1、.,第四節(jié) 肺巨噬細胞與臨床,肺巨噬細胞的來源 肺巨噬細胞的生理功能 肺巨噬細胞與肺部疾病的關系,.,概 述,肺巨噬細胞(pulmonaly macrophases)是肺內的常駐細胞，廣泛分布于肺泡和支氣管、肺間質、肺血管及胸膜腔，肺巨噬細胞處于一個氧分壓相對較高、經常接觸外來異物的特殊微環(huán)境中，具有粘附、變形、游走、趨化、吞噬、分泌等生理特征，參與免疫反應、炎癥反應、損傷修復反應及肺內細胞之間的功能調控和適應性保護?？梢哉f，目前所認識的肺的非呼吸功能的許多方面，都有巨噬細胞參與，在肺部疾病的發(fā)生及病理過程中也發(fā)揮著重要作用。,.,一、肺巨噬細胞的來源,肺巨噬細胞來源于骨髓生成的單核細胞向肺內

2、的遷移，無論在生理狀態(tài)或炎癥時，這都是肺內巨噬細胞的主要來源。生理情況下，單核細胞向肺內遷移時，首先停留附著于肺血管內壁，再逐步遷移進入肺間質、肺泡腔及小氣道，也有部分進入胸膜腔。 按其所在的部位，肺巨噬細胞存在四個亞群： 氣道和肺泡巨噬細胞，位于肺泡腔或小氣道內； 肺間質巨噬細胞； 肺血管內巨噬細胞，附著于肺毛細血管內皮細胞上，不隨血液流動，細胞間互相伸出足狀突起構成網狀結構； 胸膜腔巨噬細胞，位于胸膜腔內，大部分特征與腹腔巨噬細胞相同，其作用可能與清除少量滲出的纖維蛋白、防止兩層胸膜間的粘連有關。,.,二、肺巨噬細胞的生理功能,1、粘附和運動功能 肺巨噬細胞在形態(tài)學上屬大單核細胞，直徑在9

3、40m之間。細胞體積隨培養(yǎng)時間延長而增大，34周后可形成多核巨細胞。其粘附能力強。與玻璃、塑料等表面接觸10分鐘即可見細胞伸出足狀突起，一小時內細胞呈扁平狀完全貼壁。肺巨噬細胞粘附貼壁是其吞噬和分泌活動的先決條件。肺巨噬細胞還有活躍的趨化運動，就是通過變形，游走而朝某種化學物質濃度梯度方向遷移。吸引肺巨噬細胞的趨化因子很多，大多是炎癥或細胞損傷的產物，如補體c3a、c5a等。肺巨噬細胞的粘附和運動有賴于其細胞內骨架的塑形、改建及細胞內收縮成分的活動，胞漿中鈣離子濃度影響著細胞骨架和收縮蛋白的溶膠凝膠相變。肺巨噬細胞與異物表面物理性接觸或膜受體激活可導致三磷酸肌醇(ip3)的生成，后者可增加胞漿

4、鈣離子濃度。,.,2、吞噬和殺菌功能 肺巨噬細胞有活躍的吞噬能力，可吞噬細胞、異物顆粒，衰老壞死的組織細胞及體內多余的物質，并依靠其本身的降解酶予以降解。有人將肺巨噬細胞的這一作用比作“清道夫”作用。肺泡和氣道內巨噬細胞處于肺內防御的第一線，經常性地清除由呼吸道進入的外源性顆粒和微生物。肺血管氣的巨噬細胞清除肺循環(huán)血流中的大顆粒、細菌及過量的生物活性物質或有毒物質，不使其直接進入腦、心等重要臟器，起著經常性的防護作用。 肺巨噬細胞內的溶酶體酶及其他酶系統(tǒng)可降解被吞噬物，并常伴隨細胞呼吸速率和耗氧量的增加。用藥物干擾細胞的氧化代謝和氧化磷酸化可以降低肺泡巨噬細胞消化降解吞噬顆粒的能力和殺菌能力。

5、,.,3、分泌功能 肺巨噬細胞的分泌功能非?；钴S，可釋放多種具有生物活性的介質。fels和zanzil歸納單核巨噬細胞分泌的介質多達14類，近80種。主要有： 補體成分，c1、c4、c2，c3、c5； 凝血因子：x、； 酶類；溶菌酶、血漿纖溶酶原激活因子、膠原酶、彈性蛋白酶，血管緊張素原轉換酶、蛋白酶、脂肪酶、脫氧核糖核酸酶，磷酸酵、脂蛋白酯酶； 酶抑制物；血漿素抑制因子； 結合蛋白：纖維連接蛋白； 生物活性脂：前列腺素(pge2，pgf2a、txa2，pgl2)，白三烯b、c、d、e，血小板活化因子； 氧自由基：過氧化陰離子、過氧化氫、羥自由基； 趨化因子：中性粒細胞趨化因子、成纖維細胞趨化

6、因子、血管增生因子； 生長抑制因子：淋巴細胞生長抑制因子、髓系抑制因子、腫瘤抑制因子；和干擾素； 激素樣因子；內源性致熱原、胰島素樣因子、胸腺素b4等。,.,肺巨噬細胞受損傷刺激后可分泌釋放多種細胞因子(cytokines)，參與炎癥反應或免疫反應的調控。在肺損傷刺激的早期，肺巨噬細胞被激活，即刻合成并釋放白細胞介素i(il-1)，腫瘤壞死因子(tnf)，募集炎癥反應細胞，并激活成纖維細胞、肺上皮細胞、肺血管內皮細胞等釋放其他細胞因子，還可正反饋激活肺巨噬細胞，形成炎癥損傷反應的放大。肺巨噬細胞也釋放il-2、il-3、il-5、il-6、il-8、il-12等，參與炎癥反應或免疫反應中細胞間

7、激活或信號傳遞，如il-3促進嗜酸粒細胞遷移和浸潤，il-6、il-8放大局部上皮細胞的炎癥反應，與氣道高反應發(fā)生有關。因此，這類細胞因子被稱為前炎癥介質(proinflammatory mediator)。在炎癥或損傷修復的后期，肺巨噬細胞還可產生抑炎性介質如il-4、il-10，有人曾觀察到肺巨噬細胞可分泌血管活性腸肽(vip)并表達vip受體，減輕炎癥或免疫反應，實現(xiàn)信號的平衡。,.,4、對肺內其他細胞的調節(jié)作用 肺巨噬細胞不僅是吞噬細胞和炎癥反應細胞，還是一類分泌細胞和調節(jié)細胞。肺巨噬細胞借助其分泌的介質與肺內其他細胞相互作用，除與淋巴細胞，粒細胞、成纖維細胞等作用外，近年來注意到其對

8、肺型細胞、氣道平滑肌及肺血管平滑肌也有調節(jié)作用。肺泡巨噬細胞的分泌和調節(jié)作用與其前列腺素關系密切，前列腺素類物質可能參與細胞內或細胞間信息傳遞。 肺部炎癥時，肺泡巨噬細胞與粒細胞、肥大細胞及血小板共同誘導支氣管哮喘的發(fā)生。其作用的可能機制是通過易化興奮性節(jié)后神經纖維的遞質釋放，引起神經源性的收縮。臨床上常見肺部感染時伴隨持續(xù)哮喘，感染若不能控制，哮喘也難以緩解。也有報道，肺泡巨噬細胞可直接松弛離體氣道平滑肌，該作用與其釋放的pge有關。,.,三、肺巨噬細胞與肺部疾病的關系,1、在肺部炎癥反應中的作用 肺巨噬細胞常被稱作炎癥細胞，這一名詞不夠確切。首先，肺巨噬細胞是肺常駐細胞，并非炎癥時才出現(xiàn)；

9、其次，肺巨噬細胞在肺部炎癥不同階段的作用不同，在炎癥初期可促進炎癥反應，而在炎癥后期則有利于炎癥的消散和吸收。,在肺部感染的初期，肺巨噬細胞的作用主要是： 大量吞噬侵入的細菌和壞死細胞，釋放溶菌酶等局部殺菌物質； 局部巨噬細胞增殖及周圍血單核細胞遷移入肺； 釋放白細胞介素、腫瘤壞死因子及其他炎癥介質如白三烯，血小板活化因子等，加重局部的炎癥反應；,.,釋放成纖維細胞趨化因子、成纖維細胞增殖因子，促進成纖維細胞的活動。肺泡巨噬細胞釋放纖維連接蛋白，促進成纖維細胞增殖并向損傷灶遷移，有利于損傷的修復； 釋放凝血因子，造成局部纖維形成，有利于感染病灶的局限和包圍。可見，肺巨噬細胞的一系列活動對于迅速

10、局限、消除已經發(fā)生的感染病灶有積極意義。,炎癥反應后期，肺泡巨噬細胞通過吞噬和釋放蛋白水解酶清除沉積在肺泡腔內的蛋白質，吞噬聚集于局部的中性粒細胞，起到終止炎癥反應，促進炎性物質吸收，減輕炎癥對組織損傷的細胞保護作用。有人認為，肺泡巨噬細胞中存在及時終止炎癥反應的正常機制，若這一機制受到破壞和削弱，急性炎癥便可能發(fā)展為慢性炎癥和纖維化病變。,.,2、與肺損傷修復和肺纖維化的關系 肺巨噬細胞可調節(jié)成纖維細胞的活動。肺損傷或疾病時，肺巨噬細胞釋放纖維連接蛋白及成纖維細胞生長因子，促進成纖維細胞的趨化、增殖及膠原合成，有利于組織修復。間質性肺疾病患者的肺泡巨噬細胞可分泌成纖維細胞生長因子，在纖維連接

11、蛋白的存在下促進成纖維細胞增殖。 在損傷修復后期，肺巨噬細胞釋放pge2、il-1及成纖維細胞生長抑制因子，抑制成纖維細胞增殖及膠原合成，防止纖維化過度。正常人肺泡巨噬細胞經常釋放pge2，從而提供一個背景性抑制。pge還能降低成纖維細胞合成型膠原與型膠原的比例，已知型膠原的伸展性低于型膠原，故pge可增高肺結締組織的順應性。肺纖維化病發(fā)生的機制尚未闡明，成纖維細胞可能負反饋地對肺巨噬細胞分刺激性介質或抑制性介質進行調控，當這種負反饋調控機制破壞時導致纖維化過度。也可能因為損傷刺激的持續(xù)存在，大量單核細胞遷移入肺，以致肺巨噬細胞不夠成熟，pge分泌不足所致。,.,3、在免疫反應中的地位及抗腫瘤作用 肺巨噬細胞與淋巴細胞之間的相互作用在細菌、寄生蟲及腫瘤免疫中起重要作用。肺泡巨噬細胞膜上有fc受體，其吞噬、殺菌能力可在b淋巴細胞產生的抗體調理下增強。t淋巴細胞產生的淋巴因子可激活巨噬細胞，而巨噬細胞分泌的介質又可激活淋巴細胞。肺巨噬細胞呈遞抗原時釋放1l-1，il-1可刺激輔助t細胞產生il-2而促進活化淋巴細胞的功能表達，il-1還可直接刺激b細胞增殖及nk細胞增殖。肺泡巨噬細胞產生il-1的能