1、乳腺癌的內(nèi)分泌治療,乳腺癌內(nèi)分泌治療的范疇,乳腺癌的內(nèi)分泌治療即應(yīng)用手術(shù)、放療或者藥物，降低體內(nèi)雌激素水平或者阻斷雌激素和激素受體的結(jié)合，從而阻斷雌激素對激素依賴性乳腺癌細(xì)胞增殖的促進作用，達到抑制腫瘤生長的目的。,卵巢切除術(shù),卵巢放療法,人工合成己烯雌酚,三苯氧胺,孕激素,LHRH類似物,糖皮質(zhì)激素,分離雌激素受體,3 AIs,氟維司群,托瑞米芬,乳腺癌內(nèi)分泌治療的百年歷史,Lancet. 1996, 348(9036): 1189-1196.,1896年，Beatson博士切除患者雙側(cè)卵巢治療2例絕經(jīng)前晚期乳腺癌，其中一例在術(shù)后8個月腫瘤全部消退。此結(jié)果在1896年Lancet雜志上報道，

2、引起業(yè)界廣泛關(guān)注，自此悄然拉開乳腺癌內(nèi)分泌治療帷幕。,100年后證實：經(jīng)典卵巢切除術(shù)可提高晚期乳腺癌生存獲益,Pre/Postmenopausal oestrogen production,LHRH (hypothalamus),ACTH,Adrenal glands,Pituitary gland,Androgens Oestrogens,Peripheral conversion (aromatase enzyme),AIs,ACTH, adrenocorticotrophic hormone;LHRH, luteinising hormone-releasing hormone,促性腺激

3、素 (FSH + LH),TAM,LHRH-A,主要內(nèi)容,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的姑息性內(nèi)分泌治療 早期乳腺癌患者的輔助性內(nèi)分泌治療 乳腺癌高風(fēng)險人群的預(yù)防性內(nèi)分泌治療 乳腺癌內(nèi)分泌治療的幾個相關(guān)問題,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的流行病學(xué),M1 = distant metastasis (including metastases, cervical, or contralateral internal mammary lymph nodes),20-40%的可手術(shù)乳腺癌最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,5%左右的乳腺癌患者初診時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的分型治療選擇,激素受體（ER和/或PR）陽性、疾病發(fā)展緩慢、無

4、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，首選內(nèi)分泌治療 HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選抗HER2聯(lián)合化療 激素受體陰性、有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、或激素受體陽性但對內(nèi)分泌治療治療無效的患者應(yīng)考慮化療,7,內(nèi)分泌治療優(yōu)先原則,盡量早期開始應(yīng)用內(nèi)分泌治療 化療和內(nèi)分泌治療同樣可能有效的情況下,應(yīng)優(yōu)先使用內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌治療進展的情況下,還可考慮內(nèi)分泌治療,一線內(nèi)分泌治療與化療療效類似,9,SD的病人仍可獲得較長的OS,10,內(nèi)分泌治療優(yōu)先的原因,一線內(nèi)分泌治療與化療療效類似 內(nèi)分泌治療SD的病人仍可獲得較長的OS 內(nèi)分泌治療毒副作用小 無多藥耐藥現(xiàn)象 簡便經(jīng)濟,絕經(jīng)前晚期乳癌的內(nèi)分泌治療,TAM OA/O

5、S OA/OS+TAM OA/OS+AI,12,TAMOA/OS（絕經(jīng)前）,Oncology 2008;75(3-4):192-202,三個小樣本隨機研究一致顯示：一線治療HR+或不明的MBC，OS與TAM療效無差異,TAMOA/OS（絕經(jīng)前）,1997年一項Meta分析：一線治療ER+或不明的MBC，采用卵巢去勢（手術(shù)或放療）或口服TAM，療效相似（按RR和TTP）,Breast Cancer Res Treat 1997; 44: 201210,Klijn JGM, et al. JNCI, 2000; 92: 903-11.,中位隨訪7.3年,LHRH* (n=54),LHRH+ Tam

6、,(n=53),OR (CR+PR),34%,42%,PFS (months),6.3,9.7 ,OS (years),2.5,3.7 ,LHRH + TAM only One（絕經(jīng)前）,* Buserelin,Tam(n=54),28%,5.6,2.9, p 0.05,Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 34353.,EORTC Meta分析：LHRH + TAM LHTH,TAM+OA/OS成為絕經(jīng)前MBC的一線選擇（B證據(jù)）,絕經(jīng)前 晚期乳腺癌 未接受內(nèi)分泌治療 (N=119),隨機 分組,諾雷得+阿那曲唑 (n=61),諾雷得+他莫昔芬 (

7、n=58),諾雷得+阿那曲唑 諾雷得+他莫昔芬,Milla-Santos A et al, S32.,OR= 0.28 P = 0.0023,PD,HR=0.41 P=0.0001,AIs + OS也是絕經(jīng)前MBC一種合理選擇。,絕經(jīng)后晚期乳癌的內(nèi)分泌治療,TAM AI FASLODEX,18,AIs vs TAM in MBC,19,絕經(jīng)后晚期乳癌的內(nèi)分泌治療,20,如何進一步提高HR陽性晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療的效果,21,AIs + capecitabine as first- or second-line treatment in MBC,ASCO 2012, Abs. e11016,

8、臨床前資料顯示：兩者具有協(xié)調(diào)作用。機制可能是卡培他濱降低雌激素產(chǎn)生,p,24,25,研究設(shè)計,一線AI治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 分層因素 DFI2年 vs DFI2年 既往TAM治療 vs 未接受過TAM治療,隨 機,來曲唑 2.5mg PO QD + 達沙替尼 100mg PO QD,來曲唑 2.5mg PO QD,如果出現(xiàn)疾病進展交叉至達沙替尼+來曲唑,S3-07,主要研究終點：臨床獲益率,*CBR=CR+PR+(SD6月),方案規(guī)定的可評價人群定義為接受研究治療的合格入組患者（3例患者不符合入組標(biāo)準(zhǔn)） 35例PD的患者自L組交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI: 10

9、%-40%,S3-07,無進展生存期（ITT人群）,S3-07,研究結(jié)論,一線AI治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受來曲唑+達沙替尼的CBR達到71%；與來曲唑單藥的CBR（66%）沒有差異 在這個II期非對照、平行研究中，來曲唑+達沙替尼治療的患者的中位PFS達到20.1月，來曲唑治療組的中位PFS為9.9月 這些發(fā)現(xiàn)提示達沙替尼可能抑制AI治療的獲得性耐藥的產(chǎn)生,S3-07,主要內(nèi)容,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的姑息性內(nèi)分泌治療 早期乳腺癌患者的輔助性內(nèi)分泌治療 乳腺癌高風(fēng)險人群的預(yù)防性內(nèi)分泌治療 乳腺癌內(nèi)分泌治療的幾個相關(guān)問題,輔助內(nèi)分泌治療的目的,Chlebowski R, et al. Breast

10、 2009; S*:S1-S11.,減少 死亡,避免因復(fù)發(fā) 而導(dǎo)致的 生活質(zhì)量惡化,治療目的,避免 復(fù)發(fā),他莫昔芬：既往輔助ET的標(biāo)準(zhǔn)藥物,EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717,ZEBRA: 研究設(shè)計,N = 1640; PremenopausalLymph node positiveER+/ER-,CMF x 6 cycles,Goserelin 3.6 mg q 28 days x 2 yrs,Randomization,Median follow-up: 7.3 yrs,Kaufmann M, et al. Eur J Cancer. 2003;39:1

11、711-1717.,ZEBRA: ER+ 亞組無病生存 (DFS),Reprinted from Kaufmann M, et al. Eur J Cancer. 2003;39:1711-1717, with permission from Elsevier.,HR: 1.05; 95% CI: 0.88-1.24,Time (Years),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,60,59,112,126,181,187,265,263,342,333,397,380,429,427,486,470,559,537,598,591,Patients at risk at the st

12、art of each year,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,(a) 1.0,Proportion Alive and Disease Free,GoserelinCMF,OS/OA對絕經(jīng)前早期乳癌的意義-單用OS/OA絕對降低復(fù)發(fā)危險11.5%,0,5,10,15,20,years,Control,52.2%,40.8%,Ovarian ablation or suppression,20-y gain 11.5% (SE 2.6) Logrank 2p 0.00001,Recurrence Entry age 50,0,10,20,30,40

13、,50,60,Recurrence %,OS/OA vs not No chemo,2006 EBCTCG,41.0%,32.4%,IBCSG VIII: ER+ N0 亞組的DFS 年齡分層,年齡 40 歲，5-yr DFS 3組療效相同。 CMF + goserelin, 89%; goserelin, 85%; CMF, 85% (P = .90) CMF + goserelin 明顯改善 39 歲乳癌患者5-年DFS CMF + goserelin, 88%; goserelin, 63%; CMF, 62% (P = .04),Castiglione-Gertsch M, et al

14、. J Natl Caner Inst. 2003;95:1833-1846.,J Natl Cancer Inst, 2003; 95: 183346,n = 1111 HR+, 68% LN,surgery radiotherapy,Gos (18m)+ CMF6,From 1990 to 1999, mFU = 84m,R,CMF6,Gos (24m),0,1,2,3,4,Years since randomization,0,20,40,100,Disease-free survival %,60,87%,5y-DFS,CMF+Gos,80,5,6,7,8,CMF,82%,RR = 0

15、.80 (0.57-1.11), p=0.17,0,1,2,3,4,Years since randomization,0,20,40,100,60,85%,5y-DFS,CMF+Gos,80,5,6,7,8,CMF,64%,RR = 0.34 (0.14 -0.87), p=0.02,(ALL),(40 yr),OS + CMF vs CMF IBCSG VIII trial,E5188/INT 0101: 40 歲 DFS,加Zoledex改善 40 歲DFS CAF-ZT 9-year DFS: 64% CAFZ 9-year DFS: 55% CAF 9-year DFS: 48% 表

16、明增加卵巢去勢可能增加年輕患者療效,Davidson NE, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5973-5982.,0,2,4,6,8,10,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,probability,CAFZ,CAF,DFS (years),9yr DFS,60%,57%,E5188研究結(jié)論：1、加Z至CAF中不能改善預(yù)后 2、 40歲以下患者有益,JCO, 2005, 23: 5973,HR=0.93, p = 0.22,0,2,4,6,8,10,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,probability,CAFZ,CAF,DFS (years),

17、9yr DFS,55%,48%,HR=0.78, p 0.01, 40 yr,All,CAF+Gos vs CAFINT 0101 (E5188) trial,40歲以下女性從卵巢功能抑制中獲益,復(fù)發(fā)率 LHRH+化療 vs 化療,乳腺癌死亡率 LHRH+化療 vs 化療,年齡 40歲,年齡 ：40-49歲,0,0.5,1.0,1.5,2.0,0,0.5,1.0,1.5,2.0,年事件發(fā)生率比值,年事件發(fā)生率比值,OA/OS更好,OA/OS更差,OA/OS更好,OA/OS更差,Lancet, 2005, 365: 1687-1717,0.70,1.08,0.80,哪些患者更有可能從OFS/OA

18、治療中獲益?,探索性分析表明,ZOLADEX的應(yīng)用對下列患者有額外獲益的趨勢 40歲的患者 雌激素仍維持在絕經(jīng)前水平的患者 化療后未閉經(jīng)的患者,不同臨床研究中LHRHa的治療時間,2007年早期乳腺癌的主要治療全球?qū)＜夜沧R,絕經(jīng)前乳腺癌的內(nèi)分泌治療 他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制或他莫昔芬單藥是標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療 專家組強烈支持LHRHa作為卵巢功能抑制的重要方法 專家組傾向于LHRHa最合適的使用時間是5年 尤其在復(fù)發(fā)高危人群和/或HER-2陽性患者中,Goldhirch A et al, Annals of Oncology 2007; 18:1133-1144.,ABCSG-12,Gnant M,

19、 et al. ASCO 2008. Abstract LBA4.,研究設(shè)計： 入組時間1999-2006年 1,803例 （ER和/或PR陽性）絕經(jīng)前乳腺癌患者 I 期或 II期，陽性腋窩淋巴結(jié)10個 可接受新輔助化療或術(shù)后放療，但未接受輔助化療 治療時間：3年,Surgery (+RT),Randomize 1:1:1:1,Tamoxifen 20 mg/d,Tamoxifen 20 mg/d + Zoledronic acid 4 mg Q6Mos,Anastrozole 1 mg/d + Zoledronic acid 4 mg Q6Mos,Anastrozole 1 mg/d,TAM

20、+戈舍瑞林ANA+戈舍瑞林,Lancet Oncol. 2011, 12: 631-41,DFS,OS,戈舍瑞林聯(lián)合TAM vs. 聯(lián)合AI P0.05,戈舍瑞林聯(lián)合TAM明顯優(yōu)于聯(lián)合阿那曲唑 P0.05,Adjuvant trials involving ovarian function suppression + AI,ABCSG 12 SOFT TEXT PERCHE PROMISE,主要內(nèi)容,Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1. N ENGL J MED 2014, June 1,比較依西美坦/他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制治療絕經(jīng)前HR+ 早期

21、乳腺癌的隨機III期研究：IBCSG TEXT p=0.591,AI在絕經(jīng)后的研究設(shè)計,年,ATAC研究結(jié)果（100月中位隨訪時間）,ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 365:60-62. The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,BIG 1-98 Monotherapy UpdateMedian Follow-up 76 months,*Let:Tam: breast cancer events, 321:363 second (non breast) malignancy, 101:115

22、 deaths without prior cancer event, 87:87,AI vs. 他莫昔芬：直接比較 (n=9856),他莫昔芬,AI,治療5年,R,Ingel J et al, presented at 8th San Antonio Breast Cancer Symposium,Trials ATAC BIG 1-98,5 年 AI vs. TAM ER+,薈萃分析結(jié)果：序貫對照,相關(guān)研究 GABG/ARNO BIG 2-97/IES ABSCG 8,Ingel J et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Sy

23、mposium,MA27研究方法： 絕經(jīng)后ER陽性早期乳腺癌患者開放隨機對照研究 阿那曲唑起始治療5年對比依西美坦起始治療5年,Percentage,# At Risk,Anastrozole Exemestane,Anastrozole,Exemestane,0,60 40 20,MA.27 臨床預(yù)后 (EFS) 80,時間 (年) # At Risk(Anastrozole) # At Risk(Exemestane),0 3787 3789,1 3674 3655,2 3487 3461,3 3182 3190,4 2190 2230,5 723 734,6 56 52,中位隨訪 4.1

24、 年 分層HR: 1.02 (0.87-1.18) p = 0.85,Exemestane n (%) Anastrozole n (%)P- value,3761 (100),3759 (100),2051 (55) 253 (7) 649 (17) 40 (1) 53 (1) 47 (1) 59 ( 2) 12 (0) 36 (1) 38 (1) 32 (1) 72 (2) 80 (2) 577 (15) 1171 (31) 358 (10) 136 ( 4),2101 (56) 231 ( 6) 606 (16) 61 (2) 23 (1) 19 (1) 24 (1) 3 (0) 11

25、(0) 32 (1) 38 (1) 46 (1) 124 (3) 665 (18) 1304 (35) 354 ( 9) 136 (4),0.24 0.32 0.19 0.04 0.001 0.001 0.0001 0.04 0.0001 0.55 0.47 0.02 0.002 0.01 0.001 0.91 0.98,潮熱 關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛 肌肉痛 陰道出血 ALT AST 膽紅素 痤瘡 雄性化 心梗 中風(fēng)/一過性腦缺血/TIA 房顫 高甘油三酯a 高膽固醇 骨質(zhì)疏松 任何臨床骨折* 脆性骨折* * CTCAE V3.0. * At anytime,MA.27: 不良反應(yīng)*- 各級別 (70

26、% 1/2級),較好,絕經(jīng)后乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療總結(jié),現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)充分證實AI可以取代他莫昔芬成為起始輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療 TAM后序貫或轉(zhuǎn)換AI優(yōu)于單用TAM,主要內(nèi)容,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的姑息性內(nèi)分泌治療 早期乳腺癌患者的輔助性內(nèi)分泌治療 乳腺癌高風(fēng)險人群的預(yù)防性內(nèi)分泌治療 乳腺癌內(nèi)分泌治療的幾個相關(guān)問題,NSABP-P1 研究,13388例志愿者入組,安慰劑組6707名,TAM組6881名,口服TAM 20mg,持續(xù)5年 結(jié)果:浸潤性乳癌TAM組2.2%,安慰劑組4.34%,p=0.001;非浸潤性乳癌TAM組35例,安慰劑組69例,p0.02 結(jié)論:TAM可降低高危婦女浸潤性

27、乳癌和非浸潤性乳癌的發(fā)生率,乳癌高風(fēng)險人群的預(yù)防性內(nèi)分泌治療,1998年10月,美國FDA批準(zhǔn)TAM用于乳癌高危人群的預(yù)防治療,主要內(nèi)容,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的姑息性內(nèi)分泌治療 早期乳腺癌患者的輔助性內(nèi)分泌治療 乳腺癌高風(fēng)險人群的預(yù)防性內(nèi)分泌治療 乳腺癌內(nèi)分泌治療的幾個相關(guān)問題,內(nèi)分泌治療的相關(guān)問題,輔助內(nèi)分泌治療的使用時間 內(nèi)分泌治療藥物的最佳劑量 內(nèi)分泌治療的聯(lián)合用藥,83,EBCTCGTAM Meta分析口服TAM 1年、2年和5年對復(fù)發(fā)和死亡的作用,TAM 1年 2年 5年 P Value 減少復(fù)發(fā)（%） 21 29 47 2P 0.00001 減少死亡（%） 12 17 26 2P

28、0.003 減少對側(cè)乳癌（%） 13 26 47,Lancet 1998,55項隨機對照研究，TAM vs No TAM 輔助治療數(shù)據(jù)分析。 37000例患者10年生存結(jié)果。,NSABP B-14：延長他莫昔芬治療無益,DFS,100,90,80,70,60,50,患者百分比（%）,0,5,年,7,OS,0,5,年,100,90,80,70,60,50,7,患者百分比（%）,服用他莫昔芬的患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌、缺血性心臟病、腦血管疾病的風(fēng)險較高,82%,78%,94%,91%,P=0.03,P=0.07,1,2,4,6,3,1,3,2,4,6,DFS = 無疾病生存；OS = 總生存 Fishe

29、r et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.,復(fù)發(fā),乳腺癌死亡,大多數(shù)乳腺癌復(fù)發(fā)事件與死亡事件發(fā)生在他莫昔芬治療后,Adapted with permission. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group Meeting, 2000.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 2005;365:1687.,年,84.9,73.5,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,他莫昔芬 對照,15%,18%,0,20

30、,40,60,80,100,0,5,10,15,88.1,年,他莫昔芬 對照,8%,17%,91.7,患者百分比（%）,患者百分比（%）,55.0,66.8,74.4,65.2,雌激素受體陽性（ER+）患者的乳腺癌復(fù)發(fā)的長期風(fēng)險依然較高,ER = 雌激素受體 Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.,顯然5年TAM內(nèi)分泌治療不能很好的控制乳腺癌患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，既然如此，乳腺癌后續(xù)強化內(nèi)分泌治療是否有價值?,MA.17試驗：試驗設(shè)計,主要終點：DFS 次要終點：OS/安全性/生活質(zhì)量亞組研究：骨密度（BMD）/骨標(biāo)記物、血脂譜,隨機分組a,他莫昔芬,安

31、慰劑 qdb,來曲唑 2.5 mg qda,近5年的輔助治療,5年后續(xù)輔助治療,0-3個月,n=2575,n=2582,an=2575 (療效), 2154 (安全性); bn=2582 (療效), 2145 (安全性) Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.,確診乳腺癌 (N=5157) 絕經(jīng)后 ER+和/或PgR+ 任何淋巴結(jié)狀態(tài) ECOG PS：0-2 在隨機分組時無復(fù)發(fā),MA.17試驗：早期和最終分析,早期分析1 中位隨訪：27.5個月 DFS： HR:

32、0.61; P0.001 OS：HR:0.76; P=0.25 試驗揭盲，安慰劑組可以接受來曲唑治療,最終分析2 中位隨訪：30個月 DFS：HR=0.58；P0.001 DDFS：HR=0.60；P0.002 OS:HR=0.82；P=0.3,1.Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793. 2.Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.,ABCSG 6a研究5年TAM 3年 阿那曲唑 vs. 安慰劑,Jakez R, et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1845-1853.

33、,中位隨訪 62.3個月,Exemestane 25 mg/day (n = 799),Placebo(n = 799),Postmenopausal women with T1-3 N0-1 M0 breast cancer, disease free after 5 years of tamoxifen (N = 1598; target accrual, N = 3000),Year 5,*NCIC MA.17 trial results released in October 2003, showing benefit for aromatase inhibitor made it u

34、nethical to continue patients on placebo alone. After unblinding, 560 of 783 patients receiving exemestane continued on exemestane and 344 of 779 patients initially receiving placebo switched to exemestane.,Study unblinded and accrual stopped in October 2003*,Median follow-up: 30 months,Mamounas E,

35、et al. SABCS 2006. Abstract 48.,NSABP B-33: Exemestane Treatment Following 5 Years of Tamoxifen,Mamounas E, et al. SABCS 2006. Abstract 48.,NSABP B-33: Exemestane Significantly Prolongs Relapse-Free Survival,* Eligible pts with follow-up,NSABP B-33: Small Effects of Exemestane on Overall Survival,Ma

36、mounas E, et al. SABCS 2006. Abstract 48.,* Eligible pts with follow-up,95,他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌復(fù)發(fā)2013 ASCO,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌死亡,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,內(nèi)分泌治療的相關(guān)問題,輔助內(nèi)分泌治療的使用時間 內(nèi)分泌治療藥物的最佳劑量 內(nèi)分泌治療的聯(lián)合用藥,99,常用內(nèi)分泌藥物的注冊劑量,TAM 20 mg Daily ANASTOZOL 1mg Daily LETROZOL 2.5mg Daily Exemestane 25mg Daily Fulvestrant 250mg monthly,100,CONFI