1、從IDF指南到EASD/ADA共識(shí)二甲雙胍在2型糖尿病治療中地位,二甲雙胍歷史,中世紀(jì) 山羊豆（Galega officinalis, goats rue) 減少尿糖 1918 Watanabe: guanidine具有降低血糖效果 1920s 使用guanidine治療糖尿病 人工合成雙胍類藥物（二甲雙胍、苯乙雙胍、 丁甲雙胍），并應(yīng)用于臨床 1957 二甲雙胍（法國(guó)）和苯乙雙胍（美國(guó)）被批準(zhǔn) 1970s 大多數(shù)國(guó)家苯乙雙胍銷售量飚升 1978 絕大部分國(guó)家批準(zhǔn)使用二甲雙胍 1995 美國(guó)首次批準(zhǔn)使用二甲雙胍,二甲雙胍的發(fā)展趨勢(shì) 1957 - 2003,1950 1960 1970 1980

2、 1990 2000 2010,醫(yī)生支持率,50年期,二甲雙胍在美國(guó)批準(zhǔn)上市,1995,美國(guó)“大學(xué)聯(lián)合 糖尿病研究計(jì)劃” 關(guān)于苯乙雙胍 的研究結(jié)果,1968,格華止增加外周糖的利用,格華止改善 細(xì)胞功能,脂肪組織,肌肉,肝臟,胰腺,格華止降低肝糖異生,減少游離脂肪酸，降低脂毒性,格華止改善胰島素抵抗 直擊產(chǎn)生2型糖尿病的最根本愿因,格華止全面而安全的降糖機(jī)制,權(quán)威的指南推薦,NICE 2型糖尿病的臨床指南 IDF西太區(qū)2型糖尿病指南 IDF全球2型糖尿病指南 ADA/EASD 最新共識(shí),NICE 2型糖尿病的臨床指南（2002年版）,BMI 25的患者，二甲雙胍是常規(guī)一線降糖藥物 BMI 25

3、的患者，二甲雙胍也可以作為一線降糖藥物,Diabetes UK Royal College of General Practitioners Royal College of Physicians Royal College of Nursing,IDF西太區(qū)2型糖尿病指南（2005）,協(xié)會(huì)成員 澳大利亞 柬埔寨 中國(guó) 澳門 中國(guó) 北京 中國(guó) 香港 斐濟(jì)群島 印尼 日本 韓國(guó) 馬來西亞,蒙古 新西蘭 新幾內(nèi)亞島 菲律賓 薩摩亞 新加坡 臺(tái)灣 泰國(guó) 湯加 越南,Asian Pacific Recommendations 4th Edition 2005,超重患者的治療推薦,Asian Pacif

4、ic Recommendations 4th Edition 2005,唯一一線藥物,正常體重患者的治療推薦,Asian Pacific Recommendations 4th Edition 2005,一線藥物之一,IDF全球2型糖尿病指南（2005）,血糖控制 生活方式 口服藥物治療 二甲雙胍 磺脲類 噻唑烷二酮類 -糖苷酶抑制劑 胰島素,Initiative: Prof P Home Newcastle,Diabet Med 2006; 23: 579-93.,IDF首個(gè)適用于全球的2型糖尿病指南,EASD/ADA 在Diabetes Care (2006年第29卷) 和Diabetol

5、ogia (2006年第49卷)上發(fā)表最新有關(guān)2型糖尿病治療的專家共識(shí)。,EASD/ADA專家共識(shí)（2006年9月）,最新共識(shí),EASD/ADA 最新專家共識(shí),EASD/ADA一致推薦：患者在一開始就使用二甲雙胍（格華止），與生活干預(yù)一起作為確診后的第一步治療！ 之后，可以根據(jù)HbA1c的變化情況，在第一步治療的基礎(chǔ)上加入胰島素、磺脲類或格列酮藥物等其他藥物作為第二步聯(lián)合治療，但究竟加用哪種藥物最佳，尚無定論,ADA 和 EASD 有關(guān)血糖管理的共識(shí),加基礎(chǔ)胰島素,加格列酮類,加用基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化,胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍+/-格列酮類,*check A1C every 3 months u

6、ntil 7% and then at least every 6 months,Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72,STEP1,STEP2,ADA 和EASD有關(guān)血糖管理的共識(shí),加基礎(chǔ)胰島素,加格列酮類,加用基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化,胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍+/-格列酮類,*check A1C every 3 months until 7% and then at least every 6 months,Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72,STEP1,STEP2,二甲雙胍貫穿始終,總結(jié),全球多個(gè)權(quán)威指南推薦二甲雙胍（格華止）作為生活

7、方式干預(yù)失敗后口服降糖的一線首選藥物 ADA/EASD 最新共識(shí)推薦二甲雙胍（格華止）是獨(dú)一無二的藥物，與生活干預(yù)一起同時(shí)作為診斷后即開始的基礎(chǔ)治療。,格華止是型糖尿病降糖治療的基石,為了讓廣大醫(yī)生更好的理解為什么二甲雙胍（格華止）在2型糖尿病治療中擁有如此重要的地位，ESAD 2006 特意安排了一場(chǎng)精彩的辯論！,EASD 2006 薈萃,反方Lrne Melander認(rèn)為:,二甲雙胍可能導(dǎo)致嚴(yán)重的乳酸性酸中毒(1:10000）,正方Rury Holman認(rèn)為:,多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：與其他降糖藥比較，無證據(jù)證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),Pooled data from 194 stu

8、dies showed no cases of lactic acidosis in over 35,000 patient years of metformin use Conclusion: There is no evidence to date that metformin therapy is associated with an increased risk of lacticacidosis or with increased levels of lactate compared with other antihyperglycemic treatments if the dru

9、gs are prescribed under study conditions, taking into account contraindications,Risk of Fatal and Nonfatal Lactic Acidosis With Metformin Use in Type 2 Diabetes Mellitus Systematic review and meta-analysis Shelley R. Salpeter, MD; Elizabeth Greyber, MD; Gary A. Pastermak, MD; Edmin E. Salpeter, phD,

10、Arch Int Med 2003; 163: 2595-2602,“無證據(jù)證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)”,194項(xiàng)研究薈萃分析,Authors Conclusions There is no evidence from prospective comparative trails or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis, or with increased levels of lactate, compare

11、d to other anti-hyperglycemic treatments if prescribed under the study conditions,Review Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with Metformin use in type 2 diabetes mellitus S Salpeter, E Greyber, G Pastemak, E Salpeter,Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3,“無證據(jù)證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)相

12、關(guān)”,Cochrane權(quán)威綜述2006年薈萃分析,反方Lrne Melander認(rèn)為:,二甲雙胍在干預(yù)大血管病變?cè)囼?yàn)中僅有UKPDS研究隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)出現(xiàn)陽性終點(diǎn)，且樣本量很少 UKPDS研究亞組人群都為超重患者,正方Rury Holman認(rèn)為:,二甲雙胍在干預(yù)大血管病變?cè)囼?yàn)中，除UKPDS研究外，還擁有PRESTO研究、Cochrane權(quán)威綜述等研究 研究結(jié)果顯示：二甲雙胍對(duì)于肥胖和非肥胖患者作用效果相似,格華止研究遍布糖尿病病程各個(gè)階段,2型糖尿病 (T2DM),DPP,診斷后年數(shù),0,5,-10,-5,10,15,糖尿病前期,初發(fā),診斷,UKPDS,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,PREST

13、O,Cochrane,ADOPT（將發(fā)表）,格華止各研究終點(diǎn)匯總,UKPDS 34:格華止和終點(diǎn)事件,終點(diǎn)事件患者百分比,傳統(tǒng)治療(C),時(shí)間（年）,其它強(qiáng)化治療(I),格華止(M),UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,UKPDS 34:格華止和終點(diǎn)事件,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,UKPDS:格華止 vs 常規(guī)治療,Outcomes: Cochrane R

14、eview 2005; Issue 3 (Saenz et al),02 0.5 1 2 5,傾向于格華止 傾向于常規(guī)治療,PRESTO：臨床終點(diǎn),a 血運(yùn)重建、心肌梗死或死亡,Kao et al. Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50.,超重/肥胖T2DM患者死亡率和血管并發(fā)癥發(fā)生率,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,格華止vs磺脲類或胰島素,二甲雙胍應(yīng)在非肥胖患者中應(yīng)用更加廣泛,Conclusion Glycaemic response to metformin in non-

15、obese and obese Patients is similar suggesting that an individuals BMI should not influence the choice of oral agent. Given the non-glycaemia-related benefits of metformin, it should be used in more non-obese patients than is current practice in Tayside, Scotland,The effect of obesity on glycaemic r

16、esponse to metformin or sulphonylureas in type 2 diabetes L. A. Donnelly, A. A. F. Doney, A. T. Hattersley*, A. D. Morns and E. R. Pearson,Diabet Med 2006; 23: 128-133,BMI不應(yīng)該成為影響口服降糖藥物的選擇因素，考慮到二甲雙胍（格華止）獨(dú)立于降糖的益處，其應(yīng)比目前更多的應(yīng)用于非肥胖的患者,二甲雙胍相比磺脲顯著降低死亡率研究1,12,272 patients, 5.1 years follow up, 1544 deaths Ta

17、ble 2adjusted OR (95% CI) from multivariate logistic regression models,Decreased Mortality Associated With the Use of Metformin Compared with Sulfonylurea Monotherapy in Type 2 Diabetes,Diabetes Care 2002; 25: 2244-2248,All-cause deaths,Cardiovascular deaths,*Sulfonylurea monotherapy cohort is the r

18、eference group,二甲雙胍相比磺脲顯著提高生存率研究2,J. M. M. Evans S. A. Ogston A. Emslie-Smith A. D. Morris Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin,Diabetologia 2006; 49: 930-936,Cohort 5730 patients, 1000 deaths,Mort

19、ality 5-year survival rate n,反方Lrne Melander在總結(jié)中提到,雖然本人作為二甲雙胍辯論的反方出現(xiàn)，但 是本人也在服用二甲雙胍,正方Rury Holman認(rèn)為：,二甲雙胍與其他常規(guī)治療比較，除減少心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)外，還可以： 有效降糖的同時(shí)控制體重 提高胰島素敏感性,二甲雙胍(格華止)強(qiáng)效降糖的同時(shí)控制體重,二甲雙胍(格華止)更有效降低HbA1C,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,二甲雙胍更有利于控制體重,格華止有效改善HbA1c同時(shí)控制體重,MARK E. MOL

20、ITCH,et al. J Am Soc Nephrol. 2003；14: S103S107.,UKPDS34：唯有格華止能改善HbA1C同時(shí)控制體重,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,ukpds,格華止是唯一可以降低體重的口服降糖藥,Ann Intern Med. 1999;131:281-303,循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 明確了格華止的胰島素增敏作用,格華止顯著改善胰島素的敏感性,Diabetes. 2005 Aug;54(8):2404-2414,UKPDS34:格華止改善胰島素敏

21、感性,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,ukpds,格華止有效改善胰島素敏感性,二甲雙胍vs.飲食,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,格華止證據(jù)水平,ADA在糖尿病醫(yī)療指南中所采用的證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)(2002開始),A 級(jí)證據(jù) 依據(jù)妥善實(shí)施，可普遍推廣的強(qiáng)有力的隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)(RCT) 妥善施行的多中心 RCT 證據(jù)源于薈萃分析，(meta-analysis)依據(jù)經(jīng)質(zhì)量評(píng)估優(yōu)良的文獻(xiàn) 無可置疑

22、的非試驗(yàn)性證據(jù)，符合牛津大學(xué)詢證醫(yī)學(xué)中心確定的“全或無”規(guī)律,以往全部死亡，治療后，至少一部分可存活，或是以往一部分死亡，治療后無死亡 舉例：胰島素治療糖尿病酮癥酸中毒,B級(jí)證據(jù) 實(shí)施良好的前瞻性隊(duì)列(定群)研究(Cohort Study) 實(shí)施良好的前瞻性隊(duì)列研究 登記檔案(資料)(registry)的研究隊(duì)列 實(shí)施良好的病例-對(duì)照研究,C級(jí)證據(jù) 對(duì)照性差或無對(duì)照的研究 RCT，但有1、2個(gè)較重要的或3個(gè)或更多次要的缺陷，可能影響結(jié)果的有效性 觀察性研究，可能有高度偏倚性，例如一病例系列與以往的對(duì)照系列作比較 病例系列或病例報(bào)告 有爭(zhēng)議的證據(jù)，其影響具支持作用 E級(jí)證據(jù)：專家共識(shí)或臨床經(jīng)驗(yàn),表1、美國(guó)糖尿病聯(lián)合會(huì)臨床實(shí)踐建議中的證據(jù)分級(jí)系統(tǒng),A 明確證據(jù)（clear evidence）: 從高質(zhì)量、有廣泛