1、NT-proBNP的臨床應(yīng)用,中國人民解放軍第206醫(yī)院 王洪欣,1,鈉尿肽大事記,上世紀(jì)中葉，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)心房擴張可促進尿鈉排泄 1981年Kuroski de Bold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能 1983年心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分離提純 1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP） 1995年Hunt首先報道了NT-proBNP測定 2002年11月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)全球首個全自動NT-proBNP診斷試劑上市 2005年ESC/AHA

2、心衰防治指南推薦腦鈉肽作為心衰的診斷指標(biāo) 2007年寫入中國心衰診療指南 2008年2月NT-proBNP國際共識問世,2,利鈉肽系統(tǒng),心房利鈉肽（ANP，28肽） ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時，心房對其延展作出反應(yīng)而分泌ANP。 B型利鈉肽（BNP，32肽） 主要存在于心臟中。心房和心室肌細(xì)胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細(xì)胞等細(xì)胞也可以產(chǎn)生BNP。 C型利鈉肽（CNP，22或53肽） CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。 D型利鈉肽（DNP） 可能是一簡單的種原始

3、的心臟鈉尿肽，是ANP和BNP的進化前體。,3,腦鈉肽（BNP）的生理： 分布,BNP廣泛分布于腦、脊髓、心肺等組織，其中心臟含量最高。腦內(nèi)以延髓含量最高 心臟BNP主要存于左、右心房，以右心房的含量最高，約為左心房的3倍 心臟釋放的BNP60%來自心室，但心室內(nèi)BNP的含量僅為心房的1%2%，這是由于心室的BNP大量分泌僅少量貯存所致 房間隔、房室瓣、主動脈、肺動脈與肺靜脈壁內(nèi)亦含少量BNP,4,腦鈉肽（BNP）的生物化學(xué)（1）,合成與分泌 BNP作為激素原由心肌細(xì)胞合成，稱之為proBNP（BNP前體） 在心肌細(xì)胞收到刺激如細(xì)胞拉伸時釋放 在血容量負(fù)荷過多時觸發(fā)它的分泌增加 proBNP在

4、蛋白酶的作用下裂解為NT-proBNP和BNP，然后釋放入血液,5,BNP / NT-proBNP升高的相關(guān)因素,左室高負(fù)荷 充血性心衰 射血分?jǐn)?shù)降低 癥狀性或無癥狀心衰、心梗、急性冠脈綜合癥等 肺動脈楔壓升高 心功能代償性或失代償性功能不全,6,腦鈉肽（BNP）的生物化學(xué)(2),proBNP裂解為 NT-proBNP和 BNP,7,利鈉肽的生物功能,8,腦鈉肽的生理功能,作用于參與鈉調(diào)節(jié)、維持血壓動態(tài)平衡的組織 促進尿鈉排泄和利尿作用 擴張血管 拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS） 充血性/慢性心衰患者血中BNP和NT-proBNP含量增高,用于心衰的診斷,9,BNP / NT-pr

5、oBNP的代謝,BNP的代謝途徑 腎臟 中性內(nèi)肽酶 C型鈉尿肽受體 NT-proBNP的代謝 腎臟 其他目前還不清楚的代謝途徑 BNP和NT-proBNP的代謝均會受到腎功能的影響 BNP和NT-proBNP的腎臟清除率相同，腎功能不全時二者均會升高,10,NT-proBNP與BNP的生物學(xué)特性對比,11,BNP / NT-proBNP的臨床應(yīng)用,診斷： 判斷左室功能不全，用于心衰的診斷、鑒別診斷 優(yōu)化心血管病的診斷流程 危險分層 判斷預(yù)后 治療監(jiān)測、指導(dǎo)治療,12,NT-proBNP在急性呼吸困難鑒別中起到一定的作用，尤其對于門診、急診科醫(yī)生來說是一非常有用的診斷手段。,13,ECG, 胸片

6、, 腦鈉肽提示心臟病,ESC急性心力衰竭的指南,Nieminen MS et al. Eur Heart J 2005; 26:384,癥狀、體征懷疑心力衰竭,14,2007中國慢性心力衰竭診斷治療指南中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會 中華心血管病雜志編輯委員會,NT-proBNP是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，半衰期更長，更穩(wěn)定，其濃度可反映短暫時間內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。血漿NT-proBNP水平隨心衰程度加重而升高。 50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度450pg/ml診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93和95；50歲以上

7、的人血漿濃度900pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為91和80。 NT-proBNP300pg/ml為正常，可排除心衰，其陰性預(yù)測值為99。心衰治療后NT-proBNP200pg/ml提示預(yù)后良好。腎功能不全，腎小球濾過率60ml/min時NT-proBNP 1200pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為85和88。,15,NT-proBNP該使用哪個界值？,16,國際氨基末端腦鈉肽原協(xié)助數(shù)據(jù) (急性情況): 300 pg/ml, 年齡無關(guān) 99% 敏感性 60% 特異性 98% 陰性預(yù)測值,與年齡無關(guān)的“排除診斷”界值,Januzzi, et al, Eur Heart J 2005

8、,17,國際氨基末端腦鈉肽原協(xié)助數(shù)據(jù) (急性情況):,根據(jù)年齡分層的“診斷”界值,Januzzi, et al, Eur Heart J 2005,*Very superior to single cut-point strategy in multivariable bootstrapping models,診斷急性心力衰竭,18,病人因急性呼吸困難來急診,病史采集, 體格檢查, ECG, 胸片 + NTproBNP,充血性心力衰竭 高度不可能,充血性心力衰竭 高度可能,充血性心力衰竭可能, 其他檢查,NTproBNP 300pg/mL,NTproBNP 灰色區(qū)域,NTproBNP 450p

9、g/mL - 病人 900pg/mL - 病人 50-75 歲 1800pg/mL 病人 75歲,Bayes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005,19,NT-proBNP檢測的影響因素: 腎功能衰竭?,20,ICON研究顯示,腎功能對NT-proBNP的影響:雖然慢性腎病(CKB)患者NT-proBNP的水平比無慢性腎病(CKB)患者NT-proBNP的水平高但腎臟疾病對NT-proBNP的水平的影響程度遠小于心力衰竭對NT-proBNP的水平的影響程度.因此研究結(jié)論指出NT-proBNP檢測診斷急性心衰的三重界值: 當(dāng)患者年齡75歲時, 合適的界值是1800pg/ml

10、 無需根據(jù)腎功能對其進行調(diào)整。,21,研究顯示：無論BMI多少，性別，是否有糖尿病，NT-proBNP檢測的三重診斷界值和排除界值同樣適用。 因此我們需要牢記排除界值300pg/ml和診斷界值450/900/1800pg/ml,22,慢性和急性心力衰竭病死率分析 短期和長期預(yù)測穩(wěn)定和不穩(wěn)定性冠心病的危險評估,23,NT-proBNP的預(yù)后意義,短期 長期,24,充血性心力衰竭病人的60天死亡率,25,急性心力衰竭 :短期,5%,18%,26,急性心力衰竭: 長期,Januzzi et al. Arch Intern Med 2006,27,Bettencourt P et al. Circul

11、ation 2004;110:2168,NT-proBNP監(jiān)測住院患者失代償性心力衰竭的住院患者,28,充血性心力衰竭的預(yù)后,無論是何種原因引起的呼吸困難,NT-proBNP水平升高是很強的預(yù)后不良(包括死亡)的預(yù)測指標(biāo).所以不管診斷如何,對急性呼吸困難者推薦檢測NT-proBNP 急性心力衰竭, 5000 pg/ml 是短期預(yù)后的界值，對于1年危險度的分層，最佳界值是1000 pg/ml 。 雖然急性心力衰竭患者就診時的NT-proBNP值高效評估預(yù)后,但從邏輯的角度看,經(jīng)過治療后的NT-proBNP值有較大的意義.所以推薦系列檢測NT-proBNP值包括基線和治療后水平. NT-proBN

12、P除對急性左心衰有很強的預(yù)測作用外,對右心功能不全的疾病如肺血栓栓塞癥也有很強的評估作用.,29,急性冠脈綜合征的危險評估,30,急性冠脈綜合征的危險評估 對ACS患者進行系列NT-proBNP檢測 的動態(tài)危險評估Heeschen, C Hamm et al. Circulation 2004; 110,盡管入院時患者NT-proBNP為低水平 (基礎(chǔ)值 250 ng/L) ，但是，若在以后的72小時內(nèi)，出現(xiàn)NT-proBNP 升高的，說明臨床預(yù)后不佳。,31,若入院時患者NT-proBNP在高水平 (基礎(chǔ)值 250 ng/L), 但是在以后的72小時內(nèi)快速下降，說明在以后的27天內(nèi)心臟病屬低

13、度危險。 若患者NT-proBNP 持續(xù)在高水平，說明患者心臟病危險在增加。,急性冠脈綜合征的危險評估 對ACS患者進行系列NT-proBNP檢測 的動態(tài)危險評估Heeschen, C Hamm et al. Circulation 2004; 110,32,穩(wěn)定和不穩(wěn)定性缺血性心臟病的預(yù)后,NT-proBNP是獨立的很強的對不穩(wěn)定性冠心病(CAD)病情評估的標(biāo)志,對冠心病并發(fā)的心衰或死亡預(yù)測價值更強. 穩(wěn)定和不穩(wěn)定性冠心病患者NT-proBNP水平的升高與其危險性成比例,即升高水平越高,危險性越高. 因ACS就診的患者推薦就診即時(或盡早)檢測NT-proBNP.第一次的NT-proBNP水

14、平升高,尤其肌鈣蛋白同時升高者,應(yīng)考慮早期介入治療. 入院24-72小時應(yīng)再次檢測NT-proBNP,出院后應(yīng)3-6個月再測,這比入院時僅測一次提供更充分的信息. 缺血性心臟病患者NT-proBNP值持續(xù)250pg/ml提示不良預(yù)后.,33,NT-proBNP的變化可以指導(dǎo)治療,34,對急性不穩(wěn)定性心衰住院患者的NT-proBNP檢測監(jiān)視病情變化和指導(dǎo)治療,經(jīng)觀察顯示,對急性不穩(wěn)定性心衰患者住院治療NT-proBNP下降30%是合理的目標(biāo).如果沒有測基線時的水平,治療目標(biāo)為NT-proBNP5000pg/ml,因為對一個患者從不穩(wěn)定狀態(tài)恢復(fù)到穩(wěn)定狀態(tài)需檢測相應(yīng)指標(biāo),包括臨床情況和生化指標(biāo),測量NT-proBNP的頻率最理想為三個時間點: -基線/就診時(為診斷,分類和指導(dǎo)初始治療)