1、靡不有初，鮮克有終？,mCRPC何時停止治療才能最大化獲益？,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院 邵 遠,內(nèi) 容,mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” mCRPC治療獲益最大化策略：如何善始善終 識別“季達的大爹” 新桃換舊符 勝利往往在于再堅持一下,內(nèi) 容,mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終 識別“季達的大爹” 新桃換舊符 勝利往往在于再堅持一下,前列腺癌的自然病程*,*Campbell-Walsh Urology：11th Edition,前列腺癌隨著ADT時間延長，前列腺癌細胞不斷變異，終將進入去勢抵抗即CRPC階段,CRP

2、C的定義：睪酮達到去勢水平，PSA連續(xù)升高,中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)會. 前列腺癌診斷治療指南. 2014. Michael S. Cookson, et al. CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: AUA GUIDELINE. April 2015. European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer. 2017.,mCRPC的治療初心-讓患者活得長、活得好,延長生存,降低PSA,降低LDH,提高生活質(zhì)量,縮小骨轉(zhuǎn)移病灶,提高患者治療依從性,Jane Jijun Liu, et al

3、. Cancer control. 2013; 20(3): 181-187,活得長,活得好,讓患者活得長，活得好，是mCRPC治療的初心,腫瘤體積 34(12):1402-18.,mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”,腫瘤閃爍,mCRPC治療經(jīng)常會出現(xiàn)幾種情況，讓醫(yī)生和患者認為當前的治療無效“疑無路” 探討可能出現(xiàn)的幾種“疾病進展”，也許“路轉(zhuǎn)溪頭忽現(xiàn)”！,內(nèi) 容,mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終 識別“季達的大爹”PSA與骨閃爍現(xiàn)象 新桃換舊符 勝利往往在于再堅持一下,季逹的大爹,李逵的大斧,Scher H I et al.

4、 JCO 2011;29:3695-3704,某mCRPC患者開始阿比特龍治療，治療開始第3個月，PSA持續(xù)上升,是否出現(xiàn)PSA進展？ 是否停止當前治療？,繼續(xù)堅持治療，PSA在隨后的治療中開始下降，患者出現(xiàn)PSA閃爍現(xiàn)象,圖中該患者在使用阿比特龍時，前3個月出現(xiàn)PSA上升，持續(xù)治療后，逐漸出現(xiàn)PSA下降，直至29個月出現(xiàn)PSA再次升高和骨進展。,Scher H I et al. JCO 2011;29:3695-3704,什么是PSA閃爍？,PSA閃爍（PSA flare），指患者經(jīng)過治療后，PSA值相對于基線PSA水平先上升，但隨后又開始下降并且低于基線PSA水平1,2。,Olbert P

5、J, Anticancer Drugs.2006 Sep;17(8):993-6. Shravan K Narmala, et al. The Journal of community and supportive oncology. 2014, May; 12(5): 191-192.,阿比特龍治療后PSA閃爍的現(xiàn)象，對OS和PFS沒有影響,Burgio SL, et al. Clinical Genitourinary Cancer. 2015,13(1):39-43.,PFS: PSA閃爍 VS 無PSA閃爍 無差別（P=0.099）,PSA閃爍 VS 即刻PSA應(yīng)答 無差別（P=0.7

6、019）,103 例患者給予阿比特龍治療mCRPC，每4周檢測一次PSA 9例 (8.7%)患者出現(xiàn)初始PSA閃爍,接受化療與鐳-223的患者同樣觀察到了“PSA閃爍” 現(xiàn)象,1.Olberta PJ, et al. Anticancer Drugs.2006 Sep;17(8):993-6. 2.Nelius T,et al.Int Urol Nephrol.2008;40(1):97-104. 3.Sella A,et al. BJU Int.2008 Dec;102(11):1607-9. 4.Thuret R,et al. Ann Oncol.2008 Jul;19(7):1308-1

7、1. 5.Han KS,et al. JCancerRes Clin Oncol.2014 Oct;140(10):1769-76. 6.Angelergues A,et al. Eur JCancer.2014 Jun;50(9):1602-9. 7. McNamara MA,et al. BMCCancer.2015 May 7;15:371.,但均不影響各自的臨床治療獲益,基線時鎖骨，腰椎，髂骨，右股骨頭可見代謝旺盛灶；治療4個月后，胸椎和髂骨出現(xiàn)新的病灶 同時PSA持續(xù)下降,基線,4個月,某mCRPC患者阿比特龍治療，基線和4個月時的骨掃描,是否影像學(xué)進展？ 是否停止當前治療？,骨掃描

8、中的骨閃爍（flare）現(xiàn)象,骨掃描的Flare現(xiàn)象是指 藥物治療3個月后行骨掃描，檢查結(jié)果為“疾病進展”，3個月后復(fù)查骨掃描結(jié)果提示疾病穩(wěn)定或改善。,Charles J. Ryan，Clin Cancer Res; 17(14); 485461.,骨掃描評估標準 “2+2原則”PCWG3,骨病灶的評估： 治療后(12周)第一次掃描發(fā)現(xiàn) 2個新病灶：不足以終止治療，有可能為閃爍現(xiàn)象。并應(yīng)以此次掃描作為“新基線水平” 疾病進展：持續(xù)隨訪6周后第二次掃描，除第一次掃描所發(fā)現(xiàn)的2個病灶外，又出現(xiàn)2個新的病灶，即“2+2原則”,J Clin Oncol. 2016 Apr 20;34(12):1402

9、-18.,患者接受阿比特龍治療后骨掃描的變化情況： 基線時鎖骨，腰椎，髂骨，右股骨頭可見代謝旺盛灶 治療4個月后，胸椎和髂骨出現(xiàn)新的病灶；治療6個月和8個月后，骨代謝灶逐漸減少，出現(xiàn)“骨閃爍”現(xiàn)象 患者目前繼續(xù)服用阿比特龍,基線,4個月6個月,8個月,上述患者持續(xù)服藥，同時繼續(xù)隨訪骨掃描,mCRPC治療初期識別“李鬼”和“李逵” 腫瘤閃爍？ 還是疾病進展？,mCRPC治療初期，通常在3個月左右，藥物暴露時間較短、檢測時間與臨床病情發(fā)展不同步，可能出現(xiàn)“PSA閃爍”和“骨閃爍”現(xiàn)象，統(tǒng)稱為“腫瘤閃爍” 此時需要堅持治療，避免過早停藥。用“火眼金睛”識別是真實的疾病進展還是“閃爍”現(xiàn)象,2015年

10、圣加倫共識關(guān)于CRPC治療的停藥建議,61. 什么時候您會推薦CRPC患者停止治療？（除外毒性反應(yīng)導(dǎo)致的治療改變） 僅PSA進展（如PCWG2標準） 僅影像學(xué)進展（如PCWG2標準） 僅臨床癥狀進展 以上三項中的兩項 所有三項 棄權(quán) 無回答此問題的資質(zhì),mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”,PSA閃爍,治療初始的3到6個月，可能出現(xiàn)PSA或骨閃爍。此時應(yīng)堅持治療和隨訪，突破治療初期“腫瘤閃爍”可能導(dǎo)致的治療停止過早 mCRPC治療期間最早出現(xiàn)的疾病進展很可能是PSA進展（相對于影像學(xué)和癥狀進展），單一的PSA進展不應(yīng)該停止當前治療,但是是否有辦法克服單純的PSA進展？,骨閃爍,內(nèi) 容,

11、mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終 識別“季達的大爹”PSA與骨閃爍現(xiàn)象 新桃換舊符更換糖皮質(zhì)激素 勝利往往在于再堅持一下,糖皮質(zhì)激素與CRPC,20世紀90年代，以潑尼松為代表的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于晚期前列腺癌姑息性治療；后來與化療聯(lián)用，發(fā)揮緩解癥狀、減輕不良反應(yīng)等作用1 潑尼松 5mg bid單藥治療CRPC，PSA應(yīng)答率在21%-26%之間2，目前主要聯(lián)合阿比特龍治療mCRPC 地塞米松 作為一種長效糖皮質(zhì)激素， 0.5-1mg qd單藥治療CRPC，具有比其他糖皮質(zhì)激素更高的PSA應(yīng)答率，約在50%-60%3,1.Chukwuma N

12、dibe, et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16:6 2. Fossa SD, Jacobsen AB, Ginman C, et al.Eur Urol. 2007 February 8 3.Nishimura K et al. Cancer 2000; 89 : 25706,糖皮質(zhì)激素能一定程度上通過負反饋減少腎上腺雄激素生成、抑制雄激素受體，單獨應(yīng)用時具有一定治療活性,試驗設(shè)計,阿比特龍治療mCRPC期間將潑尼松換為地塞米松 前瞻性、多中心、單臂、II期試驗 2017 ESMO3,在阿比特龍早期臨床試驗中，在不聯(lián)合類固醇的情況下，

13、對出現(xiàn)PSA進展的患者加用地塞米松，33%的患者出現(xiàn)PSA下降1 一項回顧性研究中，化療后應(yīng)用阿比特龍的患者，出現(xiàn)PSA進展后，潑尼松更換為地塞米松，40%的患者出現(xiàn)了持續(xù)的PSA應(yīng)答2,1.Attard G et al. JCO, 2009; 2.Lorente D et al. Br J Cancer, 2014; 3. R. Lozano Mejoradae, et al. Abstract 789PD. Poster presented at ESMO 2017,背景,基線患者特征,入組時所有患者都出現(xiàn)了PSA進展，部分出現(xiàn)影像學(xué)進展 轉(zhuǎn)移灶包含骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,試驗結(jié)果,

14、換用地塞米松6周后，PSA30比例為46.2%；12周后PSA50比例為34.6% 換用地塞米松后bPFS即PSA無進展時間為5.3個月；rPFS即影像學(xué)無進展時間為11.8個月 換用地塞米松后未觀察到新的不良反應(yīng),mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”,糖皮質(zhì)激素在CRPC治療中仍然扮演一定角色，地塞米松作為特殊一員在和阿比特龍聯(lián)合應(yīng)用時，能夠替代潑尼松，延緩并逆轉(zhuǎn)治療中出現(xiàn)的PSA進展 2015年圣加侖共識將3種進展（PSA、影像、癥狀）出現(xiàn)2種作為停藥標準。2016年P(guān)CWG3將“不再臨床獲益” 作為停藥標準，將停藥標準相對放寬、更加個體化，目的是最大化當前治療對患者的獲益,PSA

15、閃爍,骨閃爍,mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”,影像學(xué)進展作為前列腺癌進展到一定階段的外在體現(xiàn)，通常晚于PSA進展，早于臨床癥狀進展 在mCRPC治療期間，出現(xiàn)PSA進展+影像學(xué)進展（達到圣加侖共識的停藥標準），如果繼續(xù)維持當前治療直到癥狀進展，相比較于立刻停止當前治療，是否能夠延長患者的總生存？,PSA閃爍,骨閃爍,內(nèi) 容,mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終 識別“季達的大爹”PSA與骨閃爍現(xiàn)象 新桃換舊符更換糖皮質(zhì)激素 勝利往往在于再堅持一下論持久治療,阿比特龍治療出現(xiàn)PSA和影像學(xué)進展后持續(xù)治療試驗,療效終點 主要: 總

16、生存期 出現(xiàn)臨床進展 次要： PRP-Free 生存期,繼續(xù)阿比特龍 1,000 mg + 潑尼松 5 mg QD,停止阿比特龍治療,mCRPC患者 ECOG 0或1 化療后接受阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療 出現(xiàn)影像學(xué)和PSA進展,回顧性分析、連續(xù)入組患者,PRP=PSA和影像學(xué)進展,臨床癥狀進展標準： 疼痛進展 發(fā)生骨相關(guān)事件 潑尼松劑量增加或更換其他類固醇激素 研究決定開始新的抗腫瘤治療,n=57,n=57,Krisztina Bir, et al.Urol Oncol. 2017 Nov 15. pii: S1078-1439(17)30552-5.,患者基線特征,兩組患者基線條件均衡,阿比特

17、龍持續(xù)治療顯著延長總生存,mCRPC阿比特龍治療期間，出現(xiàn)PSA進展和影像學(xué)進展，繼續(xù)阿比特龍的患者總生存為21.9個月，停止阿比特龍治療的總生存為12.9個月 兩者總生存時間有顯著性差異（p=0.0000008）,21.9個月 （95%CI:16.925）,12.5個月 （95%CI：9.314.1）,阿比特龍持續(xù)治療組,停用組,阿比特龍治療進展后聯(lián)合放療,多中心、回顧性研究、單臂,mCRPC患者 接受阿比特龍治療 接受過化療 不適合接受化療 疾病進展 寡進展（影像學(xué)單一新病灶或單一病灶進展） 癥狀進展,對進展部位進行定向放療 或進行姑息放療,研究終點 阿比特龍治療時間（放療前/后） PFS OS,N=32,疾病進展后聯(lián)合放療，延長了阿比特龍治療時間，延長了PFS 局部治療可控制局部進展，延長當前治療時間,BEATRICE DETTI, et al. ANTICANCER RESEARCH 37: 3717-3722 (2017),mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明”,針對PSA進展和影像學(xué)進展的患者，繼續(xù)維持治療至癥狀進展，能夠帶給部分患者生存獲益 針對局部進展的患者，增加局部治療可能會給患者帶來治療獲益，但是尚待更多