1、出血性疾病概述,一 定義 指先天性或獲得性原因?qū)е禄颊咧寡屠w維蛋白溶解等機(jī)制的缺陷和異常并因此而引起的一類以自發(fā)性出血或輕度損傷后過(guò)度出血或出血不止為特征的疾病。,除血液科外，臨床各科也都有出血問(wèn)題。引起出血的最主要原因?yàn)檠“辶炕蛸|(zhì)的異常和凝血障礙，先天性或獲得性血管異常、纖溶亢進(jìn)以及循環(huán)中抗凝物質(zhì)增多等因素也可導(dǎo)致出血?；颊叩牟∈泛团R床表現(xiàn)常可提示出血的原因和診斷。但大多數(shù)出血性疾病都需要經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查才能確定診斷。,正常的止血機(jī)制 血管收縮 VWF TF F XII 血小板（血小板初期止血功能） 凝血因素,正常凝血機(jī)制,抗凝系統(tǒng) 絲氨酸蛋白酶抑制物 （AT-III） 蛋白C 蛋白S

2、 抗凝系統(tǒng) 組織因子途徑抑制物（TFPI）,抗凝血酶 是人體內(nèi)最重要的抗凝物質(zhì)，主要由肝臟及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。它在肝素的輔助下，主要與活性因子和凝血酶結(jié)合為復(fù)合物，抑制活性因子和凝血酶的凝血作用。,蛋白C系統(tǒng) 由蛋白C、蛋白S及血栓調(diào)節(jié)素等組成。蛋白C和蛋白S在肝內(nèi)合成，血栓調(diào)節(jié)素主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，凝血酶與其結(jié)合后，即失去了它原來(lái)的凝血活性，并可激活蛋白C，使之變成活性蛋白C，再通過(guò)Ca2+與內(nèi)皮細(xì)胞上的蛋白S結(jié)合成活性蛋白C-蛋白S復(fù)合物，滅活因子和因子，發(fā)揮抗凝作用。,組織因子途徑抑制物(TFPI) 為一種對(duì)熱穩(wěn)定的糖蛋白。內(nèi)皮細(xì)胞可能是其 主要產(chǎn)生部位。 TFPI的抗凝機(jī)制：

3、1、有直接抗Fa作用。 2、在Ca2+存在的條件下，有抗TF/Fa復(fù)合物作用,纖維蛋白溶解系統(tǒng) 纖溶酶原 組織型纖溶酶原活化劑 尿激酶型纖溶酶原激活劑 纖溶酶相關(guān)抑制物,纖溶機(jī)制 當(dāng)血管受損啟動(dòng)內(nèi)外源性凝血過(guò)程時(shí)，F(xiàn)a和激肽酶可將纖溶酶原激活為纖溶酶。血液中的鏈激酶和尿激酶等物質(zhì)也可將纖溶酶原激活。血管損傷部位分泌的組織型纖溶酶原激活物（t-PA），特異性的同纖維蛋白結(jié)合，再與纖溶酶原結(jié)合，激活纖溶酶原為纖溶酶，大大加快了纖溶酶分解纖維蛋白的作用。,纖溶系統(tǒng)激活 內(nèi)源性途經(jīng) 外源性途經(jīng),內(nèi)源性凝血,內(nèi)皮損傷膠原,XIIXIIa,IX,VII/TF,TF,組織損傷,XIXIa,VIIa/TF,I

4、xa,VIIIVIIIa,X,Xa,X,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白,纖維蛋白原,外源性凝血,VaV,XIIIXIIIa,交連的纖維蛋白,纖溶系統(tǒng),纖溶酶原,纖溶酶,激活物,FDP,DIC,分 類,血管壁功能異常 1、遺傳性: 遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、 家族性單純性紫癜；2、獲得性: 感染、化學(xué)物質(zhì)、藥物、代謝因 素等；3、過(guò)敏性: 過(guò)敏性紫癜；4、其他: 單純性紫癜、機(jī)械性紫癜、老年 性紫癜等。,血小板異常 1、血小板減少 血小板生成減少：AA, AL, 血小板破壞過(guò)多：ITP, STP血小板消耗過(guò)多：TTP, DIC2、血小板增多 原發(fā)性：ET； 繼發(fā)性：CML, 脾切3、血小板功能缺陷

5、 遺傳性：血小板無(wú)力癥、巨大型血小板；繼發(fā)性：繼發(fā)于藥物、尿毒癥、肝病、異 常球蛋白癥等。,凝 血 異 常 1、遺傳性: 血友病、血管性血友病、因子缺乏癥、凝血酶原缺乏癥、異常纖維蛋白原血癥等；2、獲得性: 嚴(yán)重肝病、尿毒癥、維生素K缺乏癥及DIC所致的凝血因子被消耗；3、循環(huán)抗凝物質(zhì)增多或纖溶亢進(jìn): 肝素樣抗凝物、因子抗體、因子抗體、抗凝藥物治療、原發(fā)性纖溶、DIC所致的繼發(fā)性纖溶等。,臨床表現(xiàn)（出血特點(diǎn)） 皮膚淤點(diǎn) 皮膚淤斑 粘膜淤點(diǎn) 淤斑 皮下大片片狀出血 肌肉 關(guān)節(jié)出血 消化道 泌尿道出血 顱內(nèi)出血 手術(shù) 創(chuàng)傷出血,實(shí)驗(yàn)室檢查 篩選試驗(yàn) 束臂試驗(yàn) 血小板計(jì)數(shù)(PLT) 出血時(shí)間(BT)

6、 血塊退縮時(shí)間 凝血時(shí)間(CT) 凝血酶元時(shí)間(PT) 白陶土部分凝血活酶時(shí)間(KPTT) 凝血酶時(shí)間(TT),束臂試驗(yàn) 也稱為毛細(xì)血管抵抗力試驗(yàn)（capillary resistance test，CRT）。毛細(xì)血管壁的完整性有賴于毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)以及血小板的正常。通過(guò)對(duì)毛細(xì)血管施以壓力，觀察出血點(diǎn)的多少，可反映血管壁、血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的綜合止血作用。,PLT,血小板計(jì)數(shù)是指單位容積的血液中所含血小板的數(shù)量，反映血小板生成與血小板消耗（破壞）之間的平衡。,出血時(shí)間 皮膚毛細(xì)血管被刺破后出血自然停止所需的時(shí)間稱為出血時(shí)間。出血時(shí)間的變化主要受血小板數(shù)量和功能的影響，其次是血管壁的完整性和收縮

7、功能。血漿凝血因子的影響較小。,出血時(shí)間延長(zhǎng)見(jiàn)于：1、血小板明顯減少或功能異常 如原發(fā)性血 小板減少性紫癜、血小板無(wú)力癥等；2、嚴(yán)重缺乏血漿有關(guān)因子 如vWD 、DIC；3、其他異常，如：遺傳性出血性毛細(xì)血管 擴(kuò)張癥、服用抗血小板藥物等。,CT,靜脈血放在玻璃試管中，觀察自采血開(kāi)始至血凝所需的時(shí)間稱為凝血時(shí)間。本試驗(yàn)反映自因子被負(fù)電荷表面激活，至纖維蛋白形成所需的時(shí)間，主要反映內(nèi)源性凝血過(guò)程有無(wú)異常。,凝血時(shí)間延長(zhǎng)見(jiàn)于 1、因子、明顯減少如血友病、血管性血友病等； 2、凝血酶原和纖維蛋白原高度減少如嚴(yán)重的肝病、阻塞性黃疸、先天性纖維蛋白原減少癥等； 3、纖溶亢進(jìn)； 4、循環(huán)抗凝物質(zhì)增多及使用抗

8、凝藥物。,血塊退縮試驗(yàn),血液凝固后，血小板釋出血栓退縮蛋白，使纖維蛋白網(wǎng)收縮擠出血清，血凝塊發(fā)生收縮。這主要與血小板的數(shù)量和質(zhì)量以及纖維蛋白原的數(shù)量和功能有關(guān),凝血酶原時(shí)間測(cè)定,在被檢血漿中加入因子和Ca2+后，激活凝血酶原，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，觀察血漿凝固所需時(shí)間即為凝血酶原時(shí)間。本試驗(yàn)是外源性凝血過(guò)程的過(guò)篩試驗(yàn)。因子、質(zhì)和量異常影響此試驗(yàn),凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)見(jiàn)于： （1）先天性凝血因子異常:如因子、 、之一或兩種以上的凝血因子有質(zhì)量異常 時(shí)。 （2）后天性凝血因子異常如嚴(yán)重肝病、維生素K缺乏、DIC后期、使用抗凝藥物、纖溶亢等。 凝血酶原時(shí)間縮短見(jiàn)于： 血液高凝狀態(tài)（DIC早期、心肌

9、梗死、腦血栓形 成、急性血栓性靜脈炎）、血栓性疾病、多發(fā)性 骨髓瘤、洋地黃中毒、口服避孕藥等。,部分凝血活酶 (腦磷脂)可代替血小板3因子參與F和F的凝血作用。 本試驗(yàn)是在血漿中加入APTT試劑(接觸因子激活物+磷脂)和Ca2+后,測(cè)定其凝血時(shí)間。 本試驗(yàn)是反映內(nèi)源性凝血功能的綜合性檢查。如以白陶土(Kaolin)作為接觸因子激活物時(shí)，亦可稱為白陶土部分凝血活酶時(shí)間(KPTT)。,1、APTT延長(zhǎng)見(jiàn)于： （1）先天性凝血因子異常：血友病，血管性 血友病、接觸因子缺乏； （2）多種凝血因子缺乏（后天性），如嚴(yán)重 肝病、維生素K缺乏、DIC等； （3）循環(huán)抗凝物質(zhì)增加，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 2、AP

10、TT縮短見(jiàn)于： 高凝狀態(tài)：如DIC高凝期和凝血因子活性增 高等；血栓性疾?。喝缧募」Ｋ?、腦血管病變、 糖尿病、腎病綜合征、妊娠高血壓綜合征等。,凝血酶時(shí)間測(cè)定 在被檢血漿中加入標(biāo)準(zhǔn)凝血酶溶液后，血漿凝固所需時(shí)間，為凝血酶凝固時(shí)間。當(dāng)纖維蛋白原明 顯減少或有結(jié)構(gòu)異?；蜓h(huán)中有抗凝血酶物質(zhì) 時(shí)，本試驗(yàn)時(shí)間延長(zhǎng)。,凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)見(jiàn)于： （1）患者血循環(huán)中AT-活性明顯增高； （2）肝素樣物質(zhì)增多，如嚴(yán)重肝病、胰腺 病及過(guò)敏性休克等； （3）纖溶亢進(jìn)，如DIC； （4）纖維蛋白原少或有異常纖維蛋白時(shí)； （5）異常球蛋白增多，如多發(fā)性骨髓瘤,3P實(shí)驗(yàn),硫酸魚(yú)精蛋白能分離FDP與非交聯(lián)的纖維 蛋白單體（

11、FM）聚合的可溶性復(fù)合物， 使FM沉析出來(lái)，呈凝膠狀態(tài)。,FDP和D二聚體的測(cè)定,當(dāng)發(fā)生纖溶時(shí)，纖維蛋白原和纖維蛋白可被 纖溶酶降解成FDP和D二聚體等片段，它們具有抗原性，可用膠乳聚集試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。,特 殊 試 驗(yàn),新鮮血漿中含有除因子和因子以外的其它凝血因子，可以糾正因子、缺乏所致的凝血異常，但不能糾正抗凝物質(zhì)引起的凝血異常。 吸附血漿中含有因子、，不含因子、?？梢约m正所含因子缺乏引起的凝血異常。 貯存血漿含有因子、。可以糾正所含因子缺乏引起的凝血異常。 貯存血清含有因子、和少量的因子II?？梢约m正所含因子缺乏引起的凝血異常。,診斷 病史 體征 實(shí)驗(yàn)室檢查 篩選實(shí)驗(yàn) 確診實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)室檢查的

12、方法與步驟 一般先做過(guò)篩試驗(yàn)區(qū)別初期止血異常和凝血障礙。 初期止血檢查： 血小板計(jì)數(shù)。血小板數(shù)量明顯減少時(shí)往往需做 骨髓檢查。 如血小板數(shù)量基本正常，應(yīng)檢查出血時(shí)間。血 管異常和血小板疾病都可導(dǎo)致出血時(shí)間延長(zhǎng)。 在懷疑有血小板功能異常時(shí)需使用多種誘導(dǎo)劑做 血小板聚集試驗(yàn)。如血小板不聚集或聚集明顯減低， 則可能為血小板無(wú)力癥。如聚集正常，需進(jìn)一步 觀察瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板凝聚。如該試驗(yàn)異常， 應(yīng)懷疑有血管性血友病的可能。,凝血系統(tǒng)的過(guò)篩試驗(yàn) APTT。血友病A與血友病B患者分別缺乏因 子與因子，APTT常明顯延長(zhǎng)。接觸系統(tǒng)的 缺陷也使APTT延長(zhǎng)，但一般無(wú)出血傾向。 PT。因子缺乏的患者常有P

13、T延長(zhǎng)。如果APTT 與PT均有延長(zhǎng)，提示有內(nèi)、外途徑和/或共同途徑 的多因子缺乏，或者有共同途徑中某一因子缺乏。 如PT和/或APTT異?？杀坏攘康恼Ｈ搜獫{糾正， 提示為某個(gè)（些）凝血因子缺乏；如不能被糾正， 則可能有抗凝物質(zhì)存在。,TT。TT延長(zhǎng)見(jiàn)于纖維蛋白原減少、 異常纖維蛋白原血癥、纖維蛋白（原） 降解產(chǎn)物的增加或抗凝物質(zhì)的存在。,出血過(guò)篩試驗(yàn)可大體估計(jì)止血障礙的部位和機(jī)理。 但這些試驗(yàn)的敏感性與特異性較差，在有關(guān)因子減少 至30%以下時(shí)才有可能出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。另一方面， 出血過(guò)篩試驗(yàn)異常并不等于就是止血系統(tǒng)本身的疾病。 在嚴(yán)重的肝功能損傷或口服抗凝藥時(shí)， PT和APTT常有延長(zhǎng)。在尿

14、毒癥、多發(fā)性骨髓瘤、 骨髓增生異常綜合癥以及服用非甾體抗炎 藥或其它某些藥物時(shí)，也可發(fā)生出血時(shí)間延長(zhǎng) 與血小板聚集減低。,在出血過(guò)篩試驗(yàn)異常并且臨床上懷疑有出血性疾病時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步選擇更精確的實(shí)驗(yàn)檢查以確定診斷。例如，測(cè)定血小板膜糖蛋白GPb-與GPb-a對(duì)巨大血小板綜合癥與血小板無(wú)力癥有確診的意義。血小板顆粒與致密顆粒釋放產(chǎn)物的測(cè)定有助于貯存池病的診斷。血栓烷與前列腺素測(cè)定是診斷先天性花生四烯酸代謝異常的必要條件。細(xì)胞內(nèi)鈣流的測(cè)定有助于判斷血小板活化過(guò)程中信息傳導(dǎo)的障礙。,實(shí)驗(yàn)室檢查,病因,凝血酶活化,纖溶酶活化,凝血酶原,凝血酶,纖溶酶,纖溶酶原,AT、TAT,因子II ,F1+2,F1+2

15、 ,纖維蛋白原,纖維蛋白,優(yōu)球蛋白 溶解時(shí)間,纖溶酶原,FDP,D-二聚體,D-二聚體,Fig,纖維蛋白單體,肽A、肽B,肽A、肽B,單體復(fù)合物,纖維蛋白,微血栓形成,干擾纖維蛋白單體聚 合、抑制血小板功能,消耗凝血因 子、血小板,出血,FDP,3P(+),aPTT、PT,Plt Fig、V、VIII等,纖維蛋白單體,治療原則 消除病因 預(yù)防出血 補(bǔ)充凝血因子及血小板的指征和適應(yīng)癥 止血藥物及腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用指征 局部處理 其它治療,特發(fā)性血小板減少性紫癜 idiopathic thrombocytopenia purpura(ITP),定義： 因免疫因素破壞血小板，使外周血 中血小板減少

16、的出血性疾病。 臨床上：廣泛皮膚、粘膜及內(nèi)臟出 血，血小板減少，骨髓巨核細(xì)胞發(fā) 育、成熟障礙，血小板生存時(shí)間縮 短，抗血小板抗體陽(yáng)性。,臨床分急性和慢性 急性好發(fā)于兒童，慢性好發(fā)于 40歲女性， 男:女= 1:4,二、病因、發(fā)病機(jī)理： （一）感染因素，病毒及細(xì)菌 1 .急性ITP發(fā)病前2周常有 上呼吸道感染，血中有抗體； 由于病毒和抗體復(fù)合物與血 小板FC受體結(jié)合，使血小板 易破壞； 病毒抗體損傷血小板而致ITP。,2 慢性ITP常因上呼吸道感染 而誘發(fā)ITP；慢性ITP患者脾 中儲(chǔ)存的血小板正常人7倍， 切脾治療后血小板明顯上升。,（二）免疫因素： 多數(shù)ITP患者血中PAIgG 增高， 血小

17、板抗體陽(yáng)性。,（三）肝脾作用： 1體外培養(yǎng)，ITP時(shí)PAIg 產(chǎn)生于脾。 2ITP的血小板易在脾和 肝中被破壞。,（四）遺傳因素： HLADRW9 ITP患者 陽(yáng)性，說(shuō)明有遺傳因素參與 HLADQW3 ,（五）其他因素： 雌激素：40歲以下女性或 妊娠期易發(fā) 雌激素可以增加 脾臟對(duì)血小板的破壞,三、臨床表現(xiàn)： 有急進(jìn)型和慢進(jìn)型,特征急進(jìn)型慢進(jìn)型 發(fā)病高峰年齡26歲2040歲 性別無(wú)差異女:男=34:1 感染史有無(wú) 起病急 緩慢 口腔出血泡有無(wú) 血小板計(jì)數(shù)20109/L3080109/L 血小板形態(tài) 正常 異形、巨大形 嗜酸粒增加 常見(jiàn)少見(jiàn) 淋巴細(xì)胞增加 常見(jiàn)少見(jiàn) 病程46周 數(shù)月、數(shù)年 自發(fā)緩

18、解 80%以上 不常見(jiàn),四、實(shí)驗(yàn)室檢查： 急進(jìn)型慢進(jìn)型 外周血血小板減少 嚴(yán)重， 20109/L 3080109/L 白細(xì)胞計(jì)數(shù)大多正常正常 噬酸及淋巴細(xì)胞增多 可見(jiàn)巨型畸型血小板 貧血與出血相應(yīng)與出血基本相應(yīng) 骨髓巨核細(xì)胞幼巨增多， 產(chǎn)板巨減少 顯著增多 血生化血小板抗體顯著升高增高 出血時(shí)間延長(zhǎng)延長(zhǎng) 血塊退縮不良 不良,五、診斷與鑒別診斷 （一）診斷： 1病史（有出血史） 2癥狀（皮膚、粘膜出血） 3化驗(yàn)（血小板減少、巨核 細(xì)胞成熟障礙、 PAIgG升高）,（二）鑒別： 藥物性血小板減少； SLE； Evans； 血液腫瘤等,六、治療： （一）一般治療： 出血明顯者應(yīng)臥床休息， 禁服阿斯匹林類抗血小板藥,（二）急性ITP： 80%可自行恢復(fù)。 嚴(yán)重者少量使用糖皮質(zhì)激素， 超過(guò)半年不愈者作脾切除。,（三）慢性ITP： 1.腎上腺皮質(zhì)激素為首選。 作用:抑制單核一巨噬系統(tǒng) 的吞噬功能，延長(zhǎng)已與抗體 結(jié)合的血小板的作用。 劑量：1mg/kg/日。 用藥時(shí)間：血小板正常后減 量510mg/月，至1020mg/月 時(shí)維持36月后再停藥。 若停藥后復(fù)發(fā)、可再重復(fù)用。,2脾切除為最有效的辦法。 機(jī)理：減少血小板抗體生成； 消除破壞血小板的場(chǎng)所。 指征：經(jīng)皮質(zhì)激素治療6月無(wú)效； 皮質(zhì)激素治療有效，但易