1、 Chinese Journal of New Drugs 2014，23(8) 新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù) “質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”在仿制注射劑處方工藝研究中的應(yīng)用 蔣 煜，楊建紅，王亞敏 ( 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心，北京 100038)摘要由于注射劑給藥后直接進(jìn)入血液系統(tǒng)，各國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)均將其視為風(fēng)險(xiǎn)程度最高的產(chǎn)品之一。本文基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”( QbD) 的理念，對(duì)注射液質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源進(jìn)行了分析。本文還從注射劑質(zhì)量概況( QTPP) 、關(guān)鍵質(zhì)量屬性( CQA) 、基于關(guān)鍵物料屬性( CMAs) 等方面對(duì)注射劑的處方工藝變量進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分析，探討了關(guān)鍵工藝參數(shù)以及潛在的高風(fēng)險(xiǎn)變量，以及相應(yīng)的控制策

2、略。 關(guān)鍵詞 質(zhì)量源于設(shè)計(jì);仿制注射劑;處方工藝研究;應(yīng)用 中圖分類號(hào) 95文獻(xiàn)標(biāo)志碼 C文章編號(hào) 1003 3734(2014)08 0921 05Application of “quality by design”in the formulation and process research of generic injections JIANG Yu，YANG Jian-hong，WANG Ya-min ( Center for Drug Evaluation，China Food and Drug Administration，Beijing 100038，China) Abstrac

3、t Injections have been considered highly risky because they are designed to be injected directly into the blood system Based on the concept of “quality by design ( QbD) ”，the sources of quality risks in injec- tions were analyzed; “quality target product profile ( QTPP) ”and the“critical quality att

4、ributes ( CQA) ”of injec- tions were discussed Besides，risks of injection formulation and process variables were analyzed，and critical process parameters and control strategies were explored on the foundation of critical material attributes ( CMAs) Key words quality by design ( QbD); generic injecti

5、ons; formulation and process research; application 質(zhì)量可控、安全有效是藥物現(xiàn)代評(píng)價(jià)體系的基 本要素。在質(zhì)量可控方面，近幾十年，藥品質(zhì)量管理 模式得到了很大程度的提高。由真?zhèn)伪鎰e和純度控 制，逐漸發(fā)展到“檢驗(yàn)決定質(zhì)量”( quality by testing， QbT) ，20 世紀(jì) 70 年代發(fā)展到“質(zhì)量源于生產(chǎn)” ( quality by production，QbP) ，引入了六大常規(guī)系統(tǒng) 控制模塊，即:質(zhì)量管理、設(shè)備設(shè)施、生產(chǎn)、包裝與標(biāo)簽、物料管理、實(shí)驗(yàn)室管理，形成了現(xiàn)代 GMP 質(zhì)量管理體系。 經(jīng)過(guò)多年實(shí)踐，F(xiàn)DA 將藥品質(zhì)量管理的理

6、念進(jìn)一步前延，延伸至藥物研發(fā)階段。要求從藥物研發(fā)階段開(kāi)始，通過(guò)透徹理解藥物理化性質(zhì)、在處方工藝設(shè)計(jì)、工藝參數(shù)選擇、物料控制等方面通過(guò)深入研究，確定最佳的處方工藝，并保證在一定的設(shè)計(jì)空間內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量均能符合要求?；谏鲜隼斫?，F(xiàn)DA 于 2006 年率先提出了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”( quality by de- sign，QbD) 的理念，在制藥行業(yè)得到了廣泛的認(rèn)同和發(fā)展。ICH 等研究發(fā)布了一系列相關(guān)指導(dǎo)原則，如 ICH 指導(dǎo)原則 Q8-質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，Q8 ( 2 ) -藥品研發(fā)，Q9-質(zhì) 量風(fēng)險(xiǎn)管理以及 Q10-藥 品質(zhì)量體系等1 4，使藥品質(zhì)量管理體系得到了進(jìn)一步發(fā)展。 美國(guó)FDA 對(duì)QbD 的

7、描述如下:QbD 是 cGMP 的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物開(kāi)發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解5。 根據(jù) ICH-Q8 ( 2) ，基于 QbD 理念的藥品研發(fā)內(nèi)容應(yīng)包含以下幾方面要素: 基于藥品預(yù)定的臨床效果，明確目標(biāo)藥物的質(zhì)量概況( QTPP) ，包括臨床給藥特點(diǎn)、給藥途徑、劑型、生物利用度、規(guī)格、容器密閉系統(tǒng)等方面內(nèi)容。 明確藥物制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性( CQA)。藥品的質(zhì)量屬性范疇較廣，包含 物理、化學(xué)以及生物學(xué)的屬性，如 pH 值、溶解度，pK 作者簡(jiǎn)介 蔣煜，男，高級(jí)審評(píng)員，副主任藥師，從事藥品審評(píng)工 作。聯(lián)

8、系電話:(010)68585566，E-mail:jiangy cde org cn。 921中國(guó)新藥雜志 2014 年第 23 卷第 8 期 Chinese Journal of New Drugs 2014，23(8) 值、顏色等等，針對(duì)具體的制劑，某些質(zhì)量屬性可能并非關(guān)鍵因素，需基于目標(biāo)制劑確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的關(guān)鍵屬性。 基于關(guān)鍵物料屬性進(jìn)行處方工藝設(shè)計(jì)，明確工藝參數(shù)以及潛在的高風(fēng)險(xiǎn)變量。 確定控制策略。 將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)合到對(duì)藥品和工藝的深刻理解中，促進(jìn)工藝的控制和改進(jìn)。 FDA 仿制藥辦公室針對(duì)固體口服制劑分別于2011 年和 2012 年發(fā)布了 QbD 理念應(yīng)用于仿制藥申報(bào)的緩

9、釋劑型示例和速釋劑型示例6 7，并已 譯成中文。但目前尚未見(jiàn)與注射劑相關(guān)的案例分析， 本文擬從注射劑入手，分析注射劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源， 并基于QbD 理念對(duì)注射液處方工藝研究進(jìn)行討論。 1注射液質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源分析 與口服制劑相比，注射劑由于給藥后將直接接觸人體組織或進(jìn)入血液系統(tǒng)，因此各國(guó)均將注射劑 ( 包括溶液型注射液、乳劑型注射液以及和注射用混懸液等) 作為風(fēng)險(xiǎn)程度最高的給藥途徑以及藥物劑型。 從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源分析，注射劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)主要 來(lái)源于以下 5 個(gè)方面: 微生物控制，即通常所說(shuō)的無(wú)菌保證。 熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素。 由管道、過(guò)濾器以及輔料等引入的外源性雜質(zhì)。 包裝容器。 藥物的理化性質(zhì)，如穩(wěn)定性

10、以及復(fù)溶性等。常規(guī)情況下，對(duì)于注射劑應(yīng)圍繞上述 5 個(gè)方面開(kāi)展 處方工藝研究，以盡量降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。例如，對(duì)于微 生物，可通過(guò)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備的控制、藥物、輔 料、水、空氣、氮?dú)獾壬a(chǎn)過(guò)程中涉及的物料控制、滅 菌前微生物污染控制、滅菌工藝設(shè)計(jì)以及滅菌過(guò)程控 制、包裝容器密封性檢查等得以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制。而對(duì)于包裝容器，則應(yīng)從包裝容器應(yīng)具有的保護(hù)性、相容 性、安全性與功能性等方面進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制。 2 基于 QbD 理念進(jìn)行仿制注射液處方工藝設(shè)計(jì) 性和非關(guān)鍵質(zhì)量屬性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性為與產(chǎn)品安全 有效性相關(guān)的質(zhì)量屬性1。對(duì)于注射劑，根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源分析，關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括以下方面內(nèi)容: 無(wú)菌保證

11、。 熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素。 外源性雜質(zhì)。 注射液的穩(wěn)定性( 如 pH 值、顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量等) 以及復(fù)溶性等。 以藥物 A 為例，該藥物易氧化變色，但在處方工藝控制得當(dāng)?shù)那疤嵯拢⑸鋭┛赡褪芙K端滅菌工藝( 無(wú)菌保證水平 SAL10E-6) 。對(duì)該藥物進(jìn)行注射劑處方工藝研究時(shí)，關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括:pH 值、顏色、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、含量、有關(guān)物質(zhì)、可見(jiàn)異物和不溶性微粒等。其中 pH 值和顏色可反映產(chǎn)品的降解程度，對(duì) pH 值敏感的產(chǎn)品可采用 pH 值緩沖液作為溶劑;對(duì)于熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素，通過(guò)對(duì)原輔料、注射用水等物料進(jìn)行控制使其符合設(shè)計(jì)要求，從而避免在生產(chǎn)過(guò)程中使用活性炭的吸附過(guò)程( 活性炭使 用不當(dāng)

12、，有可能引入外源性雜質(zhì)) 。見(jiàn)表 1。 表 1 藥品質(zhì)量屬性及其可能的影響因素 藥品質(zhì)量屬性 是否為 CQA可能的影響因素 氣味體積 顏色a 否否是 處方、滅菌工藝、環(huán)境因素，如:光照、熱、氧等 同上 原輔料、水系統(tǒng)、空氣系統(tǒng)、滅菌工藝原輔料、注射用水，其他b 處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、外界因素，如: 光照、熱、氧、金屬離子等 同上 輔料、容器密閉系統(tǒng)、生產(chǎn)管道、過(guò)濾系統(tǒng) 同上 pH 值a 無(wú)菌 細(xì)菌內(nèi)毒素 是是是含量 是有關(guān)物質(zhì) 是可見(jiàn)異物c 是不溶性微粒c ，等 其他 是a: 可反映藥物的降解程度。b:目前國(guó)內(nèi)多采用針用活性炭吸附的方式予以實(shí)現(xiàn)，但該方法可能存在引入外源性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。c:在藥品常

13、規(guī)的放行 標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)中，通常不含有外源性雜質(zhì)檢查項(xiàng)，因此必須通過(guò)對(duì)物料、生 產(chǎn)過(guò)程以及容器密閉系統(tǒng)進(jìn)行考察和控制得以實(shí)現(xiàn)。對(duì)于某些外源性雜 質(zhì)， 如由管道、過(guò)濾器或容器析出物質(zhì)在溶液中積聚產(chǎn)生顆粒時(shí)，可通過(guò)制劑 的常規(guī)檢查項(xiàng)目可見(jiàn)異物和不溶性微粒進(jìn)行檢查，但是對(duì)于其他一些外源性 雜質(zhì)， 如由生產(chǎn)管道系統(tǒng)、容器密閉系統(tǒng)、過(guò)濾器中引入的特定化合物，常規(guī)檢 查項(xiàng)目無(wú)法進(jìn)行檢測(cè)。因此對(duì)于這些外源性雜質(zhì)，必須通過(guò)對(duì)物料進(jìn)行考察 和質(zhì)控， 對(duì)制劑與生產(chǎn)管道系統(tǒng)、容器密閉系統(tǒng)、過(guò)濾器進(jìn)行相容性試驗(yàn)，并在 生產(chǎn)中進(jìn)行控制得以實(shí)現(xiàn) 2 1 定義目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況( QTPP)可通過(guò)分析原研產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、文獻(xiàn)

14、信息，查詢臨床給藥特點(diǎn)、給藥途徑、劑型、規(guī)格、容器密閉系統(tǒng)等信息，進(jìn)行前瞻性的總結(jié)，定義 QTPP。需要注意的是，在仿制某些非原研企業(yè)開(kāi)發(fā)且上市時(shí)間較早的注射劑時(shí)，如果被仿產(chǎn)品缺少系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究數(shù)據(jù)證明其安全性、有效性，或臨床使用中已出現(xiàn)安全性問(wèn)題，或在臨已有療效明確、安全性較好的產(chǎn)品2 3 識(shí)別關(guān)鍵物料屬性( CMAs) ，對(duì)處方工藝變量 進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 替代，須對(duì)此類產(chǎn)品的合理性進(jìn)行慎重分析。 2 2識(shí)別產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)藥品的質(zhì)量屬性較多，通?？煞譃殛P(guān)鍵質(zhì)量屬 2 3 1關(guān)鍵物料屬性 對(duì)于注射用的原輔料，關(guān)鍵 922中國(guó)新藥雜志 2014 年第 23 卷第 8 期 Chines

15、e Journal of New Drugs 2014，23(8) 屬性通常包括:顏色、pKa 值、分配系數(shù)、在不同 pH 條件下的穩(wěn)定性和溶解性、雜質(zhì)譜、復(fù)溶性、微生物 和熱原等。對(duì)于某些不穩(wěn)定的原料藥，晶型不同可 能影響原料藥穩(wěn)定性，因此晶型有可能是關(guān)鍵屬性; 對(duì)于其他一些屬性，如鑒別、密度、吸濕性、含水量、殘留溶劑、以及原料藥的工藝雜質(zhì)等，通常不認(rèn)為是 影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在注射液的處方工 藝研究中可不做詳細(xì)的考察。 以藥物 A 為例，該藥物水溶性較好;在酸性溶液中相對(duì)穩(wěn)定，在中性或堿性溶液中易破壞;對(duì)光不 穩(wěn)定;水溶液易氧化變色。顏色、pH 值、有關(guān)物質(zhì)等均是關(guān)鍵物料屬性。對(duì)于

16、處方中使用的注射用水， 氧含量是關(guān)鍵物料屬性。 相對(duì)簡(jiǎn)單。對(duì)于某些在溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定，或穩(wěn)定性受 pH 值、光照等因素影響比較大的藥物，可通過(guò)參比制劑說(shuō)明書(shū)、專利以及其他文獻(xiàn)信息，分析被參比制劑的處方，如 pH 值、輔料種類和含量等;并結(jié)合藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)分析影響其降解的因素， 如溶液 pH 值條件、溶液中氧含量、光照或者其他因素，并進(jìn)一步分析可能采用何種滅菌工藝，以及在處方中工藝中采用何種保護(hù)措施，例如在處方中調(diào)節(jié)合適的 pH 值、使用抗氧劑或穩(wěn)定劑，改變物料的加入方式等等。在處方工藝設(shè)計(jì)以及包裝容器選擇得當(dāng)?shù)那疤嵯?，某些不穩(wěn)定性藥物，可以采用過(guò)度殺滅的滅菌工藝。 對(duì)于前述藥物 A，

17、可根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性對(duì)處方變量和工藝變量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。見(jiàn)表 2，3。 2 3 2對(duì)處方工藝變量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 對(duì)于注射劑，首要的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源為無(wú)菌保證。可參考?xì)W盟液體產(chǎn)品滅菌決策樹(shù)，并結(jié)合產(chǎn)品的穩(wěn)定性特點(diǎn)設(shè)計(jì)滅菌條件。選擇何種滅菌工藝( 時(shí)間、溫度) ，首先應(yīng)取決于被滅菌產(chǎn)品無(wú)菌保證水平以及藥物的熱穩(wěn)定性，而非其他因素，如包裝材料等。只要條件允許，應(yīng)首選過(guò)度殺滅滅菌工藝。主要是因?yàn)樵摴に嚨臒o(wú)菌保證安全性非常高，對(duì)工藝全過(guò)程的控制要求相對(duì)較低， 可確保無(wú)菌保證值達(dá)到10 ，而不必?fù)?dān)心裝載的生物負(fù)荷和耐熱性。殘存概率滅菌工藝 則是從滅菌前微生物污染控制和滅菌過(guò)程控制兩方面入手，使得滅菌 F0 值較低的

18、情況下也能確保達(dá)到藥典規(guī)定的無(wú)菌保證水平。 產(chǎn)品穩(wěn)定性是注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的另一個(gè)主要來(lái)源。對(duì)于溶液狀態(tài)下熱穩(wěn)定的藥物，確定處方工藝 表 2 對(duì)某熱不穩(wěn)定藥物注射液( 藥物 A) 由處方變量引入的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估 處方變量 pH 值調(diào)節(jié)劑用量 抗氧劑用量 注射用水項(xiàng) 目 原料藥低d 低d 中f 低g低g高e 高e 中f 低g低g高e 高e 中f 低g低g制劑含量降解產(chǎn)物微生物 熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素 外源性雜質(zhì) 高高中f 低g低g 6d:可通過(guò)對(duì)原料藥進(jìn)行質(zhì)量控制得以實(shí)現(xiàn)，在制劑中該變量引入的風(fēng)險(xiǎn)較小。e:該藥物 A 易氧化，應(yīng)注意考察抗氧劑用量，以及注射用水中氧的不同含量對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。f:細(xì)菌等微生

19、物可通過(guò)過(guò)濾以及滅菌工藝予以除去，原輔料風(fēng)險(xiǎn)因素通常較低，但是本品對(duì)熱不穩(wěn)定，可能難以采用過(guò)度殺 滅法，如果采用殘存概率滅菌法，應(yīng)控制滅菌前溶液的微生物負(fù)荷，風(fēng)險(xiǎn)程度 為中。g:對(duì)原輔料、注射用水等物料進(jìn)行質(zhì)量控制，風(fēng)險(xiǎn)程度低。 表 3 對(duì)某熱不穩(wěn)定藥物注射液( 藥物 A) 由工藝變量引入的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估工藝變量項(xiàng)目配制過(guò)濾灌封滅菌設(shè)備 濃配罐、稀配罐 溫度、時(shí)間，溶液和空間中氧含量 高h(yuǎn) 高h(yuǎn) 低k 低k 低 微孔膜濾器 時(shí)間、壓力、溫度 灌封機(jī) 灌封時(shí)間、溫度; 灌封氣體純度和壓力等 高i 高i 低 低中m 不同設(shè)計(jì)原理的滅菌器j 水浴中氧含量;滅菌溫度、時(shí)間、壓力 高j 高j 高l 低中n

20、 工藝及參數(shù)制劑含量降解產(chǎn)物微生物 熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素 外源性雜質(zhì) 低低高 l 低中m h:該產(chǎn)品 A 不穩(wěn)定，配制保溫的溫度、時(shí)間、注射用水中氧含量對(duì)藥物穩(wěn)定性影響較大。i:注射液容器液面上方空隙中氣體的氧含量可能對(duì)注射液穩(wěn)定性有較大影響，灌封過(guò)程中應(yīng)充填惰性氣體。j:如果注射液采用塑料袋包裝，滅菌過(guò)程中，塑料袋通透性增加，可能導(dǎo)致注射液中氧含量增加，在高溫高壓下促使樣品 降解。對(duì)于某些不穩(wěn)定的產(chǎn)品，需結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)以及不同原理滅菌設(shè)備的特點(diǎn)，對(duì)滅菌柜進(jìn)行選擇。k:可通過(guò)對(duì)原輔料、注射用水、空氣系統(tǒng)等進(jìn)行控制得以實(shí) 現(xiàn)， 該步工藝的影響較小。l:細(xì)菌等微生物可通過(guò)過(guò)濾以及滅菌工藝予以除去，上述工

21、藝是影響微生物的關(guān)鍵工藝。m:某些濾膜耐酸堿性較差，對(duì)某些有機(jī)溶劑 如丙二醇等的適應(yīng)性也較差，如果濾膜類型選擇不當(dāng)，可能由過(guò)濾設(shè)備引入外源性雜質(zhì);如果輸液玻璃瓶或安瓿的干熱滅菌溫度過(guò)高，可能導(dǎo)致滅菌管道中產(chǎn)生微 粒，在灌封時(shí)引入外源性雜質(zhì);灌封時(shí)藥液濺起在瓶壁上，封口時(shí)形成碳化點(diǎn)。n:如果注射液采用塑料袋包裝，滅菌過(guò)程中，塑料袋及其表面印字中的化學(xué)成分可 能遷移進(jìn)入藥液，引入外源性雜質(zhì)。 923中國(guó)新藥雜志 2014 年第 23 卷第 8 期 Chinese Journal of New Drugs 2014，23(8) 2 4 進(jìn)行處方工藝設(shè)計(jì)，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)( CPP)，確定控制策略 在

22、識(shí)別關(guān)鍵物料屬性、對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后， 可根據(jù)上述分析結(jié)果，采用單變量法或者多變量法 等處方設(shè)計(jì)模型，設(shè)計(jì)多種處方，以不同的 pH 值調(diào)節(jié)劑用量、抗氧劑用量以及溶液中不同氧含量濃度 為考察變量，在不同的滅菌條件下進(jìn)行考察，以確定 最優(yōu)處方。 在設(shè)計(jì)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝時(shí)，需要深入理解各步生產(chǎn)工藝，考察關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，并對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性滿足要求。通常需考慮如下因素: 工藝放大時(shí)，受灌裝速度等因素的影響，大生產(chǎn)樣品在配液罐中的保溫時(shí)間要遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于小試樣品，對(duì)熱不穩(wěn)定產(chǎn)品，配制和保溫溫度以及時(shí)間是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)。 工藝放大時(shí)，過(guò)濾器與保溫狀態(tài)下藥液的接觸時(shí)間也遠(yuǎn)

23、遠(yuǎn)長(zhǎng)于小試樣品，因此必須進(jìn)行能體現(xiàn)商業(yè)化規(guī)模的藥液-過(guò)濾系統(tǒng)適用性驗(yàn)證試驗(yàn)。 工藝放大時(shí)，對(duì)輔料投料量以及溶液中氧含量的控制精確度往往低于小試。 由于設(shè)計(jì)以及控制等因素影響，生產(chǎn)規(guī)模滅菌柜腔室內(nèi)的熱分布水平可能低于小試規(guī)模的滅菌柜。 因此，在小試規(guī)模摸索處方和工藝條件時(shí)，需要考慮到中試規(guī)模和生產(chǎn)規(guī)模的情況，建立設(shè)計(jì)空間 ( design space) ，在預(yù)定的參數(shù)基礎(chǔ)上尋找可接受的參數(shù)上下范圍。 以產(chǎn)品 A 為例，由于氧的存在對(duì)藥物穩(wěn)定性影響較大，在配液時(shí)，須對(duì)溶液和注射液瓶?jī)?nèi)空間中的氧含量進(jìn)行考察和控制;在灌封時(shí)，須對(duì)灌封時(shí)所用的氮?dú)饧兌群蛪毫M(jìn)行考察和控制，并對(duì)注射液瓶?jī)?nèi)的殘余氧氣進(jìn)行控

24、制;在滅菌時(shí)，須對(duì)不同設(shè)計(jì)原理的滅菌器進(jìn)行選擇，并對(duì)水浴中的氧含量進(jìn)行考察和控制。其次，該注射液為酸性溶液，對(duì)濾芯應(yīng)有所選擇，如果選擇不當(dāng)，在酸性條件下過(guò)濾時(shí)可能引入外源性雜質(zhì)。在實(shí)際生產(chǎn)中，也發(fā)現(xiàn)濾膜選擇不當(dāng)，容易造成溶液澄明度無(wú)法滿足要求。采用經(jīng)篩選和優(yōu)化的處方工藝，該產(chǎn)品最終能夠耐受過(guò)度殺滅的滅菌工藝。在批準(zhǔn)上市后，上述工藝過(guò)程中氧含量在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的任何變化都不會(huì)被認(rèn)為是生產(chǎn)工藝的變化，因此無(wú)需提交補(bǔ)充申請(qǐng)。 對(duì)不同企業(yè)提交的申報(bào)資料進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)該品種的關(guān)鍵工藝參數(shù)控制仍然存在不少問(wèn)題，如:某企業(yè)在進(jìn)行工藝驗(yàn)證時(shí)，從 119 平衡至 121 花 費(fèi)了約 20 min，另一家企業(yè)在滅菌降

25、溫階段，溫度降 低速度極為緩慢，這些信息提示滅菌時(shí)水蒸汽系統(tǒng) 或者冷卻系統(tǒng)的控制存在問(wèn)題，升溫時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，熱不 穩(wěn)定性藥物在高溫下暴露時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)生降解的風(fēng) 險(xiǎn)越高。某企業(yè)選擇的滅菌條件為 121 滅菌10 min，工藝驗(yàn)證時(shí)顯示熱點(diǎn)的 F0 值最高大于 40， F0 值遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò) 12。某企業(yè)工藝驗(yàn)證顯示滅菌柜內(nèi)溫度波動(dòng)較大，熱點(diǎn)和冷點(diǎn)的 F0 值相差甚遠(yuǎn)，提示滅菌柜溫度控制存在缺陷。這些信息都提示申請(qǐng)人 對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)以及設(shè)計(jì)空間的理解并不深 刻。需要注意的是，對(duì)于熱敏感藥物，在進(jìn)行生產(chǎn)工 藝驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)更加注意在滅菌柜熱點(diǎn)位置進(jìn)行取樣 檢驗(yàn)，以考察熱點(diǎn)處樣品的降解情況。 在選擇包裝材料/

26、 容器方面，本品屬偏酸性溶液，USP 同品種明確建議采用型耐水玻璃瓶。目 前，國(guó)內(nèi)企業(yè)多用鈉鈣玻璃安瓿或低硼硅玻璃安瓿， 兩種玻璃容器耐酸堿能力相對(duì)較差，應(yīng)注意所選用 的玻璃安瓿是否存在脫片的可能性，并采用恰當(dāng)方 法對(duì)相容性進(jìn)行研究，推薦采用耐酸堿性更好的玻 璃容器。該產(chǎn)品遇光易破壞，可考慮使用著色玻璃安瓿，并避光保存。如果選擇塑料包裝材料/ 容器，需注意到半透性材料存在透光性和透濕性，易使產(chǎn)品氧化 變色;如采用內(nèi)外袋組合包裝形式，則需考慮內(nèi)外袋 之間是否需填充氮?dú)?、?nèi)外袋之間在滅菌后水蒸氣滲 透、以及外袋是否影響滅菌熱穿透能力等因素。 3 討論 根據(jù) QbD 理念，在對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行合格判定時(shí)，樣

27、品質(zhì)量是否符合放行標(biāo)準(zhǔn)并不是唯一的判定依據(jù)， 要綜合生產(chǎn)是否符合設(shè)計(jì)空間等因素進(jìn)行合格判 斷。如果參數(shù)范圍超出設(shè)計(jì)空間，即使樣品仍然符 合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，也應(yīng)判定為不合格。仿制藥 企業(yè) anbaxy 兩家工廠的 30 多種批準(zhǔn)的藥品，在美國(guó)檢驗(yàn)均為合格，但是由于 GMP 執(zhí)行出現(xiàn)問(wèn)題，在2008 年 9 月被 FDA 勒令無(wú)限期停產(chǎn)。FDA 在媒體通報(bào)會(huì)上強(qiáng)調(diào)這兩家工廠生產(chǎn)的所有藥品均檢測(cè)合 格，且沒(méi)發(fā)現(xiàn)有任何安全問(wèn)題8 9。該案例清晰地說(shuō)明，F(xiàn)DA 藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管的重心是企業(yè)的質(zhì)量管理體系，而不是藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 注射液或注射用混懸液等注射制劑，由于給藥后將直接進(jìn)入血液系統(tǒng)，各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)均將

28、其視為風(fēng)險(xiǎn)程度最高的品種之一。將藥品質(zhì)量管理的理念前延至設(shè)計(jì)階段，要求在進(jìn)行注射劑處方工藝研究 924中國(guó)新藥雜志 2014 年第 23 卷第 8 期 Chinese Journal of New Drugs 2014，23(8) 環(huán)節(jié)中發(fā)揮更為重要的作用，包括藥品研發(fā)、生產(chǎn)、廠房、物流和人流的設(shè)計(jì)、原材料管理、包裝、銷(xiāo)售、質(zhì)量管理系統(tǒng)等領(lǐng)域;中國(guó)的藥品管理系統(tǒng)中也將會(huì)越來(lái)越多地應(yīng)用 QbD 理念更科學(xué)、更有效地控制藥品質(zhì)量管理中的風(fēng)險(xiǎn)。 8 VEA L，DIK L，GABIELE ，et al A quality by design study applied to an industria

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31、ods devel- opment Biotechnology: Pharmaceutical Aspects ( Pharmaceutical Stability Testing to Support Global Markets) M Vol 12 New York: Springer，2010: 169 179 參 考 文 獻(xiàn) 1 ICH ICH harmonized tripartite guideline，pharmaceutical develop- ment Q8S / OL (2009) 2014 03 15 http: / / www ich org / products /

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38、ion and process design space development J Int J Pharm，2011，405(1 2):63 78 156167編輯:王宇梅/ 接受日期:2014 02 10櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃櫃 ( 上接第 924 頁(yè)) 時(shí)，首先對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品的 QTPP 進(jìn)行分析并明確產(chǎn)品CQA，在識(shí)別關(guān)鍵物料屬性( CMAs) 的基礎(chǔ)上，明確處方工藝中的高風(fēng)險(xiǎn)變量，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行處方工藝研究，明確參數(shù)的可接受范圍。結(jié)合研究工作以及生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法，可使注射劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制，并促進(jìn)注射劑處方工藝的持續(xù)改進(jìn)。 4ICH Q10 Pharmaceut