1、環(huán)糊精包合技術(shù),李國(guó)棟 第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室,包合技術(shù),包合技術(shù)系指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。這種包合物是由主分子（host-molecule）和客分子兩種組分加合組成，主分子具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)形成分子囊。,包合物類型,按包合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類 多分子包合物 單分子包合物 大分子包合物,按包合物的幾何形狀分類,包合原理,可與環(huán)糊精形成固體包合物用于口服劑型的有機(jī)物,化合物結(jié)構(gòu)中原子數(shù)大于5個(gè)（C.P.S.N）。 化合物在水中的溶解度小于10mg/ml。 化合物的熔點(diǎn)小于250。 化合物的稠環(huán)小于5個(gè)。 化合物的分子量在100400

2、之間。,環(huán)糊精的研究進(jìn)展,1891年由Villes首先發(fā)現(xiàn) 二十世紀(jì)初期分離成功、環(huán)糊精 50年代處確定了環(huán)糊精的化學(xué)結(jié)構(gòu) 1968年美國(guó)CPC公司開始小批量生產(chǎn)環(huán)糊精 1972年日本帝人公司發(fā)現(xiàn)利用細(xì)菌可大量生產(chǎn)環(huán)糊精 我國(guó)1984年工業(yè)生產(chǎn)試驗(yàn)通過鑒定,環(huán)糊精的結(jié)構(gòu),環(huán)糊精的立體結(jié)構(gòu),環(huán)糊精在體內(nèi)的吸收過程,飽和水溶液法,環(huán)糊精（飽和水溶液）+ 客分子化合物攪拌混合30min包含物 溶解度大的客分子加有機(jī)溶媒促進(jìn)沉淀與包含物的分離。 水中難溶的客分子，加少量溶媒溶解后再加入飽和溶液中。 包含物為沉淀，則過濾、水洗，取少量適當(dāng)有機(jī)溶媒洗除殘留藥物，干燥即得。,研磨法,用1-5倍的水與環(huán)糊精混

3、合，再加入藥物（必要時(shí)溶于有機(jī)溶劑），在研磨機(jī)中充分研磨混合2-5h，反應(yīng)物逐漸粘稠成糊狀，干燥后用有機(jī)溶媒洗凈，即得穩(wěn)定的包合物。 本法適于不溶于水的固體藥物。,冷凍干燥法,對(duì)溶于水且不耐熱的包含物（遇熱揮發(fā)、分解、變色）可采用本法制備。 用其它方法得到的包含物采用冷凍干燥，所得產(chǎn)品疏松、溶解性能好。,環(huán)糊精包合物在藥劑學(xué)上的應(yīng)用,提高藥物的穩(wěn)定性 使潮解性、揮發(fā)性或液體藥物粉末化 增加不溶性藥物的溶解度 提高藥物的生物利用度 降低藥物的毒副作用、刺激性，掩蓋不良?xì)馕?調(diào)節(jié)釋藥速率,環(huán)糊精包合物在中藥領(lǐng)域的研究與應(yīng)用,中藥成分環(huán)糊精包合物的制法 環(huán)糊精包合物在中藥領(lǐng)域的工藝研究 環(huán)糊精包合物

4、在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景 存在問題,中藥成分環(huán)糊精包合物的制法,液液法 固液法 將CD加蒸餾水研勻后，加入肉桂油或肉桂油的乙醇溶液混勻，置膠體磨中，充分研磨至糊狀物，冷風(fēng)吹干即得。 氣液法 將含有揮發(fā)油或芳香化合物的蒸汽吹入環(huán)糊精溶液中，使之包結(jié)，經(jīng)過濾、干燥后即得揮發(fā)油CD粉末。,環(huán)糊精包合物在中藥領(lǐng)域的工藝研究,不同制法對(duì)包封效果的影響 主客體的投入比例對(duì)包封效果的影響 溶媒和添加劑對(duì)包封效果的影響 其它因素對(duì)包封效果的影響 溫度、用水量、攪拌時(shí)間、沉淀方法和干燥方法等等。,環(huán)糊精包合物在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景,防止揮發(fā)性成分的揮發(fā)，提高中藥制劑的穩(wěn)定性 改善有效成分的溶解性，提高制劑的溶出速率和

5、生物利用度 使中藥揮發(fā)油粉末化，便于制劑制備 掩蓋藥物的不良?xì)馕?，利于患者服?降低藥物的刺激性，減少藥物不良反應(yīng) 用于有效成分的分離和含量測(cè)定,環(huán)糊精包合物的驗(yàn)證,顯微鏡法和電鏡掃描 紫外可見分光光度法 紅外分光光度法 核磁共振法 X-射線衍射法,熱分析法 相溶解度法 薄層色譜法 熒光光譜法 園二色譜法,環(huán)糊精衍生物,烷基化-CD衍生物,甲基-環(huán)糊精既溶于水又溶于有機(jī)溶劑中。 乙基環(huán)糊精 二乙基-環(huán)糊精 三乙基-環(huán)糊精 隨著取代度的增加，水溶性降低。 乙基-環(huán)糊精微溶于水，且比母體-環(huán)糊精具有較小的吸濕性，具有表面活性。在酸性條件下，比-環(huán)糊精母體更穩(wěn)定,羥烷基化-CD衍生物,羥丙基環(huán)糊精

6、羥丙基-環(huán)糊精極易在水中溶解，溶解時(shí)吸熱。 2-羥丙基-環(huán)糊精較-環(huán)糊精具有更小的吸濕性。取代程度的增加，使含水量減少。 羥乙基環(huán)糊精 羥乙基環(huán)糊精，極易溶于水，比母體環(huán)糊精更具吸濕性，無表面活性。,其它-CD衍生物,羧基-CD衍生物 -羧甲基-CD（-CD） -CD的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物 ，-硫酸鈉或氫-CD ，-丁磺基鈉或氫-CD 混合型-CD衍生物 環(huán)糊精聚合物,-環(huán)糊精衍生物的穩(wěn)定性,烷基化-CD的堿水解順序?yàn)椋?-CD-CD-CD-CD-CD支鏈-CD。 苷鍵越多，越易水解。其酸水解順序?yàn)椋?-CD-CD-CD（）-CD。,-環(huán)糊精衍生物的安全性,與天然環(huán)糊精相比，溶血活性順序如

7、下： 二甲基-環(huán)糊精三甲基-環(huán)糊精支連-環(huán)糊精-環(huán)糊精羥丙基-環(huán)糊精羥乙基-環(huán)糊精。,-CD衍生物在藥劑學(xué)上的應(yīng)用,增加藥物的溶解度 提高藥物的穩(wěn)定性 促進(jìn)藥物吸收，減輕藥物對(duì)機(jī)體的刺激 作為緩釋和靶向制劑的載體 提高藥物的生物利用度,-CD-14S的初步研究,-環(huán)糊精的衍生物，環(huán)狀硫酸酯多糖 與氫化可的松聯(lián)合 離體實(shí)驗(yàn)：抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：抑制新生血管形成 與化療藥物聯(lián)合 抑制腫瘤新生血管，延長(zhǎng)動(dòng)物生存期 與同類藥物比較，副作用最小,元素分析鑒定,項(xiàng)目 測(cè)定值% 計(jì)算值% C 18.45 17.91 H 3.45 3.00 S 15.55 15.94 分子式：C42H56O77

8、S1414H2O 分子量：2492.9031,差示熱量掃描曲線,生物學(xué)鑒定,無菌度：培養(yǎng)無需、厭氧菌生長(zhǎng) 致熱源：動(dòng)物靜脈注藥后30分鐘， 體溫升高0.4 安全試驗(yàn)：大鼠腹腔注藥（1g/kg） 30天內(nèi)無死亡,-CD-14S選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,腫 瘤,TAF,TAFR,血 管,內(nèi) 皮 細(xì) 胞 遷 移,內(nèi) 皮 細(xì) 胞 增 殖,新 生 血 管,-CD-14S,-CD-14S抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng),腫 瘤,TAF,TAFR,血 管,內(nèi) 皮 細(xì) 胞 遷 移,內(nèi) 皮 細(xì) 胞 增 殖,新 生 血 管,HGF,-CD-14S,5-FU-CDS制備工藝,方法：采用溶劑揮發(fā)法制備5-FU-CDS。

9、正交試驗(yàn)篩選處方，優(yōu)化5-FU-CDS制備工藝。 優(yōu)化后5-FU-CDS制備工藝： 1.5g-CDS+10mL蒸餾水 溶解 加熱至60 加入5-FU 混濁 攪拌60min 冷至室溫 過濾 濾液80的干燥 白色包結(jié)配合物 5-FU含量為4.510%（w/w）。,5-FU-環(huán)糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌動(dòng)物模型肝中正常組織和腫瘤組織中分布研究,動(dòng)物和給藥方法 16只大鼠肝癌動(dòng)物模型隨機(jī)分為兩組,每組8只（對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組） 穿刺門靜脈并注入藥物， 對(duì)照組給予5FU 實(shí)驗(yàn)組給予5-FU-環(huán)糊精硫酸酯包合物 劑量按5-FU計(jì)為 20mg/Kg體重給予,樣品采集 于給藥后1h,切取肝臟正常組織和腫瘤組織各約10mg，置-80冰箱中保存至測(cè)定。 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) 采用t-檢驗(yàn)，檢查正常組織和腫瘤組織中5-FU濃度的差異性。,5-FU-環(huán)糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌動(dòng)物模型肝臟藥物分布研究,動(dòng)物和給藥方法 60只大鼠肝癌動(dòng)物模型隨機(jī)分為2組,每組30只 尾靜脈給藥 對(duì)照組給予注射用5-FU