1、凝血途徑及常用抗凝劑簡(jiǎn)介,吳文娟 2013.9.6,凝血途徑,傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑,內(nèi)源性(接觸因子)途徑,外源性(組織因子)途徑,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,組織因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,IIa Ca2+ VIII VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ IIa Xa V Va Ca2+,正常凝血過(guò)程（瀑布學(xué)說(shuō)）,PF3（磷脂） 凝血酶原(II) 凝血酶(IIa) 纖維蛋白原(I) 可溶性纖維蛋白 穩(wěn)固性

2、纖維蛋白,內(nèi)源性途徑,膠原等帶負(fù)電荷表面,HMWK K,XII XIIa,外源性途徑,組織損傷釋放,組織因子（III）,XI XIa,IIa、IXa XIIa、K,IX IXa,VIIa VII,XIII XIIIa,參加因子：,X Xa,VIII、IX、XI、XII V、X、 II、I III、VII,Ca2+、PF3,Ca2+,IIa,HMWK,PK K,正?？鼓到y(tǒng),細(xì)胞抗凝機(jī)制,單核-巨噬細(xì)胞 肝細(xì)胞,吞 噬 清 除,凝血過(guò)程有關(guān) 物質(zhì)和產(chǎn)物,三大抗凝體系,外源性凝血途徑,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,

3、激活,激活,VIIa,組織因子,組織因子 途徑抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,體液抗凝作用,AT- 肝素 TFPI a a a a a K a a TF/a 肝素輔因子,（肝和內(nèi)皮細(xì)胞合成）,TFPI 組織因子途徑抑制物 AT-抗凝血酶 Pc、Ps 蛋白C、S TM血栓調(diào)節(jié)蛋白,Ca2+,PC,APC +PS,a/TM,激活纖溶,肝素屬于硫酸粘多糖，由二種多糖交替連接而成的多聚體，在體內(nèi)外都有抗凝血作用。 肝素鈉是肝素的鈉鹽，也就是氫被鈉取代形成的鹽，進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)變?yōu)楦嗡氐摹?與抗凝血酶（AT）作用原理： 肝素可以和AT的賴(lài)氨酸部位結(jié)合， 使AT的精氨酸反應(yīng)中心構(gòu)象發(fā)生改變，AT由慢性

4、凝血酶抑制劑變?yōu)榭焖僖种苿?，滅活?血因子的速度可以增加10002000倍。 肝 素 的 分子結(jié)構(gòu)差異較大，相對(duì)分子質(zhì)量從3000一30000不等，平均15000(約45個(gè)單糖結(jié)構(gòu))，肝素需通過(guò)包含在戊糖序列中獨(dú)特的葡糖氨基結(jié)合AT，因此只有那些含有特殊戊糖結(jié)構(gòu)的肝素分子才能與AT結(jié)合。 因此，也有戊糖作為抗凝藥物。,肝素鈉抗凝機(jī)制,抑制凝血酶原激酶的形成：（增強(qiáng)了抗凝血酶活性數(shù)百倍） 干擾凝血酶的作用：小劑量肝素與AT-結(jié)合后即使AT-的反應(yīng)部位（精氨酸殘基）更易與凝血酶的活性中心（絲氨酸殘基）結(jié)合成穩(wěn)定的凝血酶抗凝血酶復(fù)合物，從而滅活凝血酶，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。 干擾凝血酶對(duì)因子

5、的激活，影響非溶性纖維蛋白的形成；阻止凝血酶對(duì)因子和的正常激活。 防止血小板的聚集和破壞：肝素能阻止血小板的粘附和聚集，從而防止血小板崩解而釋放血小板第3因子及5-羥色胺。肝素的抗凝作用與其分子中具有強(qiáng)陰電荷的硫酸根有關(guān)。當(dāng)硫酸基團(tuán)被水解或被帶有強(qiáng)陽(yáng)電荷的魚(yú)精蛋白中和后，迅即失去抗凝活力。,肝素類(lèi)抗凝藥物抗凝機(jī)制,外源性凝血途徑,XIa,IXa,Xa,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,肝素/低分子肝素,組織因子,抗凝血酶III,為什么經(jīng)肝素鈉處理后的部分血漿仍有纖維蛋白產(chǎn)生？,肝 素 是 一種大分子，有很長(zhǎng)的鏈和含有多種基團(tuán)的

6、許多側(cè)枝，進(jìn)入血流后可與多種血漿蛋白結(jié)合，生物利用度下降，抗凝活性降低，不同血漿肝素抗凝的劑效反應(yīng)有很大差異。 肝素還可與內(nèi)皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞結(jié)合而被滅活，這使其血流動(dòng)力學(xué)變得更為復(fù)雜。,其他抗凝劑： 天然抗凝劑（肝素，水蛭素等） Ca+2鰲合劑： EDTA，草酸鈉，檸檬酸鈉，氟化鉀，枸櫞酸鈉等。,水蛭素及衍生物（比伐盧定）抗凝作用位點(diǎn),VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,組織因子,水蛭素類(lèi),纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,Ca+2鰲合劑作用原理： Ca2+是凝血因子IV。 乙二胺四乙酸（EDTA）鹽 EDTA有二鈉、二鉀和三鉀鹽。均可與鈣離子結(jié)全成螯合物，從而阻止血液