1、神經(jīng)系統(tǒng)病理生理學,張 璐,神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,認知障礙,意識障礙,運動障礙,感覺障礙,腦的基本特點,意識障礙,Parkinson s disease,Alzheimers disease,疼痛,腦的基本特點,The brain and spinal cord,Structural Characteristics, 解剖特征：顱腔內(nèi) skull 細胞組成：神經(jīng)元 neurons 膠質(zhì)細胞 glial cells 血液供應(yīng)：椎動脈 vertebral arteries 頸內(nèi)動脈 carotis interna 血腦屏障：內(nèi)皮細胞，基膜 神經(jīng)膠質(zhì)突起，緊密連接,The Brains Vital St

2、atistics Adult weight: about 3 pounds Adult size: a medium cauliflower Number of neurons: 100,000,000,000 (100 billion) Number of synapses (the gap between neurons): 100,000,000,000,000 (100 trillion),Human Brain,Inside the Human Brain,Cell Types of the Brain,神經(jīng)元 膠質(zhì)細胞,Neurons 神經(jīng)元,The brain has billi

3、ons of neurons, each with an axon and many dendrites. To stay healthy, neurons must communicate with each other, carry out metabolism, and repair themselves.,Slide 14,Cellular Functions,Neuron is in charge of different functions Glia nourishes and protects the neurons,Characteristics of Metabolism,T

4、he most active organ in energy metabolism Glucose is almost the only source of brain energy The storage of glucose in the brain is very limited,Characteristics of Brain Diseases 腦疾病的表現(xiàn)特征, Region-dependent consequences to injuries, Limited capacity for self repair Acute brain damages will cause distu

5、rbance in consciousness (意識障礙) whereas chronic lesions usually lead to cognitive dysfunction (認知障礙),第一節(jié) Consciousness Disorder 意 識 障 礙,1、意識 是機體對自身和環(huán)境的感知和對外界刺激做出恰當反應(yīng)的能力，它包括意識清晰度(覺醒成分)和意識內(nèi)容兩個組成部分。,（一）幾 個 概 念,2、意識清晰度（意識的覺醒成分） 腦干上行網(wǎng)狀激動系統(tǒng)（ARAS）激活大腦皮層，使其維持一定的興奮性，在此基礎(chǔ)上形成意識內(nèi)容。3、意識內(nèi)容 大腦皮層廣泛聯(lián)系區(qū)活動的結(jié)果，包括思想、記憶、定

6、向、情感等，并通過視覺、語言、技巧性運動和復雜的機體反應(yīng)與外界環(huán)境保持正常的聯(lián)系。,4、意識障礙 指覺醒系統(tǒng)的不同部位受到損傷，產(chǎn)生意識清晰度和意識內(nèi)容的異常變化。,（二）意識障礙的原因 1、顱內(nèi)疾病 2、代謝紊亂和中毒 營養(yǎng)物質(zhì)缺乏 內(nèi)源性毒素積聚 外源性毒素積聚 體液和電解質(zhì)平衡紊亂 體溫過高或過低。,意識維持和意識障礙的腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能 丘腦功能 大腦皮層功能,（三）意識障礙的發(fā)生機制,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與覺醒,外周感受器的 神經(jīng)沖動,Structural Basis for Consciousness,1、ARAS受損 腦橋上端以上受損ARAS的興奮性下降導致意識障礙；中腦網(wǎng)狀結(jié)

7、構(gòu)間腦大腦皮層中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)之間構(gòu)成的正反饋環(huán)路遭到破壞。 2、大腦半球的廣泛損傷及功能抑制,意識障礙表現(xiàn) 意識清晰度降低（意識渾濁） 意識內(nèi)容異常兩個方面,（四）意識障礙的表現(xiàn) Major Manifestations,意識混濁幾種狀態(tài) 恍惚（dizziness） 嗜睡（somnolence） 昏睡（sopor） 木僵（stupor） 昏迷（coma）,意識內(nèi)容的變化 精神錯亂（amentia） 譫妄（delirium） 意識模糊（confusion） 朦朧狀態(tài)（twilight state）,譫妄 Delirium,精神錯亂 Confusion,昏睡 Drowsiness,昏迷 Coma,意

8、識障礙程度 輕度意識障礙 中度意識障礙 重度意識障礙,植物狀態(tài) (vegetative state),防 治 原 則Principles of Prevention and Therapy,緊急應(yīng)對措施 盡快明確診斷對因治療 檢測生命指征、意識狀態(tài) 腦保護,疼 痛 Pain,(一)概述 Introduction,疼痛的概念 Concepts of pain 疼痛是腦對急性或慢性組織損傷所引起的傷害性傳入進行抽象化和概括后所形成的痛苦感受，并常伴有復雜的自主神經(jīng)活動、運動反射、心理和情緒反應(yīng)。 包括痛感覺和痛反應(yīng),是人類對疼痛的感覺，是人類所特有的,Psychology of Pain,The

9、misery of pain in the fathers face and absence of pain expression in the baby, which may occur when the baby is the one receiving a needle injection,（二）疼痛的原因 傷害性刺激 1、溫度刺激 溫度性傷害感受器 A神經(jīng)纖維末梢 2、機械刺激 機械性傷害感受器 A神經(jīng)纖維末梢 3、化學刺激 多覺性傷害感受器 無髓鞘C類神經(jīng)纖維末梢 4、炎癥 寂靜性傷害感受器,痛覺感受器及其刺激 感受器：背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia, DRG)和

10、三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglia, TG)中，感受和傳遞傷害性沖動的初級感覺神經(jīng)元的外周神經(jīng)末梢。,痛覺傳入纖維 快痛：A類（1230M / S） 慢痛：C類（0.52M / S）,（三）產(chǎn)生疼痛的組織及其疼痛的特點 1、皮膚 尖銳痛 2、深部組織 鈍痛， 3、內(nèi)臟 鈍痛 4、血管 強烈疼痛。 5、神經(jīng)纖維 明顯疼痛,傷害性刺激致痛物質(zhì)釋放傷害性感受器將化學信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘杺魅肷窠?jīng)(A和C纖維) 釋放痛信號傳遞物質(zhì)(P物質(zhì)，谷氨酸) 脊髓特異性及非特異性傷害性神經(jīng)元傷害性信息脊髓各種傳導束丘腦大腦皮層感覺區(qū)痛覺,（四）痛覺產(chǎn)生基本環(huán)節(jié),致痛物質(zhì)： ATP、H+、K+、5-HT、

11、組胺、乙酰膽堿、 蛋白溶解酶、緩激肽等。,致痛物質(zhì)激活傷害性感受器的機制： 引起初級傳入末梢去極化使感受器興奮，換能機制，化學信號變?yōu)殡娦盘枴?Fig.5,pain,Mechanical, Chemical-electrical -chemical-electrical,SP glutamate,從脊髓到腦高級中樞傳遞傷害性信息的三條主要上行通路,（五）常見的疼痛類型及其產(chǎn)生機制 (1) 快痛與慢痛 快痛：刺激后很快發(fā)生，消失也快，尖銳而定位清楚的“刺痛”，是由A類纖維傳導。 慢痛：定位不清楚的“燒灼痛”，刺激后0.51.0秒才能感覺到，持續(xù)時間長，伴有情緒反應(yīng)及心血管和呼吸等變化，由C類纖維

12、傳導。,痛覺信息通過感覺纖維動作電位向中樞傳導,（2）灼性神經(jīng)痛 神經(jīng)受損后出現(xiàn)的一種持久的劇烈疼痛，患肢的燒灼樣劇烈疼痛，對熱刺激的閾值降低，以指（趾）和手、腳掌最明顯。,（3）痛覺過敏 痛覺過敏指原來不引起疼痛的刺激引起了疼痛，或者損傷性刺激引起的痛覺比通常情況下劇烈的一種狀態(tài)，通常是神經(jīng)或組織受損導致傷害性信息持續(xù)傳入的結(jié)果。,（4）中樞性疼痛 中樞性疼痛：脊髓丘腦束投射的靶細胞的損害可引起劇烈的疼痛。 丘腦綜合癥thalamic syndrome or Dejerine-Roussy syndrome）：丘腦腹后外側(cè)部的小范圍梗死，病人經(jīng)常會出現(xiàn)自發(fā)性的燒灼痛或?qū)σ恍┩ǔＧ闆r下不會引起

13、疼痛的刺激產(chǎn)生觸痛。 疼痛說示不能綜合征(asymbolia for pain)：損傷腦島皮層，患者可感受到傷害性刺激引起的疼痛，亦可區(qū)分銳痛和鈍痛，但不能對疼痛表現(xiàn)出適當?shù)那楦泻颓榫w反應(yīng)。,（5）牽涉痛 某些內(nèi)臟病變可引起體表一定部位疼 痛或痛覺過敏。 會聚學說 易化學說,疼痛的防治原則 1、 去除引起疼痛的原發(fā)病灶 2、 藥物阻斷痛覺信息的傳導及感受,阿爾茨海默病,AD的全球患病率,美國 AD的發(fā)生最常見 目前的病例：約有400萬 超過65歲以后每增加5歲患病率增加一倍 超過85歲的人中幾乎50都患有AD,AD的全球患病率,歐洲 目前在歐洲估計有550萬人患有癡呆,AD的全球患病率,發(fā)展中

14、國家目前全球有1800萬人患有癡呆,阿 爾 茨 海 默( Alzheimer),1907年阿爾茨海默首次報告了一例具有進行性癡呆表現(xiàn)的51歲女性患者。當醫(yī)生給她看一個物體時，她最初能夠說出這個物體的正確名稱，重復幾次都是一樣，但是以后突然間，她把一切都忘掉了。 當閱讀一本書時，她可能無緣無故地跳過一些句子，她也許會一個字母、一個字母地拼讀每一個字，也許會讀起來完全沒有抑揚頓挫。在書寫測驗時，她會反復書寫同一個音節(jié)，而完全忽略其他的音節(jié)，因而變得完全錯亂，六神無主。當她講話時，常常是使用雜亂無章的詞句，應(yīng)用似是而非的表達方式。有時，在說話時會突然停下來，一言不發(fā)。不能理解向她提出的任何問題。找不

15、到回自己住處的路。病情逐漸惡化，四年半后死亡。患者死后病理檢查顯示：大腦皮層萎縮，神經(jīng)原纖維纏結(jié)。其后，又有類似的病例報道。因其發(fā)病于老年前期，早期認為這是一種和老年性癡呆不同的疾病，于年把這種病命名為阿爾茨海默病。,Alzheimer Disease (AD),（二）危險因素 1、老齡 2、基因異常 3 、雌激素缺乏 4 、頭顱外傷史 5 、性別,（三）Alzheimer病臨床表現(xiàn)特征 1、記憶障礙 2、認知思維障礙 3、性格改變 4、情感及精神障礙,PET Imaging of Amyloid Deposits in Alzheimers Disease vs Normal Control

16、s,PET imaging with a novel tracer, Pittsburgh Compound-B (PIB), can provide quantitative information on amyloid deposits in living subjects.,Plaques and Tangles: The Hallmarks of AD The brains of people with AD have an abundance of two abnormal structures:,An actual AD plaque,An actual AD tangle,bet

17、a-amyloid plaques, which are dense deposits of protein and cellular material that accumulate outside and around nerve cells neurofibrillary tangles, which are twisted fibers that build up inside the nerve cell,AD and the Brain,Slide 16,（四）Alzheimer病的發(fā)病機制 1、神經(jīng)原纖維纏結(jié)： P-tau 2、腦內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉淀 ：A淀粉肽 3、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體

18、異常,Normal tau,AD p-tau,Ser Thr,p,p,p,p,p,p,p,p,ADP,ATP,p,p,Protein kinases ?,Protein phosphatases ,Imbalanced phosphorylation system leads to tau hyperphosphorylation,Ser Thr,Pi,1、神經(jīng)原纖維纏結(jié),Beta-amyloid Plaques Amyloid precursor protein (APP) is the precursor to amyloid plaque. 1. APP sticks through t

19、he neuron membrane. 2. Enzymes cut the APP into fragments of protein, including beta-amyloid. 3. Beta-amyloid fragments come together in clumps to form plaques.,1.,2.,3.,In AD, many of these clumps form, disrupting the work of neurons. This affects the hippocampus and other areas of the cerebral cor

20、tex.,Slide 17,2、腦內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉淀,2、腦內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉淀 ：A淀粉肽 A-淀粉肽前體蛋白基因 早老蛋白-1基因 早老蛋白-2基因 A淀粉肽 載脂蛋白E等位基因 2巨球蛋白基因,A淀粉肽的細胞毒性作用,A淀粉肽,神經(jīng)營養(yǎng),神經(jīng)毒性,放大傷害性刺激細胞損傷效應(yīng),直接的細胞毒性,3、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體異常 研究表明，AD累及多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，其中腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)缺陷在AD中起重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膽堿能細胞喪失的嚴重程度與AD的神經(jīng)病理改變和認知損害程度有關(guān)。同時，還與腦去甲腎上腺素能（NE）、5羥色胺下降有關(guān)。,Alzheimer病時神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑,Alzheimer病時易

21、受損的神經(jīng)元和傳導通路,治 療 支持、對癥治療,1、改善勞動環(huán)境,老年癡呆的預防,2、忌煙和戒酒,3、飲食調(diào)節(jié) 做到三定：即定時、定量、定質(zhì)；三高：高蛋白質(zhì)、高不飽和脂肪、高維生素； 防止高脂食物引起膽固醇升高 攝取必要的蛋白質(zhì)、無機鹽類、氨基酸及多種維生素特別是VB1、VB2、VB6、VC、VE。 避免鋁的攝取及其他微量元素的均衡攝取。,4、保持精神愉快利于長壽及精神健康。 5、要安排好生活與學習。,6、在離退休之前，要在思想上、物質(zhì)上做好一切準備，豐富的生活內(nèi)容，廣泛的興趣和愛好，可以促進腦力活動，還可以延緩或減輕衰老的進程。 7、定期進行體檢、及早治療軀體疾病，對自己身體既要重視，又不可

22、過分注意或擔心。,8、經(jīng)常的戶外活動 老年人適合進行較持續(xù)、較的運動項目，如步行、慢跑、體操、太極拳、太極劍及傳統(tǒng)舞等。,帕金森病 Parkinsons disease,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)。 本病由Parkinson(1817)首先描述。,Parkinsons disease,帕金森病的臨床特點,靜止性震顫 運動遲緩 肌強直 姿勢步態(tài)異常,流 行 病 學,60歲以上人群患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高，兩性分布差異不大 一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,病 理 改 變,黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變

23、性、缺失。 DA能神經(jīng)元常丟失50%以上，癥狀明顯時神經(jīng)元丟失嚴重，殘留者變性，黑色素減少。,病理改變,病 理 改變,胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征性嗜酸性包涵體-Lewy小體，a-突觸核蛋白基因是Lewy小體重要成分 類似改變也見于藍斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核等，程度較輕,病理生理基礎(chǔ),黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，多巴胺含量顯著減少(80% 99%) 該生化異常與臨床癥狀嚴重程度成正比,PD建模,1,.,2,3,1,.,2,3,1,.,2,機制,比較,建模選擇,6-OHDA建模機制 6-OHDA 是多巴胺的羥基化衍生物，高選擇地引起交感神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng)末梢急性潰變，競爭性抑制DA，阻滯線粒體呼吸鏈，氧化應(yīng)激增強，多巴胺能神經(jīng)元選擇性缺失、-synuc