1、ICH Q3A,新原料藥中的雜質(zhì),王志強(qiáng) 2018.11.30,術(shù)語(yǔ),雜質(zhì)：存在于新原料藥中，但其化學(xué)結(jié)構(gòu)與新原料藥不一樣的任何一種成分。 已鑒定的雜質(zhì)：已確證了其結(jié)構(gòu)特征的雜質(zhì)。 未鑒定雜質(zhì)：僅通過(guò)定性手段（例如：液相色譜相對(duì)保留時(shí)間）來(lái)定義的雜質(zhì)。其結(jié)構(gòu)尚 未確證。 界定：是獲得和評(píng)價(jià)某些數(shù)據(jù)的過(guò)程，這些數(shù)據(jù)可用于確保單個(gè)雜質(zhì)或在特定的含量下的一系列雜質(zhì)的生物安全性。 報(bào)告限度：為一限度，高于此限度的雜質(zhì)需報(bào)告其含量。 鑒定限度：為一限度，高于此限度的雜質(zhì)需鑒定其結(jié)構(gòu)。 界定限度：為一限度，高于此限度的降解產(chǎn)物需界定其安全性。,術(shù)語(yǔ),多晶型：某一藥物的不同結(jié)晶形態(tài)。包括溶劑化或水合物（偽晶

2、體及無(wú)定型）。 外源污染物：來(lái)源于生產(chǎn)工藝以外的雜質(zhì)。 特定雜質(zhì)：在新原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定要檢測(cè)并有特定的限度要求的雜質(zhì)。它可以是結(jié)構(gòu)已鑒定或未鑒定的雜質(zhì)。 非特定雜質(zhì)：在新原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，僅對(duì)其限度進(jìn)行統(tǒng)一控制而不單獨(dú)一一進(jìn)行控制的雜質(zhì)。 潛在雜質(zhì)：按照理論推測(cè)在生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。其在新原料藥中可能存在，也可能不存在。 雜質(zhì)概況：對(duì)存在于某一新原料藥中的已鑒定或未鑒定雜質(zhì)的數(shù)量及含量。,一、范圍,適用于化學(xué)合成的新原料藥（未在成員國(guó)注冊(cè)），對(duì)雜質(zhì)研究的內(nèi)容和限度確定提供指導(dǎo)。 不適用于臨床研究期間所用的新原料藥。 不適用于生物制品、草藥及來(lái)源于動(dòng)植物的粗制品。,二、研究方向,

3、化學(xué)方面：包括對(duì)雜質(zhì)的分類(lèi)和鑒定、檢測(cè)報(bào)告的形成、在 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列出雜質(zhì)以及對(duì)分析方法的簡(jiǎn)要討論。 安全性方面：對(duì)用于安全性研究和臨床研究的新原料藥批次中不存在或含量很低的那些雜質(zhì)的界定提供專(zhuān)門(mén)的指導(dǎo)。,三、雜質(zhì)的分類(lèi),有機(jī)雜質(zhì)：來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程或儲(chǔ)存過(guò)程 無(wú)機(jī)雜質(zhì)：來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程 殘留溶劑：生產(chǎn)過(guò)程中使用的溶劑,有機(jī)雜質(zhì),. 起始物 . 副產(chǎn)物 . 中間體 . 降解產(chǎn)物 . 試劑、配位體、催化劑 通常是確定的或不確定的，揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的,無(wú)機(jī)雜質(zhì),. 試劑、配位體、催化劑 、重金屬或其他殘留金屬 . 無(wú)機(jī)鹽 . 其他物質(zhì)（例如：過(guò)濾介質(zhì)、活性炭等） 產(chǎn)生于生產(chǎn)過(guò)程，一般是已知的和確定的,殘

4、留溶劑,生產(chǎn)過(guò)程中，使用的，通常具有已知毒性，故容易選擇控制方法（ICH Q3C）。,本文不包括,（1）外源性污染物（不應(yīng)該存在于新原料藥中，可以用 GMP來(lái)控制）； （2）多晶型； （3）對(duì)映體雜質(zhì)。,四、雜質(zhì)報(bào)告和控制的合理性-有機(jī)雜質(zhì),對(duì)合成中的化學(xué)反應(yīng)、由原材料引起的雜質(zhì)及可能的降解產(chǎn)物進(jìn)行合理的、科學(xué)的評(píng)估。 匯總實(shí)驗(yàn)結(jié)果，包括研制期間及模擬上市的所有批次，儲(chǔ)存期間可能產(chǎn)生的潛在雜質(zhì)（通過(guò)人為降解試驗(yàn)）。同時(shí)要對(duì)比分析研制期間的批次和模擬上市的批次的雜質(zhì)概況，并討論任何不同之處。,四、雜質(zhì)報(bào)告和控制的合理性-有機(jī)雜質(zhì),對(duì)實(shí)際存在的，表觀含量大于鑒定限度的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)特征鑒定。包括穩(wěn)定

5、性實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)。 當(dāng)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)無(wú)法確證時(shí)，申報(bào)資料應(yīng)匯總所進(jìn)行的失敗的實(shí)驗(yàn)。 不大于鑒定限度的雜質(zhì)沒(méi)必要鑒定，但若進(jìn)行了也應(yīng)該進(jìn)行匯總。 這些對(duì)新原料藥的申報(bào)會(huì)有幫助。 表觀含量不大于鑒定限度的雜質(zhì)，如果可能產(chǎn)生不尋常的功效或毒性藥理作用，應(yīng)力求鑒定。,四、雜質(zhì)報(bào)告和控制的合理性-無(wú)機(jī)雜質(zhì),通常按照藥典或其它合適的方法來(lái)檢測(cè)和定量，若使用了催化劑，就對(duì)催化劑殘留進(jìn)行評(píng)估。 其限度的確定，根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)和已知的安全性數(shù)據(jù)來(lái)制定。,四、雜質(zhì)報(bào)告和控制的合理性-殘留溶劑,對(duì)可能出現(xiàn)的任何溶劑進(jìn)行定量分析。 其限度應(yīng)按照藥典標(biāo)準(zhǔn)和已知的安全性數(shù)據(jù)來(lái)制定 。 應(yīng)特別注意對(duì)使用的有毒溶劑進(jìn)行定量測(cè)定。

6、（ICH Q3C）,五、分析方法,應(yīng)進(jìn)行分析方法的驗(yàn)證。 若研制期間和模擬上市產(chǎn)品的分析方法有不同，應(yīng)討論。,分析方法,可用各種技術(shù)測(cè)定有機(jī)雜質(zhì)的含量，這些技術(shù)包括把雜質(zhì)響應(yīng)值與適當(dāng)?shù)膮⒈葮?biāo)準(zhǔn)品的響應(yīng)值比較或與藥物本身的響應(yīng)值比較。 在分析方法中，用于控制雜質(zhì)的參比標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)按照其預(yù)期的用途進(jìn)行定性和定量。 可用原料藥作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)來(lái)估計(jì)雜質(zhì)的量，如果原料藥和雜 質(zhì)的響應(yīng)因子不接近，只要應(yīng)用了校正因子或測(cè)得的雜質(zhì)量高于實(shí)際上的雜質(zhì)量，該方法仍是可行的。 用于估計(jì)已鑒定或未鑒定雜質(zhì)的限度和分析方法可基于分析的假設(shè)（例如：相同的檢測(cè)響應(yīng)等）。,六、雜質(zhì)報(bào)告的內(nèi)容要求,匯總于臨床、安全性研究、穩(wěn)定性試驗(yàn)

7、的新原料藥所有批次產(chǎn)品的分析結(jié)果以及用于模擬上市產(chǎn)品的分析結(jié)果。 報(bào)告這些批次的新原料藥中的每個(gè)已確定或未確定的雜質(zhì)量及雜質(zhì)總量，使用表格形式更佳、各雜質(zhì)均應(yīng)以編號(hào)或以合適的參數(shù)例 如：保留時(shí)間表示。 對(duì)于那些存在的，但其含量低于定量限度的雜質(zhì)?？梢圆槐貓?bào)告；,六、雜質(zhì)報(bào)告的內(nèi)容要求,保留從研制開(kāi)始到模擬上市的所有批次的分析記錄，包括圖譜。 報(bào)告內(nèi)容應(yīng)包括： 批號(hào)與批量 生產(chǎn)日期 生產(chǎn)地點(diǎn) 生產(chǎn)工藝 單個(gè)雜質(zhì)的含量與總雜質(zhì)含量 批次的用途 所涉及分析方法的闡述,七、雜質(zhì)限度,在新原料藥中將要檢測(cè)的雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)模擬上市生產(chǎn)的批次所發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)來(lái)選擇。并有列入和不列入的理由。 對(duì)列入新原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中

8、、具有特定限度要求的各個(gè)雜質(zhì)稱(chēng)為特定雜質(zhì)。特定雜質(zhì)可能是結(jié)構(gòu)已鑒定的。也可能是未鑒定的。 標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)納入特定的已鑒定雜質(zhì)與特定的其含量估計(jì)大于或等于鑒定限度 的未鑒定雜質(zhì)。,七、雜質(zhì)限度,對(duì)于那些具有 特殊功效或產(chǎn)生毒性或未料想到的藥理作用的雜質(zhì)，其分析方法的定量限度或檢測(cè)限度必須與該雜質(zhì)應(yīng)被控制的量相當(dāng)。 對(duì)于未鑒定的雜質(zhì)，應(yīng)明確說(shuō)明使用的檢測(cè)方法和確定雜質(zhì)量時(shí)采用的假設(shè)。 未鑒定的雜質(zhì)應(yīng)采用適當(dāng)?shù)亩ㄐ苑治雒枋鰳?biāo)記（例如。未鑒定雜質(zhì) A， 其相對(duì)保留時(shí)間為 0.9的雜質(zhì)）。,七、雜質(zhì)限度,對(duì)于任何一個(gè)非特定雜質(zhì)的合理限度應(yīng)不大于鑒定限度，對(duì)總雜也應(yīng)建立一個(gè)合理的限度要求。 除非安全性資料另有說(shuō)

9、明；建立雜質(zhì)限度不能高于經(jīng)安全資料論證合理的水平，也不能低于生產(chǎn)工藝和分析能力所能達(dá)到的水平。,七、雜質(zhì)限度,雜質(zhì)限度應(yīng)包括 ： a. 有機(jī)雜質(zhì) 每種特定的已鑒定雜質(zhì) 每種特定的未鑒定雜質(zhì) 任何不大于鑒定限度的非特定雜質(zhì) 雜質(zhì)總量 b. 殘留溶劑 c. 無(wú)機(jī)雜質(zhì),八、雜質(zhì)界定,雜質(zhì)的界定是獲得和評(píng)價(jià)某些數(shù)據(jù)的過(guò)程，這些數(shù)據(jù)可用于確保某單個(gè)雜質(zhì)在特定的含量下的生物安全性。 對(duì)于一個(gè)通過(guò)充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個(gè)雜質(zhì)的水平即被認(rèn)為是已經(jīng)通過(guò)了界定。 對(duì)于同時(shí)也是動(dòng)物或人體的重要代謝物的那些雜質(zhì)，可不必進(jìn)行進(jìn)一步界定。,八、雜質(zhì)界定,雜質(zhì)的界定限量如果高于藥物本身所含的雜質(zhì)量。可以根據(jù)對(duì)先前的安全性研