1、乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢臨床進(jìn)展,乳腺外科 張永輝,2018-3-25,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,SLNB概念及早期臨床實(shí)踐 SLNB陰性免除腋窩清掃臨床試驗(yàn) SLNB陽(yáng)性選擇性腋窩清掃臨床試驗(yàn) SLNB可能改變臨床實(shí)踐的研究 SLNB當(dāng)前臨床實(shí)踐指南,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,SLNB的概念及回顧,前哨淋巴結(jié)的提出及應(yīng)用,1977年 Carcinoma of penis Cabanas RM 開(kāi)始使用名詞：sentinel lymph node 1992年 Malignant melanoma Alex JC,Krag DN 等將SLNB應(yīng)用于惡性黑色素瘤治療 1993年 Breast ca

2、ncer Krag DN 首次將SLNB應(yīng)用于乳腺癌治療,Cabanas RM. Cancer. 1977.,Alex JC, Krag DN,et al. Surg Oncol. 1993.,Krag DN,et al. Surg Oncol. 1993.,前哨淋巴結(jié)的概念,原發(fā)腫瘤經(jīng)淋巴管引流至特定區(qū)域的第一站淋巴結(jié) SLN is the node most likely to contain metastases. If the sentinel node is negative, then the remainder of the nodal basin can be expected

3、 to be negative. The sentinel node should therefore reflect the status of the entire axilla.,Wong J, et al. Ann Surg 1991.,乳腺癌76-95%淋巴引流首先至腋窩 乳腺癌總體的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為50% 早期乳腺癌人群（T1-2 N0M0），70%不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 腋窩淋巴結(jié)清掃作為乳癌根治術(shù)的必要組成部分，也產(chǎn) 了患肢水腫、相關(guān)疼痛、感覺(jué)障礙、關(guān)節(jié)活動(dòng)下降等并 發(fā)癥 SLNB能否準(zhǔn)確的反應(yīng)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)？是否能替代部分 ALND避免不必要的術(shù)后并發(fā)癥、且不增加復(fù)發(fā)、不影響生

4、 存？,Suami H, et al. Ann Surg Oncol 2008.,乳腺癌腋窩淋巴結(jié),意大利米蘭試驗(yàn)：第一個(gè)乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),ALND組：前哨陽(yáng)性83例，陰性174例，陰性者后續(xù)ALND8例淋巴結(jié)陽(yáng)性。 specificity 100% （陽(yáng)性者后續(xù)ALND狀態(tài)未提） false-negative rate 8.8% 8/（83+8） (95% CI, 3.9 to 16.6) negative predictive value 95.4% （174-8）/174 (95% CI, 91.1 to 98.0) sensitivity rate 91.2% 83/（

5、83+8）,入組516名原發(fā)腫瘤2cm,保乳術(shù)患者 對(duì)照組257例：SLNB+ALND 試驗(yàn)組259例：SLNB，僅陽(yáng)性者ALND,Veronesi U, et al. N Engl J Med. 2003.,意大利米蘭試驗(yàn)：并發(fā)癥,隨訪24月，SLNB組具有 更少的疼痛、麻木、水腫， 更好的上肢活動(dòng)度,Veronesi U, et al. N Engl J Med. 2003.,意大利米蘭試驗(yàn)：不良事件與生存,Veronesi U, et al. N Engl J Med. 2003.,中位隨訪46月，SLNB組與ALND組均未發(fā)生查體及超聲所見(jiàn)的轉(zhuǎn)移； 兩組患者總生存無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,200

6、5 Lyman GH et al. J Clin Oncol, 2005 ASCO 乳腺癌治療指南開(kāi)始推薦 2006 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology NCCN臨床實(shí)踐指南推薦,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢進(jìn)入臨床指南,Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2005.,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,SLNB陰性免除腋窩清掃,SLNB陰性免除腋窩清掃,NSABP B-32 randomised phase 3 trial,1999-5-12004-2-29 共5611 名女性乳腺癌患者 入組,Krag DN, et al.

7、 Lancet Oncol. 2007.,NSABP B-32 randomised phase 3 trial,Krag DN, et al. Lancet Oncol. 2007.,患者特征 FNR分析,false-negative rate 9.8%,SLN(-),nonSLN（+） 3.9% SLN(+),nonSLN(+) 38.6%,NSABP B-32 randomised phase 3 trial,ALND SLNB 腋窩復(fù)發(fā) 8（0.4%）vs 14（0.7%） OS 91.8% vs 90.3%,8年隨訪結(jié)果,Krag DN, et al. Lancet Oncol. 2

8、010.,SLNB陰性免除腋窩清掃,NSABP B-32 randomised phase 3 trial,10年隨訪結(jié)果 ASCO 2013,SLN組 VS SLN+ALND組， 10年OS、DFS及區(qū)域控制無(wú) 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,SLNB陰性免除腋窩清掃,ASCO 2013,結(jié)論： SLNB(-)組與 SLNB（-）繼行ALND組 隨訪8年、10年的OS、DFS 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 對(duì)于臨床檢查和SLN陰性的患者，避免ALND是安全、合理的。,NSABP B-32 randomised phase 3 trial,B-32與米蘭試驗(yàn)10年隨訪結(jié)果一致，SLN陰性免除腋窩清掃是安全的,Veronesi

9、U, et al. Ann Surg. 2010.,SLNB陰性免除腋窩清掃,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,SLNB陽(yáng)性選擇性腋窩清掃臨床試驗(yàn),1-2個(gè)前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性 腋窩清掃 vs 非腋窩清掃？,c T1-2,N0,M0 breast cancer 1-2 positive SNs by H&E staining Lumpectomy,R,ALND,No further axillary treatment,Breast RT,systemic adjuvant treatment or both,Follow up,ACSOG Z0011 trail,III noninferiority Ra

10、ndomized trial,Giuliano AE, et al. JAMA. 2011.,ACSOG Z0011 trail,患者基線情況及腫瘤特征,Giuliano AE, et al. JAMA. 2011.,從1999年5月至2004年12月 ALND組445例，SLND組446例 末次隨訪時(shí)間 2010年3月4日 比較兩組的DFS OS,ACSOG Z0011 trail,Giuliano AE, et al. JAMA. 2011.,ACSOG Z0011 trail,腋清 VS 非腋清， 5年OS及DFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Giuliano AE, et al. JAMA. 2011

11、.,ACSOG Z0011 trail,腋清 VS 非腋清， 10年OS及DFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,SLND alone 86.3% (95% CI, 82.2%89.5%) ALND 83.6% (95% CI, 79.1%87.1%),SLND alone 80.2%(95% CI, 75.6%84.1%) ALND 78.2% (95% CI, 73.5%82.2%),Giuliano AE, et al. JAMA. 2017,ACSOG Z0011 trail,OS 根據(jù)HR分層分析： ALND vs SLND 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Giuliano AE, et al. JAMA. 2017

12、,ACSOG Z0011 trail,結(jié)論 接受保乳術(shù)+全乳放療的SLN1-2枚陽(yáng)性患者（非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30%） ，在接受系統(tǒng)輔助治療情況下，單獨(dú)SLNB的生存率不劣于ALND組,Giuliano AE, et al. JAMA. 2017,Giuliano AE, et al. JAMA. 2011.,大部分為1-2枚小于2mm微小轉(zhuǎn)移 無(wú)結(jié)外浸潤(rùn),c T1-2,N0,M0 breast cancer BCS+Mastectomy,R,ALND n=464,Follow up n=467,one or more micrometastatic （MIC+ITC), n=931,IBCSG

13、23-01 trail,III multicenter noninferiority Randomized trial,SLNB,Galimberti V, et al. Lancet Oncol. 2013.,IBCSG 23-01 trail,Galimberti V, et al. Lancet Oncol. 2013.,患者特征及輔助治療,IBCSG 23-01 trail,Galimberti V, et al. Lancet Oncol. 2013.,患者特征及輔助治療,IBCSG 23-01 trail,Galimberti V, et al. Lancet Oncol. 201

14、3.,腋清 VS 非腋清， OS及DFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,IBCSG 23-01 trail,Galimberti V, et al. Lancet Oncol. 2013.,在1-2枚前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移（非前哨轉(zhuǎn)移13%）的早期乳腺癌患者中，兩 組5年DFS及OS相當(dāng)，免除腋窩淋巴結(jié)清掃沒(méi)有產(chǎn)生不利影響。 與Z0011不同，其包含9%乳房切除患者，亞組分析顯示這部分患者去除 ALND似乎可行，但樣本量小似乎不夠充分。,結(jié) 論,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,SLNB可能改變臨床實(shí)踐的研究,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題1：cN+新輔助化療后的前哨淋巴結(jié)活檢 ACOSOG Z1071,FNR高是新輔助化療

15、后SLNB是否可行的關(guān)鍵問(wèn)題,目的： 確定術(shù)前穿刺確診淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB） 的假陰性率（FNR)。,前瞻性、多中心、，N=756 T0-4N1-2M0患者，穿刺病理證實(shí)cN1/2后NAT,Boughey JC,et al. JAMA. 2013,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題1：cN+新輔助化療后的前哨淋巴結(jié)活檢 ACOSOG Z1071,結(jié)果：,Boughey JC,et al. JAMA. 2013,腋窩總體pCR 41%（未按分子分型統(tǒng)計(jì)） 663個(gè)cN1病例中，SLN檢出率 92.9%，38個(gè)cN2病例中檢出率89.5% cN1中當(dāng)SLN檢出 2枚時(shí)，

16、FNR 12.6%； cN2 FNR 0% 3枚時(shí)，F(xiàn)NR 9.1% 203例NAT前轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放置標(biāo)記夾，并在SLNB時(shí)清除標(biāo)記淋巴結(jié)，F(xiàn)NR為6.8% （未統(tǒng)計(jì)標(biāo)記淋巴結(jié)的pCR，未說(shuō)明標(biāo)記淋巴結(jié)pCR與其余淋巴結(jié)以及 原發(fā)腫瘤pCR的關(guān)系）,SENTINA, SN FNAC研究亦有類(lèi)似結(jié)果,Boileau J-F, et al. J Clin Oncol. 2014,Kuehn T, et al. Lancet Oncol. 2013,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題1：cN+新輔助化療后的前哨淋巴結(jié)活檢,根據(jù)Z1071試驗(yàn)結(jié)果，NAT可使多少cN+患者免除腋窩清掃？,接近70%淋巴結(jié)陽(yáng)性

17、患者新輔助化療后具有SLNB指征。 當(dāng)前哨示蹤失敗、獲取SLN3枚及SLNB（+）時(shí)實(shí)施ALND ALND在48%患者可避免,備：研究未常規(guī)使用超聲評(píng)估；未行轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)標(biāo)記夾標(biāo)記，尚無(wú)長(zhǎng)期 隨訪數(shù)據(jù)。,Mamtani et al.Ann Surg Oncol. 2016,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題2：腋窩超聲在前哨淋巴結(jié)活檢中的作用,超聲引導(dǎo)穿刺陽(yáng)性 ALND 是否存在過(guò)度治療呢？ 超聲評(píng)估陰性 SLNB 必須要這樣嗎？,NCCN Guidelines 2017 v2 breast cancer,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題2：腋窩超聲在前哨淋巴結(jié)活檢中的作用,目的：評(píng)估術(shù)前腋窩超聲陰性

18、及陽(yáng)性乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷情況,Ahmed M,et al. Breast Cancer Res Treat 2017,6個(gè)回顧性報(bào)告中的4271名患者，要么因腋窩陽(yáng)性直接行腋窩清掃，要么因SLNB陽(yáng)性后續(xù)行腋窩清掃,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題2：腋窩超聲在前哨淋巴結(jié)活檢中的作用,Ahmed M,et al. Breast Cancer Res Treat 2017,符合Z0011,During the ACOSOG Z0011 4 trial preoperative axillary ultrasound was not performed.,ACOSOG Z0011試驗(yàn)術(shù)前

19、未采取腋窩超聲評(píng)估,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題2：腋窩超聲在前哨淋巴結(jié)活檢中的作用,結(jié)論： 淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中，43.2%的術(shù)前超聲陽(yáng)性患者、78.9%的術(shù)前超聲陰性患者為低腋窩負(fù)荷（1-2枚） 應(yīng)考慮為43.2%的術(shù)前超聲陽(yáng)性患者免除快速進(jìn)入腋窩清掃流程。,Ahmed M,et al. Breast Cancer Res Treat 2017,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題2：腋窩超聲在前哨淋巴結(jié)活檢中的作用,647例 cT1-T2, N0 乳腺癌患者行SLNB前接受超聲檢查,通過(guò)對(duì)比超聲檢查與病理結(jié)果，明確超聲檢查的敏感性、特異性，陰性預(yù)測(cè)值，評(píng)估 超聲取代SLNB的潛在可能性。,Tuc

20、ker et al, Annals of Surgery,2016,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題2：腋窩超聲在前哨淋巴結(jié)活檢中的作用,超聲對(duì)宏轉(zhuǎn)移診斷的敏感性：76% 陰性預(yù)測(cè)值：89%,Tucker et al, Annals of Surgery,2016,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題2：腋窩超聲在前哨淋巴結(jié)活檢中的作用,AUS-按腋窩陰性制定輔助治療，真實(shí)病理陽(yáng)性與陰性組無(wú)復(fù)發(fā)生存無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 提示 假陰性AUS誤差不足以改變治療計(jì)劃及預(yù)后 AUS+按腋窩陽(yáng)性制定輔助治療，真實(shí)病理陽(yáng)性與陰性組無(wú)復(fù)發(fā)生存有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 提示 真陽(yáng)性AUS有比較顯著的腋窩疾病負(fù)荷,Tucker et

21、al, Annals of Surgery,2016,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題2：腋窩超聲在前哨淋巴結(jié)活檢中的作用,結(jié)論：,超聲可以準(zhǔn)確的排除cT1-2，N0 乳腺癌臨床有意義的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 在腋窩手術(shù)不再認(rèn)為是一種治療手段以及腫瘤生物預(yù)測(cè)技術(shù)不斷應(yīng)用于輔助治療決定的背景下，腋窩分期超聲可能作為這些患者中替代SLNB的方法。,Tucker et al, Annals of Surgery,2016,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題3：前哨淋巴結(jié)活檢可否避免 sound trail,前瞻性、隨機(jī)、控制、多中心研究，進(jìn)一步探索更為保守的乳腺癌腋窩治療方式， 是安全的，且改善乳腺癌患者生存質(zhì)

22、量。,O. Gentilini, U. Veronesi , The Breast, 2012.,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題3：前哨淋巴結(jié)活檢可否避免 sound trail,R,主要終點(diǎn): DDFS（Distant Disease free Survival),次要終點(diǎn): 腋窩復(fù)發(fā)， DFS和OS，生活質(zhì)量, 輔助治療類(lèi)型,SLNB+/-ALND N=780,觀察 N=780,腫瘤2cm， 年齡不限 腋窩超聲檢查陰性 (或可疑陽(yáng)性經(jīng)FNAC陰性）,目前已經(jīng)入組完畢， 待出結(jié)果,O. Gentilini, U. Veronesi , The Breast, 2012.,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)

23、活檢,問(wèn)題4：放療及系統(tǒng)治療能否取代SLN陽(yáng)性后的ALND,Galimberti V, et al. Lancet Oncol. 2013.,Giuliano AE, et al. JAMA. 2011.,Donker et al. Lancet Oncol. 2014,均接受系統(tǒng)治療,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,問(wèn)題4：放療及系統(tǒng)治療能否取代SLN陽(yáng)性后的ALND,系統(tǒng)治療可以避免前哨1-2枚微轉(zhuǎn)移乳腺癌患者腋窩清掃 IBCSG 23-01 放療及系統(tǒng)治療可以避免前哨1-2枚陽(yáng)性的保乳術(shù)患者腋窩清掃 Z0011 放療及系統(tǒng)治療可以避免前哨1-2枚陽(yáng)性的乳腺癌患者腋窩清掃 AMAROS （全切者

24、樣本量少，需謹(jǐn)慎選擇） 乳房全切+放療與乳腺癌根治術(shù)療效相同，但10年腋窩復(fù)發(fā)率偏高 NSABP B04 （11.9% vs 1.0%）,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,SLNB當(dāng)前臨床實(shí)踐指南,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,Lyman et al, J Clin Oncol ,2016.,2016版ASCO SLNB臨床實(shí)踐指南,乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,Lyman et al, J Clin Oncol ,2016.,Women without sentinel lymph node (SLN) metastases should not receive axillary lymph node di

25、ssection (ALND). Women with one to two metastatic SLNs who are planning to undergo breast-conserving surgery with whole-breast radiotherapy should not undergo ALND (in most cases). Women with SLN metastases who will undergo mastectomy should be offered ALND. (These three recommendations are based on randomized controlled trials.) Women with operable breast cancer and multicentric tumors, with ductal carcinoma in situ, who will undergo mastectomy, who previously underwent breast and/or axillary surgery, who received preoperative/neoadjuvant systemic therapy may be off