1、白 血 病(leukemia),白血病Leukemia,一、白血病概述 1 白血病定義與分類 2 白血病流行病學(xué) 3 白血病病因與發(fā)病機(jī)制 二、急性白血病（AL） 1 AL分類 2 AL臨床表現(xiàn) 3 AL實(shí)驗(yàn)室檢查 4 AL診斷與鑒別診斷 5 AL治療原則 三 、慢性髓細(xì)胞白血病（CML） 1 CML臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查 2 CML診斷與鑒別診斷 3 CML治療原則,91 概述 (overview),一、定義與分類 定義（definition） 一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病 白血病細(xì)胞自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化障礙、凋 亡受阻，停滯于細(xì)胞發(fā)育不同階段并在骨髓和其他造 血組織中大量增生累積 正

2、常造血受抑制并浸潤其他器官和組織 貧血、出血、感染和浸潤等表現(xiàn),分類（classification）,特點(diǎn)：早、快、短 AL 分類：ALL、ANLL/AML 白血病 特點(diǎn)：晚、慢、長 CL 分類: CML、CLL、HCL、PLL,概述 overview,二、流行病學(xué)（epidemiology）,發(fā)病率：有逐年增高趨勢(shì) 我國 2.76/10萬 (低于歐美) ALCL (5.5:1) ANLL最多（1.62/10萬） ALL (0.69/10) CML (0.36/10萬) CLL少見 (0.05/10萬)（歐美多發(fā)） 男性略高于女性（1.81:1） 成人ANLL多見，兒童ALL多見,概述 ove

3、rview,二、流行病學(xué)（epidemiology）,死亡率: 惡性腫瘤致死率中 白血病居第6位（男性）和第8 位（女性） 兒童及35歲以下成人中居第1位,概述 overview,三、病因和發(fā)病機(jī)制（etiopathogenisis）,病毒： HTLV-I 成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL） EBV、HIV與淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān) 電離射線： 括x射線、r射線等電離輻射 與工作、居住、治療或意外等有關(guān) 多為AL和CML,概述 overview,三、病因和發(fā)病機(jī)制（etiopathogenisis）,化學(xué)因素: 苯及含苯有機(jī)溶劑（如制鞋工人） 氯霉素、保泰松、乙雙嗎啉等藥物 抗腫瘤藥物（尤其烷化劑

4、） 以ANLL為多 遺傳因素 家族性白血?。ㄕ?/1000）， 單卵孿生子（1/5）比雙卵孿生子高12倍 某些遺傳病白血病發(fā)病率亦明顯增高 如：Downs綜合癥（21+，比正常人高20倍） 其他：MDS、MPN、lymphoma、MM等 白血病,概述 overview,92 急性白血病 ( acute leukemia, AL),定義（definition） 異常的原始細(xì)胞、幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞） 大量增殖、廣泛浸潤 抑制正常造血 貧血、出血、感染和浸潤等征象,分類classification,一、FAB分類：1976年FAB協(xié)作組制訂 ALL: L1、L2、L3 AL AML: M0M7 A

5、LL： L1 : 原、幼淋以小細(xì)胞為主（12um） L3 : 原、幼淋細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致， 胞漿空泡明顯，胞漿嗜堿性， 染色深。（Burkitt）,一、FAB分類：1976年FAB協(xié)作組制訂 AML： M0（急性髓細(xì)胞白血病 微分化型） 原始細(xì)胞 30%, 髓過氧化物酶（MPO)、蘇丹黑 （+）90% (NEC)，其中MPO（+） 3% M2（急性粒細(xì)胞白血病 部分分化型） 原粒3089% (NEC),單核細(xì)胞10%,分類 Classification,一、FAB分類：1976年FAB協(xié)作組制訂 AML： M3 (急性早幼粒細(xì)胞白血病，APL) 特點(diǎn): 顆粒增多的早幼粒細(xì)胞30%（N

6、EC）,分類 Classification,一、FAB分類：1976年FAB協(xié)作組制訂 AML： M4 (急性粒-單核細(xì)胞白血病，AMML) 原始細(xì)胞 30% ,粒細(xì)胞30%-80% , 單核20%（NEC） M4Eo: 嗜酸粒細(xì)胞 5%（NEC） M5 (急性單核細(xì)胞白血病，AMoL) 原單、幼單、單核80% （NEC） M5a: 原單 80%；M5b : 原單80% M6 (紅白血病，EL) 原始、幼紅 50% ，原始細(xì)胞 30% (NEC) M7 (急性巨核細(xì)胞白血病，AMeL) 原始巨核細(xì)胞 30%，血小板抗原（+），血小板過氧 化物酶（+）,分類 Classification,二、我

7、國修訂FAB分類：1986年 AML： M2： M2a：即FAB分類M2 M2b：亞急性（異常中幼）粒細(xì)胞白血病 特點(diǎn): 原始+早幼粒增多，但以異 常中幼粒為主， 核漿發(fā)育不平衡，常有核仁，此類細(xì)胞30% M3：M3a（粗顆粒型）和M3b（細(xì)顆粒型）,分類 Classification,二、我國修訂FAB分類：1986年 AML： M4： M4a：原始粒及早幼粒為主，原、幼、單 20% （NEC） M4b：原單+幼單為主，原始、早幼粒20% （NEC） M4c：原始細(xì)胞既有粒細(xì)胞特點(diǎn)又有單核細(xì)胞特點(diǎn)， 此類細(xì)胞30% M4Eo：除有上述M4各型特點(diǎn)外嗜酸細(xì)胞5%30%,分類 Classific

8、ation,三、MIC協(xié)作組MIC分型：1985年（比利時(shí)） 細(xì)胞形態(tài)學(xué) Morphology 免疫學(xué) Immunology 細(xì)胞遺傳學(xué) Cytogenesis 四、 WHO髓系和淋系腫瘤分類法: 2001年 綜合了FAB分類、歐美淋巴瘤分型修訂案（和 REAL分型）的優(yōu)點(diǎn)， 如強(qiáng)調(diào)了染色體核型和 分子學(xué)特點(diǎn)、MDS病史、化療相關(guān)與否等。 MICM分型：（MIC+ Molecular biology）,分類 Classification,臨床表現(xiàn)Clinical manifestation,一、正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn) 1、貧血：常呈進(jìn)行性，50%就診時(shí)即重度貧血。 2、感染/發(fā)熱：低熱/高

9、熱，感染可見各個(gè)部位，病原體以G-菌最 常見，G+菌呈上升趨勢(shì)，真菌、病毒亦常見（尤其長期應(yīng)用抗生 素、伴免疫缺陷者）。 3、出血：早期約占40%，以皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、牙齦出血、 月經(jīng)過多為多見，眼底出血/顱內(nèi)出血，約62%的患者死于出血， 其中87%為顱內(nèi)出血，主要原因?yàn)榘籽〖?xì)胞血管內(nèi)淤滯及浸潤、 血小板減少和凝血異常以及感染。,二、白血病細(xì)胞增殖浸潤的表現(xiàn) 1 淋巴結(jié)和肝、脾腫大 淋巴結(jié)腫大以ALL多見，其次為單核 縱隔淋巴結(jié)腫大常見于T-ALL AL者肝、脾常輕至中度腫大 2 骨骼和關(guān)節(jié) 常有胸骨下段局部壓痛， 關(guān)節(jié)、骨骼疼痛，尤以兒童多見 骨髓壞死可引起骨骼劇烈疼痛 3 眼部

10、粒細(xì)胞肉瘤或綠色瘤，常累及骨膜， 以眼眶部位最常見，引起眼球突出、復(fù)視或失明,臨床表現(xiàn) Clinical manifestation,二、白血病細(xì)胞增值浸潤的表現(xiàn) 4 口腔和皮膚 牙齦增生、腫脹，尤其是M4、M5 皮膚藍(lán)灰色斑丘疹、紫藍(lán)色結(jié)節(jié) 5 CNSL 常發(fā)生于治療后緩解期 ALL最常見，兒童尤甚，其次為M4、M5、M2 輕者頭暈、頭痛，重者嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、昏迷等 6 睪丸 無痛性腫大，多為一側(cè)性 多見于ALL化療緩解后的幼兒和青年 是僅次于CNSL的白血病髓外復(fù)發(fā)的根源,臨床表現(xiàn) Clinical manifestation,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab. Examination,一、血象 白細(xì)胞

11、: 升高：100 109/L-白細(xì)胞增多性白血病 正常/低：1.0109/L-白細(xì)胞不增多性白血病 血片分類：可見原始、幼稚細(xì)胞 紅細(xì)胞：不同程度的正細(xì)胞性貧血 血小板: 約50%患者低于60109/L,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab. examination,二、骨髓象,骨髓增生極度活躍，原始細(xì)胞占全部骨髓有核細(xì)胞 30%（FAB分型標(biāo)準(zhǔn)）或 20%（WHO分型標(biāo)準(zhǔn)） 正常巨核細(xì)胞和幼紅細(xì)胞減少 白血病細(xì)胞形態(tài)異常，胞體大、核漿比例失調(diào)、 核形 異常、染色質(zhì)粗等。ANLL細(xì)胞中可見Auer小體，獨(dú)立 診斷意義 較成熟中間細(xì)胞缺如：裂孔現(xiàn)象 少數(shù)骨髓增生低下，原始細(xì)胞30%，為低增生性急性 白血病,實(shí)驗(yàn)室

12、檢查 Lab. examination,骨髓象 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 L1 L2 L3,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab. examination,裂孔現(xiàn)象,三、細(xì)胞化學(xué) 常見急性白血病細(xì)胞化學(xué)鑒別,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab. examination,四、免疫學(xué)檢查：確定細(xì)胞系來源和分化 白血病細(xì)胞免疫學(xué)積分系統(tǒng)（EGIL，1988）,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab. examination,四、免疫學(xué)檢查 歐洲組白血病免疫分型,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab. examination,1 急性未分化型白血病（AUL） 積分均 2 3 伴有髓系抗原表達(dá)的ALL 淋系積分 2 髓系積分 2 4 單表型AML 表達(dá)淋系者

13、 髓系積分 0 表達(dá)髓系者 淋系積分 0,四、免疫學(xué)檢查 急性淋巴細(xì)胞白血病的亞型和分布,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab. examination,五、染色體和基因改變,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab. examination,白血病常伴有特異的染色體和基因改變。 如90%AML-M3有t（15；17）（q22；q21）即15號(hào) 染色體的PML與17號(hào)染色體RARa形成PML/RARa融 合基因 N-ras癌基因點(diǎn)突變、活化。P53、Rb等抑癌基因失活,五、染色體和基因改變 白血病常見的染色體異常和受累基因,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab. examination,五、染色體和基因改變,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab. examinatio

14、n,六、血液生化改變：,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab. examination,血尿酸高，尤其化療期間；DIC時(shí)凝血機(jī)制障礙； M4、M5血清和尿溶菌酶活性增高，其他類型AL不高。 CNSL時(shí)，腦脊液壓力高、白細(xì)胞高，蛋白質(zhì)高，糖低， 涂片找到白血病細(xì)胞。,診斷和鑒別診斷 Diagnosis and differential diagnosis,一、AL診斷 依據(jù)臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象診斷。 應(yīng)確定白血病類型。 初診時(shí)做MICM檢查分析。 二、AL鑒別診斷 1、MDS（FAB分型） RAEB和RAEB- t: 病態(tài)造血，外周血中有原始幼稚細(xì)胞，全血細(xì) 胞減少、染色體異常。但骨髓原始細(xì)胞30%，WHO已將

15、 RAEB-t劃 為AL。,診斷和鑒別診斷Diagnosis and differential diagnosis,二、 AL鑒別診斷 2、感染引起白細(xì)胞異常 如：傳單時(shí)，出現(xiàn)異形淋巴，但嗜異性抗體高,自愈。 病毒感染時(shí)，淋巴細(xì)胞高,形態(tài)正常,自愈。骨髓象原始/幼稚 細(xì)胞不增多。 3、巨幼細(xì)胞性貧血 與紅白血病相鑒別，原始細(xì)胞不高，PAS陰性。 4、AA、ITP 與白細(xì)胞減少性白血病相鑒別，骨髓可鑒別。 5、急性粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期 骨髓原幼細(xì)胞可高，但病因多明確，其他細(xì)胞正常，無Auer小體 及染色體異常,短期恢復(fù)。,治療Treatment,患者意愿 經(jīng)濟(jì)能力 綜合性個(gè)體化治療 疾病特點(diǎn) （最

16、佳、完整、系統(tǒng)） 醫(yī)療條件 一、一般治療 （一）緊急處理高白細(xì)胞血癥 WBC 200109/L 呼吸困難、低氧血癥 白細(xì)胞淤積癥 (leukostasis) 反應(yīng)遲鈍、言語不清 顱內(nèi)出血、陰莖勃起 早期死亡率、髓外發(fā)病率和復(fù)發(fā)率增加,一、一般治療 （一）緊急處理高白細(xì)胞血癥 WBC 100109/L 1 外周血白細(xì)胞單采術(shù) ALL:地塞米松 10mg/m2 緊急處理 2 化療藥物（預(yù)處理） AML: 羥基脲 3 水化和堿化 1.52.5g/6h, 36h 4 預(yù)防：高尿酸血癥、酸中毒、電解質(zhì) 紊亂、凝血異常等并發(fā)癥,治療 Treatment,一、一般治療 （二）防治感染 AL常伴粒細(xì)胞減少或缺

17、乏(尤其是放化療后) 宜住層流病房或消毒隔離病房 G-CSF/GM-CSF：ALL、老年/強(qiáng)化療/伴感染AML 如發(fā)熱，應(yīng)做病原體培養(yǎng)并經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療 （三）成分輸血 貧血：吸氧、輸注RBC懸液（Hb80g/L） 出血：輸注PLT 懸液 (PLT 10 109或發(fā)熱感染時(shí)20 109),治療Treatment,一、一般治療 （四）防治尿酸性腎病 鼓勵(lì)多飲水或24h補(bǔ)液（尿液 150ml/m2.h) 并堿化尿液 別嘌呤醇：100mg，Tid （五）營養(yǎng)支持 補(bǔ)充營養(yǎng)，維持水、電解質(zhì)平衡，高蛋白、 高熱量、易消化,治療Treatment,二、抗白血病治療 (一)治療策略 1、誘導(dǎo)緩解治療 完全緩

18、解（CR） 白血病癥狀、體征消失 外周血：N1.5109/L，PLT 100109 /L 無白血病細(xì)胞 骨髓：原粒+早幼粒（原幼單或原幼淋） 5%，（M3還應(yīng)無Auer小體），紅系和 巨系正常、無髓外白血病。 2、緩解后治療 長期DFS和痊愈,治療 Treatment,CR 標(biāo)準(zhǔn),二、抗白血病治療 （二）ALL治療 成人CR率達(dá) 80%90%。 1、誘導(dǎo)緩解治療: VP方案（長春新鹼+潑尼松），VDP方案， VDLP方案（ CR 7 5%92%），注意不良反應(yīng)。 2、緩解后治療 : 鞏固 + 強(qiáng)化（HD-MTX、HD- AraC）+ 維持 （6-MP + MTX）+ HSCT。 3、CNSL預(yù)

19、防和治療: 鞘內(nèi)注射Dex + MTX + AraC或顱腦放射。 （三） AML治療 1、誘導(dǎo)緩解治療: 標(biāo)準(zhǔn)方案-DA（3+7）方案（DNR + AraC） 60歲者CR率50%80。IDA / HA / MA + VP-16。 AML-M3：維甲酸 + 砷劑 + 化療，CR率達(dá)70%95%，防治 維甲酸綜合癥（停ATRA + Dex + 化療）和DIC（ATRA+FFP /PLT+肝素）。 2、緩解后治療: 鞏固 + 強(qiáng)化（ HD / MD-Ara-C4 ）+ 維持 高危者首選HSCT,低危者首選HD-AraC為主的聯(lián)合化療,治療 Treatment,二、抗白血病治療 （三） AML化療

20、3、復(fù)發(fā)和難治性AML治療 HD-Arac聯(lián)合化療 新藥聯(lián)合化療，如FLAG IDA 預(yù)激化療(年齡大或繼發(fā)性AML)如CAG方案 HSCT及免疫治療（NST/DLI/mAb) M3用砷劑治療10mg 靜滴34h 4周 （四）老年白血病的治療 MDS轉(zhuǎn)化、繼發(fā)性、耐藥、重要器官功能不全、 不良核型者較為多見，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療。,治療 Treatment,預(yù) 后 Prognosis,一、預(yù)后好 1、ALL，19歲且WBC50109/L，女性好于男性 2、t（15;17）， t（8;21），inv（16） 二、預(yù)后差 1、年齡大且白細(xì)胞計(jì)數(shù)高（高白細(xì)胞血癥） 2、ALL,t（9；22）且WBC251

21、09/L 3、AML伴-5、-7和復(fù)雜染色體異常 4、繼發(fā)于放、化療或MDS的白血病 5、復(fù)發(fā)及耐藥者、需較長時(shí)間化療才能緩解者 6、合并髓外白血病者,CML是一種早期多能造血干細(xì)胞惡性骨髓增 殖性疾病，簡稱“慢?！薄?93慢性粒細(xì)胞白血病 （Chronic myelocytic leukemia）,臨床表現(xiàn)和病程演變Clinical manifestation,起病慢，以中年最多見，男女。 慢性期（CP） 乏力、低熱、多汗、體重減輕，脾大是顯著癥狀， 白細(xì)胞極度增高可發(fā)生白細(xì)胞淤滯癥。持續(xù)14年。 加速期（AP） 發(fā)熱、虛弱，進(jìn)行性體重下降，脾腫大迅速，貧血， 出血，原藥物無效。持續(xù)數(shù)月數(shù)年

22、。 急變期（BP/BC） 終末期，與AL類似。急粒變或急淋、單核、巨核、 紅變等。預(yù)后極差。數(shù)月內(nèi)死亡。,實(shí)驗(yàn)室檢查Lab. examination,一、慢性期 （一）血象: 白細(xì)胞高,中性粒細(xì)胞為主，可見各階段粒細(xì)胞,中、晚幼、桿狀核居多。原始粒細(xì)胞10%。嗜酸嗜堿粒細(xì)胞易見。早期血小板和紅細(xì)胞正?；蛟龈?晚期可減少。 （二）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）:活性減低或陰性。 （三）骨髓: 增生極度活躍, 粒細(xì)胞為主，中、晚、桿狀核多見，原粒10%。嗜酸嗜堿粒細(xì)胞增多。巨核細(xì)胞正?；蛟龆?晚期減少。,實(shí)驗(yàn)室檢查 Lab.examination,一、慢性期 （四）細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變 95%以上Ph染色體 t(9;22）（q34;q11）陽性，9號(hào)長臂上原癌基因C-ABL易位至22號(hào)長臂斷裂點(diǎn)集中區(qū)（BCR）形成