劑形式 應(yīng)用時(shí) 兩種溶液混合因溶解度降低而析出固體藥物 或產(chǎn)生難溶性化合物時(shí) 與溶液劑比較，為了使藥物緩釋長(zhǎng)效。,條 件,注意,毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑使用,混懸劑物理不穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在： 絮凝與反絮凝 微粒的沉降 微粒長(zhǎng)大和晶型轉(zhuǎn)化等,68,69,穩(wěn)定性,混懸劑的物理穩(wěn)定性,1混懸粒子的沉降速度,Stokes定律： V = 2 r2( 1- 2)

25、g / 9,沉降速度,微粒密度,介質(zhì)密度,微粒半徑,分散介質(zhì)的黏度,重力加速度,70,增加混懸劑動(dòng)力穩(wěn)定性的主要方法 盡量減小微粒半徑； 增加分散介質(zhì)的黏度，減小固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差。,粉碎、研磨等,加入助懸劑,71,混懸劑微粒因解離或吸附離子而荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)（主） 雙電層中離子因水化形成的水化膜，阻止了微粒間的相互聚結(jié),荷電產(chǎn)生排斥作用 （中和電荷如電解質(zhì)） 聚結(jié)穩(wěn)定性 聚結(jié)不穩(wěn)定性 水化膜阻止聚集 （電解質(zhì)、脫水劑）,2微粒的荷電與水化,表面自由能公式： F =SLA F ，SL一定，A ,72,3絮凝與反絮凝,絮凝（flocculation）：混懸微粒形式形成疏松聚集體的過(guò)

26、程。 絮凝狀態(tài)特點(diǎn)：疏松不結(jié)餅 反絮凝（deflocculation）：系向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過(guò)程。,73,絮凝劑（flocculating agents）：形成絮凝過(guò)程中加入的電解質(zhì)。 -電勢(shì)：2025mV 反絮凝劑（deflocculating agents）：絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過(guò)程中加入的電解質(zhì)。 絮凝劑和反絮凝劑所用電解質(zhì)相同,74,4結(jié)晶微粒的長(zhǎng)大,小微粒,大微粒,放 置 過(guò) 程 中,微粒沉降速度,加入抑晶劑可,當(dāng)藥物微粒處于微米大小時(shí)，遵循Ostwald Freundlich方程：,0,75,5分散相的濃度和溫度,同一分散介質(zhì)中，濃度，穩(wěn)

27、定性。,溫度可影響藥物的溶解度、溶解速度、沉降速度、 絮凝速度、混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。,76,混懸劑的穩(wěn)定劑,助懸劑 潤(rùn)濕劑 絮凝劑和反絮凝劑,77,1助懸劑,增加分散介質(zhì)黏度 增加微粒親水性， 形成保護(hù)膜，阻礙合 并、絮凝，并防止結(jié) 晶轉(zhuǎn)型 觸變膠具有觸變性,低分子助懸劑 如甘油、糖漿劑等 高分子助懸劑 阿拉伯膠、西黃蓍膠， 聚維酮、羧甲基纖維素 鈉，觸變膠，硅皂土等,作用,品種,定義：系指能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。,78,【相關(guān)鏈接】 觸變膠與觸變性,膠體溶液 （溶膠）,靜置,攪拌或振搖,凝膠,利于傾倒,防止沉降,79,2潤(rùn)濕劑,界面張力，疏水 性藥物

28、的親水性，促 使疏水微粒被水濕潤(rùn),常用HLB值在711之間的 表面活性劑，如聚山梨酯 類、泊洛沙姆、聚氧乙烯 蓖麻油類等,作用,品種,80,3絮凝劑與反絮凝劑,絮凝劑使混懸劑處于絮凝 狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn) 定性； 反絮凝劑可增加混懸劑流 動(dòng)性，使之易于傾倒，方 便使用,常用枸櫞酸鹽、酒石酸 鹽、磷酸鹽及一些氯化 物等,作用,品種,81,混懸劑的制備,關(guān)鍵：使混懸微粒具有適當(dāng)?shù)姆稚⒍惹伊６染鶆?，以減小微粒的沉降速度。,方法： 機(jī)械分散法 凝 聚 法,82,機(jī)械分散法 1.工藝流程,2. 操作要點(diǎn)： 親水性藥物：加液研磨 疏水性藥物：先將藥物與潤(rùn)濕劑共研，再加液研磨 質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法

29、制備器械：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨,小量制備可用研缽 大量生產(chǎn)時(shí)可用乳勻機(jī)、膠體磨等機(jī)械,83,膠體磨能將藥物粉碎至小于1m的微粉。,84,凝聚法 1物理凝聚法 將分子或離子分散狀態(tài)分散的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法。 2化學(xué)凝聚法 用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。,85,混懸劑的質(zhì)量檢查,1微粒大小 顯微鏡法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、濁度法、光散射法等 2沉降容積比 評(píng)價(jià)混懸劑的穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑的效果,F值愈大，表示沉降物的高度愈接近混懸劑高度，混懸劑愈穩(wěn)定。口服混懸劑（包括干混懸劑）沉降體積比應(yīng)不低于0.90。,86,3絮凝度 評(píng)價(jià)絮凝劑的

30、效果、預(yù)測(cè)混懸劑的穩(wěn)定性,絮凝混懸劑的沉降容積比(F)與去絮凝混懸劑沉降容積比(F)的比值（）：,值愈大，說(shuō)明混懸劑絮凝效果好，混懸劑愈穩(wěn)定。,87,4重新分散性 考察混懸劑再分散性能,將混懸劑置于帶塞的100ml量筒中，密塞，放置沉降，然后360、20r/min的轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)動(dòng)，經(jīng)一定時(shí)間旋轉(zhuǎn)，量筒底部的沉降物應(yīng)重新均勻分散。重新分散所需旋轉(zhuǎn)次數(shù)愈少，表明混懸劑再分散性能愈好。,5電位 6流變學(xué)特性,88,第七節(jié) 乳劑,乳劑系指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散在另一種液體中形成的非均勻分散的液體制劑。,分散,一種液體,另一種液體,乳劑,非均相,概 念,89,水相 water ph

31、ase（W）水或水溶液； 油相oil phase（O）與水不相混溶的有機(jī)液體 乳化劑emulsifier防止油水分層的穩(wěn)定劑,基本組成,其他組成,防腐劑、調(diào)味劑,乳劑的組成,90,根據(jù)結(jié)構(gòu)分類,91,水包油型,油包水型,92,O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別,根據(jù)大小分類,1.普通乳(emulsion)：1100m，乳白色不透明液體。 2.亞微乳(submicroemulsion)：0.11.0m，常作為胃腸外給藥的載體，如環(huán)孢菌素靜脈注射脂肪乳。 3.納米乳（nanoemulsion)：又稱毫微乳(microemulsion)，10100nm。,93,94,液滴的分散度高吸收快、藥效好，生物

32、利用度高； 油性藥物的乳劑劑量準(zhǔn)確，使用方便； O/W型乳劑可掩蓋不良味道； 外用乳劑改善皮膚、粘膜的透過(guò)性，減少刺激； 靜脈注射乳劑體內(nèi)分布快，有靶向性。 亞微乳、納米乳可提高藥物穩(wěn)定性，降低毒副作用；增加體內(nèi)吸收；使藥物緩釋、控釋或具有靶向性等。,乳劑的作用特點(diǎn),二、乳化劑 emulsifier,95,（一）乳化劑的基本要求 （二）乳化劑的種類 （三）乳化劑的選擇,乳化劑：除水相、油相外，加入的凡可以阻止分散相聚集而使乳劑穩(wěn)定的第三種物質(zhì)。 乳化劑的作用：降低表面張力，在分散相液滴的周圍形成堅(jiān)固的界面膜。在乳劑的制備過(guò)程中不必消耗更多的能量。,96,97,有較強(qiáng)的乳化能力：油水兩相間的界面

33、張力； 形成牢固的乳化膜； 有一定的生理適應(yīng)能力：無(wú)毒，無(wú)刺激性， （口服、外用、注射給藥）； 受各種因素的影響小，穩(wěn)定性好：酸、堿、輔助乳化 劑等。 穩(wěn)定性好。 上述條件可作為選擇或評(píng)價(jià)乳化劑的標(biāo)準(zhǔn)。,（一）乳化劑的基本要求,98,1. 表面活性劑 2. 天然乳化劑 3. 固體微粒乳化劑 4. 輔助乳化劑,（二）乳化劑的種類,99,表面活性劑類 具有較強(qiáng)的親水性親油性，乳化能力強(qiáng)，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，性質(zhì)較穩(wěn)定。,一般HLB值38者為W/O型乳化劑， HLB值816者為O/W型乳化劑。,100,天然乳化劑 多為高分子化合物，具有較強(qiáng)親水性，能形成O/W型乳劑。乳劑形成時(shí)被吸附于乳

34、滴表面，形成多分子乳化膜。多數(shù)黏性較大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。,宜新鮮配制或加入 適宜防腐劑,性 質(zhì),常用的天然乳化劑,阿拉伯膠 O/W型乳化劑，作為內(nèi)服乳劑的乳化劑，常用濃度為5%15% 西黃蓍膠 O/W型乳化劑，乳化能力較差，一般與阿拉伯膠合并使用 明膠 兩性化合物，作O/W型乳化劑，易受溶液pH值及電解質(zhì)的影響產(chǎn)生凝 聚作用，常與阿拉伯膠合用 杏樹(shù)膠 乳化能力和黏度均超過(guò)阿拉伯膠，可作為阿拉伯膠的代用品。 卵黃 強(qiáng)O/W型乳化劑，乳化能力強(qiáng)，精制品可供靜脈注射用,101,固體微粒乳化劑 微細(xì)不溶性固體粉末，聚集于液-液界面上形成固體微粒 乳化膜而起阻止乳滴合并作用。,固體粉末與水相的接觸角

35、決定乳劑型！,102,鋪展是指一滴液體能在另一種不相溶的液體表面上自動(dòng)形成一層薄膜的現(xiàn)象。,103,90時(shí)形成W/O型。乳化劑為氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。,二種類型： 增加水相粘度的：HPC、MC、CMC-Na、海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等 增加油相粘度的：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等,104,目的： 防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性。,輔助乳化劑,105,（三）乳化劑的選擇,使用目的、藥物性質(zhì)、處方組成、乳劑類型、乳化方法 乳劑的類型：W/O、O/W，HLB 給藥途徑：內(nèi)服、外用、注射 乳化劑性能：乳化能力強(qiáng)、穩(wěn)定、無(wú)刺激,混合乳化劑的選擇 適應(yīng)性：W/O O/W

36、乳化膜的牢固性：油酸鈉（O/W ）與鯨蠟醇、膽固醇等親油性乳化劑合用，形成絡(luò)合物，黏度，穩(wěn)定性 非離子型乳化劑可混合使用,106,107,混合乳化劑中HLB值的調(diào)節(jié),HLB親水親油平衡值 (Hdrophile-Lipiophile-Balance),親油性,親水性,PEG,石蠟,油相乳化所需的HLB值,109,1. 最適HLB值使用混合乳化劑。2. 混合乳化劑的HLB有加和性。,注,陰離子型和陽(yáng)離子型乳化劑不能混合使用反應(yīng)！。,110,降低表面張力 形成牢固的乳化膜,乳劑的形成理論,三、乳劑的形成理論,1、降低表面張力,降低油、水兩相表面張力和表面自由能 制備乳劑時(shí)不必消耗更大的能量,111,

37、乳劑保持一定的分散狀態(tài)和穩(wěn)定性。,2、形成牢固的乳化膜,乳化劑有規(guī)律地排列在液滴表面形成乳化膜，可阻止液滴合并。兩側(cè)膜（水側(cè)膜和油側(cè)膜）存在兩個(gè)表面張力，乳化膜向表面張力較大的一面彎曲，即內(nèi)相是具有較高的表面張力的相。,112,乳劑的類型主要取決于乳化劑在兩液相中的相對(duì)潤(rùn)濕性與溶解度，使乳化劑潤(rùn)濕或溶解得較多的一相是連續(xù)相，這就是Bancroft規(guī)則。 乳化劑在液滴表面上排列越整齊，乳化膜就越牢固，所形成的乳劑越穩(wěn)定。,113,114,單分子乳化膜：表面活性劑類（強(qiáng)） 多分子乳化膜：天然乳化劑類 固體微粒乳化膜 ：固體粉末類,親水親油性 大小,115,乳化劑分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的影響 相容積比的影響

38、,四、影響乳劑類型的主要因素,1、乳化劑分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的影響 乳劑的類型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O。 決定乳劑的類型的因素： 最主要是乳化劑的性質(zhì)和乳化劑的HLB； 其次是形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。 2、相容積比的影響 油、水兩相的容積比簡(jiǎn)稱為相容積比(phase volume ratio)。,116,相容積比在4060時(shí)乳劑穩(wěn)定性好,117,分層,絮凝,轉(zhuǎn)相,合并破裂,酸敗,五、乳劑的穩(wěn)定性,118,1分層（乳析） 乳劑放置過(guò)程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象。 產(chǎn)生原因：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差造成。 特點(diǎn)： 液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律

39、 可逆過(guò)程，經(jīng)振搖后仍能恢復(fù)成均勻狀態(tài) 外觀較粗糙，容易引起絮凝甚至破裂,119,2絮凝 乳滴聚集形成疏松的聚集體，經(jīng)振搖即能恢復(fù)成均勻乳劑現(xiàn)象。乳劑合并的前奏。 產(chǎn)生原因：乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在，同時(shí)絮凝與乳劑的黏度、相比等因素有關(guān)。 特點(diǎn)： 可逆過(guò)程，經(jīng)振搖后仍能恢復(fù)成均勻狀態(tài) 液滴及乳化膜完整，但穩(wěn)定性降低，表示趨于合并破裂,120,3轉(zhuǎn)相 產(chǎn)生原因： 乳化劑的性質(zhì)改變： O/W型乳劑中加入氯化鈣 W/O型（油酸鈣生成） 添加反類型的乳化劑： 相體積比的影響： W/O型乳劑50%60%時(shí)易轉(zhuǎn)相； O/W型乳劑90%時(shí)易轉(zhuǎn)相。,不可逆,O/W型乳劑 W/O型乳劑,121,4合并與破裂 乳劑中液滴周圍的乳化膜被破壞導(dǎo)致液滴變大稱合并。 合并的液滴進(jìn)一步分成油水兩層稱為破裂。,不可逆過(guò)程！,合并和破裂是不可逆過(guò)程（乳化膜被破壞）,抗氧劑 防腐劑,122,光、熱、空氣等,微生物等,變質(zhì)乳劑,有效措施,5酸敗,123,（一）乳劑的制備方法,1膠溶法 工藝流程：,乳化劑,油,混 合,水,初乳,水,