1、2010年版藥品GMP廠房與車間設(shè)計專題,1、正壓走廊與負(fù)壓走廊分別在什么情況采用更合適？同級別區(qū)域內(nèi)不同功能間之間的：適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?，如何把握？有梯度是否必須要壓差表?意見：（1）一般情況下，建議使用正壓走廊。特殊情況，如功能間為核心為生產(chǎn)量大的房間，可以增設(shè)負(fù)壓“前室”造成隔斷。 （2）同級別不同功能間壓差梯度可以由企業(yè)自己結(jié)合實際情況而定。 （3）壓差表不一定要全部裝，結(jié)合工藝，產(chǎn)品風(fēng)險選擇關(guān)鍵部位裝。,2、是否一定要有“單獨的取樣室”來完成取樣工作？取樣車行不行？ 意見： （1）無菌藥品取樣要在取樣間進行，取樣車不行。 （2）取樣間建設(shè)單獨的取樣室，若在車間現(xiàn)場，且應(yīng)規(guī)定有效措施防

2、止與在產(chǎn)品種發(fā)生混淆和污染。 （3）口服產(chǎn)品取樣建議有取樣室，或者取樣車存放和使用的周圍的環(huán)境應(yīng)有多控制。,3、進入潔凈室所配套的更衣室的潔凈級別問題，如B級的更衣設(shè)施有：換鞋存衣洗手穿無菌外衣氣鎖B級走廊A/B級操作間，每個房間的潔凈級別如何定？壓差如何設(shè)定？條款中“應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計更衣室”，是在更衣的最后一間做氣鎖還是在更衣不同階段都設(shè)計氣鎖？ 意見： （1）：“穿無菌內(nèi)衣”至少C級。 （2）“穿無菌外衣”至少B級送風(fēng)（靜態(tài)達到B級）。 （3）“B級走廊”藥品前的氣鎖可以設(shè)為手消，也可以不設(shè)此室，也可將無菌外衣與氣鎖設(shè)在一起。 （4）無菌內(nèi)衣與無菌外衣建議加氣鎖。,4、無菌生產(chǎn)潔凈級別

3、相關(guān)問題 （1）凍干工藝中，人員在A級下短時間操作（半壓塞西林瓶轉(zhuǎn)運到層流小車，再到凍干機）是否允許？（2）“A級送風(fēng)環(huán)境”靜態(tài)時必須符合A級要求，動態(tài)是否不需要任何監(jiān)測？（3）鋁蓋清洗、干燥、滅菌操作環(huán)境的潔凈度是什么級別？ 意見 （1）凍干工藝中，人員干預(yù)可以接受，關(guān)鍵是要看怎么干預(yù)，一定要采用防止污染的措施。尤其是人員的更衣，衣著盡量避免暴露。 （2）動態(tài)要監(jiān)測，不需要連續(xù)監(jiān)測。 （3）鋁蓋清洗設(shè)D級，干燥設(shè)D級，滅菌后的操作環(huán)境至少為C級?；蚺c軋蓋級別相一致。,5、非最終滅菌產(chǎn)品的軋蓋中，（1）為完成軋蓋視為“未密封”狀態(tài)，一般要求是B+A，但可以根據(jù)產(chǎn)品密封性、鋁蓋特性、軋蓋設(shè)備設(shè)計

4、，可以設(shè)在C+A或D+A，具體要做到哪些才可以？（2）軋蓋是否需要配置單獨的人物流系統(tǒng)或者空調(diào)系統(tǒng)？如果只配套單獨人物流系統(tǒng)，軋蓋間空調(diào)回風(fēng)作高效過濾處理，是否可達到要求？ 意見： （1）一般設(shè)在C+A比較易接受，要帶自動剔除裝置，一般建議選擇“前剔除”的方式。 （2）不一定要求，軋蓋工序要有隔離，不一定要有單獨房間。,6、非最終滅菌產(chǎn)品的軋蓋中，直接接觸藥品的包裝材料，器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌的操作區(qū)域建議為D級潔凈級別，如果把此區(qū)域提升為C級潔凈級別，是能更好地控制風(fēng)險，還是說提升級別后，造成部分功能間難達到相應(yīng)的級別控制？如配液區(qū)（比如有活性炭）與器具清洗區(qū)同時設(shè)計在C級區(qū)，如何

5、防止交叉污染？ 意見： （1）提升級別可以接受。 （2）濃配與稀配分開。,7、關(guān)于微生物檢驗室，（1）目前一般要求陽性對照室與微生物限度檢驗室空調(diào)系統(tǒng)分開設(shè)置，是否必須全部獨立，還是更衣室與緩沖室仍可以共用，只是將緩沖間后面功能間獨立設(shè)置？（因為現(xiàn)在對于一般的口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)來說，陽性對照室與微生物限度檢驗室的更衣與緩沖室一個，只是在房間上分開兩個室，陽性對照室是直排。實際上對于藥品來講可能不存在藥品安全上的風(fēng)險，只是存在成本上的增加或浪費。）（2）新版GMP對微生物檢驗、陽性菌檢測操作室要求，是在B級環(huán)境還是在C級環(huán)境？其環(huán)境監(jiān)測是否沉降菌與浮游菌都需要檢測？其對外傳遞窗是否要設(shè)置送風(fēng)自

6、凈系統(tǒng)？傳遞窗是否要設(shè)置壓差裝置？ 意見： （1）人、物，空調(diào)全部分開，法規(guī)不能突破。 （2）生物安全柜背景為B級，生物安全柜不具有塵粒的凈化，側(cè)重對人的職業(yè)危害。 （3）對應(yīng)環(huán)境的驗證工作全做，可做浮游不做沉降。 （4）有級別差異的傳遞窗設(shè)自凈系統(tǒng)，傳遞窗所在房間有壓差表即可。,8、若B級區(qū)域設(shè)置為包含在C級區(qū)內(nèi)，B級區(qū)工作人員經(jīng)過C級去后可否經(jīng)過換鞋、直接穿無菌外衣后進入B級潔凈區(qū)？ 意見： 不建議采用這種方式，B級內(nèi)衣要求無菌，這種方式難以達到。,9、鑒于醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范里說明只有傳遞進無菌生產(chǎn)區(qū)的傳遞窗需要自凈功能。對于無菌藥品生產(chǎn)的物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)的要求，如果物料緩

7、沖間或準(zhǔn)備間設(shè)計成氣鎖式的，物料緩沖間通向物料使用房間的傳遞窗能否只互鎖但不帶有自凈功能。 意見：進入B級區(qū)物料要自凈。,10、潔凈室是否必須要有專門的潔具清洗間和潔具儲存間？如果用集中配送方式。如建立潔具集中清洗和滅菌中心。 建議：不建議采用。,11、附錄5中藥制劑第11條：“中藥提取、濃縮、收膏工序采用敞口方式進行生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈級別相適應(yīng)，”若濃縮為多級方式，前濃縮為敞口方式的，是否也必須按此要求設(shè)置？ 意見：提取不允許敞口操作。,12、附錄5中藥制劑第15條：非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊制劑可在非潔凈廠房內(nèi)生產(chǎn)，但必須進行有效的控制與管理。a、對“其它特

8、殊的中藥制劑”不理解，煎煮茶是否屬于“其他特殊的重要制劑的范疇？b、煎煮茶的制茶、內(nèi)包工序是否可在非潔凈廠房內(nèi)生產(chǎn)。 意見：煎煮茶的制茶，內(nèi)包工序可以在非潔凈區(qū)生產(chǎn)。,13、第四十八條：口服固體制劑等非無菌制劑的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品“附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。問題：是否意味著企業(yè)可自行制定D級潔凈區(qū)微生物監(jiān)控措施級控制標(biāo)準(zhǔn)？ 意見：靜態(tài)達到D級標(biāo)準(zhǔn)。動態(tài)微生物可以做，但做驗證時應(yīng)盡量全部做。,14、如何理解“浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等敞口操作工序，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)“？ 意見：應(yīng)當(dāng)與制

9、劑生產(chǎn)的潔凈要求一致具體指標(biāo)有企業(yè)定。,15、是否中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的，則粉碎、過篩、混合等敞口工序，只要求廠房密閉、有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，沒有潔凈級別的要求？人員、物料進出及生產(chǎn)操作參照潔凈區(qū)管理？ 意見：粉碎等區(qū)域至少應(yīng)當(dāng)配有中效以上的空調(diào)過濾系統(tǒng)，送潔凈風(fēng)，并對生產(chǎn)環(huán)境的溫、濕度進行控制。目前大多企業(yè)采用輻照滅菌，屬于行業(yè)性問題。,16、“GMP規(guī)范“中B級區(qū)靜態(tài)和動態(tài)的懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)相差100倍，靜態(tài)與動態(tài)哪個標(biāo)準(zhǔn)更難達到？設(shè)計確認(rèn)是，是以哪一個標(biāo)準(zhǔn)計算換氣次數(shù)？ 意見：一般是動態(tài)難達到，但設(shè)計的參考可以參照靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，哪一個更難達到與工藝、人員、設(shè)備等因素相關(guān)，并無

10、簡單的對應(yīng)關(guān)系。,17、無菌藥品生產(chǎn)過程中“因故停機“再次開啟空調(diào)系統(tǒng)時，不同停機時間對生產(chǎn)的影響不同，生產(chǎn)現(xiàn)場如何處理？停機過程能否在模擬分裝中通過”人為停機“進行驗證模擬，而從確定可以接受的停機時間？ 意見： （1）采用雙回路，減少發(fā)電機響應(yīng)時間。 （2）可以通過驗證模擬。,18、理論上講，空氣中的細(xì)菌可以通過過濾塵埃去除，沒必要另外進行空氣消毒。但目前國內(nèi)藥廠很多采用氣體熏蒸方式。目前為止，潔凈區(qū)空間消毒方式仍然公認(rèn)是甲醛效果最好，但其職業(yè)危害也眾所周知。表面擦拭、噴霧等實際使用效果如何，或者有無其他的合理、有效的替代方法？ 意見：業(yè)界仍公認(rèn)甲醛效果好，但產(chǎn)品外銷審計肯定被否?？梢圆捎渺F

11、化過氧化氫發(fā)生器來進行。,19、空調(diào)系統(tǒng)加濕，是否必須純蒸氣，工業(yè)蒸汽是否可行？ 意見：工業(yè)蒸氣加過濾后可以，或者采用電極板加熱器。,20、A級區(qū)是否一定要求風(fēng)速達到0.36-0.54m/s？若是，是離出風(fēng)口300mm還是操作面？（一般操作下沒有出風(fēng)口，層流會改變風(fēng)向，難以達到0.36-0.54m/s）.A/B區(qū)工具滅菌后出口處如何達到局部A級（滅菌柜門較大，人工開門取物時達不到A級）？ 意見： （1）根據(jù)流型，在層流的末端測。 （2）過濾面下方30cm處測。 （3）工作面上30cm處測，但不一定要0.36-0.54m/s。,21、空調(diào)能否停機問題？（1）獨立無菌原料取樣間較長時間不用時。（2

12、）微生物檢測室較長時間不用時。（3）口服固體制劑車間夜班不生產(chǎn)時。 意見： （1）無菌藥品相關(guān)的空調(diào)是要連續(xù)運轉(zhuǎn)的，關(guān)閉后重新開啟須要加強監(jiān)測，必要時重新驗證。 （2）口服產(chǎn)品夜班可以停機，但生產(chǎn)前必須有足夠的自凈時間且得到驗證支持。,22、口服頭孢車間排風(fēng)凈化處理有何具體要求？空調(diào)排風(fēng)口做“去污染處理”，是否指用過濾器截留，具體什么標(biāo)準(zhǔn)？還有無其他辦法？過濾器如何選擇？ 意見：至少中效，其他有吸收塔，也有中效+高效方式。國外要求有吸收塔。,23、空調(diào)設(shè)計中的二次回風(fēng)設(shè)計，有何利弊？ 意見：二次回風(fēng)可以節(jié)能，對于高濕的房間不建議二次回風(fēng)。,24、粉針劑分裝生產(chǎn)線“一拖N”的做法中，是采用“傳送

13、帶穿越”模式還是“人員穿越”模式，哪一種實際風(fēng)險較??？ 意見：都不好，屬于具有中國特色的設(shè)計，均有風(fēng)險，要慎重。,25、A級區(qū)倒瓶后進行人工手動理瓶是否可被接受，目前在國外明確要有自動整列裝置。 意見：倒瓶盡量采用自動剔除方式解決。,26、隧道烘箱、熱風(fēng)循環(huán)烘箱的高效過濾器受熱時會脫落纖維，采用常溫檢漏結(jié)果能否代表高溫也正常？ 意見：高溫?zé)o法檢漏，常溫檢漏結(jié)果不能代表?？梢酝ㄟ^使用前與使用后檢，判斷過濾器使用情況。,27、潔凈壓縮空氣、氮氣的管道是否要定期清洗和滅菌？終端過濾器是否每天要拆洗和滅菌？并進行完整性測試？ 意見：要定期滅菌，可以用殺孢子劑。建議加兩級過濾，降低單一過濾器破損后的風(fēng)險。,28、潔凈室內(nèi)的排水管能否使用非不銹鋼管（使用鍍鋅管）？ 意見：可以，但沒必要，省不了錢。,29、某滴眼劑屬無菌制劑（非最終滅菌產(chǎn)品，灌裝前除菌過濾），目前的生產(chǎn)環(huán)境是生產(chǎn)車間整體達到C級要求，按2010版GMP規(guī)定，顯然是不符合要求的，如何進行廠房改造，企業(yè)設(shè)想如下，請教是否正確可行： （1）生產(chǎn)車間洗瓶間、灌封間整體按B級要求進行改造，并能在線監(jiān)測懸浮粒子。 （2）灌封間灌裝區(qū)域（包括灌裝、壓滴嘴、軋外蓋）按A級要求進行改造，并能在線監(jiān)測懸浮粒子。 （3）生產(chǎn)車間的其他功能間如：更衣間、稱量間、配液間、工衣清洗間及滅菌間均按C級要求設(shè)置。 （4