1、第九章 凝血與抗凝血平衡紊亂 (Coagulation and Anti-coagulation Disturbance),病理生理學教研室 胡玉燕,正常機體是怎樣維持凝血與抗凝血平衡的? 什么是彌散性血管內凝血？它是怎樣發(fā)生的？ 彌散性血管內凝血對機體會造成哪些影響？,某女，29歲，因停經38周，陰道見紅2小時，于2004年8月21日12Am入院，體溫、脈搏、呼吸、血壓正常。產科檢查：宮高33cm，腹圍87cm, ROT已入盆，胎心132次/min。 住院情況：產婦于8月22日凌晨1：00/AM開始腹痛，4：00/AM，陣發(fā)痛加劇送入產房待產。6：30AM產婦出現(xiàn)陰道流血，胎心減慢到50-7

2、0次/min。懷疑胎盤早剝、胎兒宮內窘迫。經家屬同意，7：20AM入手術室搶救，行剖腹產，術中發(fā)現(xiàn)，有子宮不完全破裂，腹腔積血300ml，血尿100ml，胎兒娩出已死，產婦術中情況一直不好，9：50AM行子宮全切，血壓仍不穩(wěn)，11AM緊急抽血化驗，PT60sec，plt 80109/L，TT60sec，F(xiàn)bg100mg/dl，3P試驗陽性。經緊急會診，全力搶救，輸全血13個，但血壓仍進行性下降，中午12點心跳呼吸停止，繼續(xù)搶救1小時無效死亡。,第一節(jié) 正常機體凝血與抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation homeostasis,機體的凝血系統(tǒng),機體的

3、抗凝血系統(tǒng),機體的纖溶系統(tǒng),凝血與抗凝血的平衡,（二）凝血過程：三個階段 1. 凝血酶原激活物的形成 2. 凝血酶原(FII)激活成凝血酶(FIIa） 3. 纖維蛋白原(Fbg) 轉變成纖維蛋白(Fbn),一、凝血系統(tǒng),（一）凝血因子,名稱 同義名,I,纖維蛋白原,II,凝血酶原,III,組織因子（TF）,鈣離子（Ca2+）,前加速素易變因子,凝血因子,前轉變素穩(wěn)定因子,抗血友病因子,血漿凝血活酶,Stuart-Prower因子,血漿凝血活酶前質,接觸因子或Hageman因子,XIII,纖維蛋白穩(wěn)定因子,-,高分子量激肽原,-,前激肽釋放酶,凝血因子特點,1、除F（Ca2+）外，其余的凝血因子

4、均為蛋白質。 2、除FIII外，其他凝血因子均存在于新鮮的血漿中；且多數(shù)在肝臟合成，其中FII、F、F、F的生成需要維生素K的參與。 3、在凝血過程中，有的因子起酶促作用（FII），有的起輔因子作用（FIII、高分子激肽原），有的起底物作用（FI）。 4、在血液中，具有酶特性的凝血因子，是以無活性的酶原形式存在。 5、在凝血過程中被消耗的凝血因子主要是FI、FII、FIII、F、F，最不穩(wěn)定的凝血因子是F、F。,（二）凝血過程：三個階段 1. 凝血酶原激活物的形成 2. 凝血酶原(FII)激活成凝血酶(FIIa） 3. 纖維蛋白原(Fbg) 轉變成纖維蛋白(Fbn),一、凝血系統(tǒng),（一）凝血因

5、子,傳統(tǒng)通路,選擇通路,凝血酶原激活物,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,交聯(lián)的纖維蛋白,PK,KK，,膠原,羊水,LPS等,Ca2+,激活纖維蛋白原，使其水解為 纖維蛋白單體 2. 激活F、F、F、FXIII 3. 使血小板活化、聚集 4. 激活纖溶系統(tǒng) 5. 激活抗凝系統(tǒng),凝血酶（FIIa）的作用,1. 血小板粘附聚集釋放反應參與一期止血。 2. 血小板釋放PF3（PL），為凝血因子之間的瀑布式反應提供了磷脂界面，而促進凝血過程，參與二期止血。 3. 引起血管收縮、激活粒細胞、損傷血管內皮細胞等。,血小板在凝血當中的作用,血小板的激活是血栓形成的重要機制之一。,二、抗 凝 血 系 統(tǒng),1. 細

6、胞抗凝 （1）單核吞噬細胞系統(tǒng) （2）肝臟 合成抗凝物質AT-III, PC, Plg 滅活凝血因子IXa , Xa , XIa 等 2. 體液抗凝系統(tǒng)（起主要作用） （1）組織因子途徑抑制物（TFPI） （2）蛋白C系統(tǒng) （3）絲氨酸蛋白酶抑制物 （4）肝素,(1)組織因子途徑抑制物（TFPI） 由內皮細胞（VEC）產生，是體內主要的生理性抗凝物質。 抗凝機制： TFPI與FXa結合，抑制FXa活性。 形成TF-Fa-TFPI-FXa四合體，滅活TF-Fa復合物。,(2) 蛋白C系統(tǒng) Protein C System,凝血酶,血栓調節(jié)蛋白,蛋白S,a,a失活,內皮細胞表面,Activated

7、 protein c,促進纖溶,(3)絲氨酸蛋白酶抑制物 主要是抗凝血酶III（AT-III） 抗凝機制： 與屬于絲氨酸蛋白酶的凝血酶（FIIa）、F、Fa、Fa、Fa、Fa等凝血因子的活性中心絲氨酸殘基結合，封閉這些因子的活性中心并使之失活。,(4)肝素 主要由是肥大細胞和嗜堿性粒細胞產生。 抗凝機制： 增強AT-等抗凝物質的活性； 促TFPI釋放。,抗凝血酶與肝素的作用,(4)肝素 主要由是肥大細胞和嗜堿性粒細胞產生。 抗凝機制： 增強AT-等抗凝物質的活性； 促TFPI釋放。,三、纖 溶 系 統(tǒng),纖溶系統(tǒng)組成 纖溶酶原（plasminogen, plg） 纖溶酶（plasmin，pln）

8、 纖溶酶原激活物 （plasminogen activators, PAs） 纖溶酶原激活物抑制物（PAIs）,a,纖溶酶,纖溶酶原,纖維蛋白(原),纖維蛋白（原） 降解產物,纖溶酶原激活物（t-PA、u-PA）,正常的纖溶過程（二個階段）,激肽釋放酶,纖維蛋白(原)降解產物(FDP)的作用： 抑制凝血酶 抑制血小板聚集 X碎片與纖維蛋白單體形成可溶性 復合物(3P),纖溶酶的其它作用： 降解FII、F、F、F、F,四、凝血與抗凝血平衡的調節(jié),（一）VEC的調節(jié),（二）凝血酶雙向調節(jié),（三）肝脾的調節(jié),1、VEC對促凝與抗凝血作用的調節(jié),(1)VEC的抗凝作用：(生理情況) 提供物理屏障 產生

9、及吸附多種抗凝物質(TFPI、AT-、TM) 抑制血小板活化和聚集(PGI2、NO) (2)VEC的促凝作用：(病理情況) 產生及吸附多種凝血物質(TF、F、FXIII、vWF) 分泌多種黏附分子(纖維連接蛋白、ICAM-1),2、VEC對纖溶的調節(jié),(1)促進纖溶： 可分泌釋放組織型纖溶酶原激活物(t-PA)及其受體，在細胞膜上表達大量的纖溶酶原受體和激肽原受體。 (2)抑制纖溶： 能合成分泌纖溶酶原激活物抑制物 (PAI)，在VEC損傷時，產生更多。,3、VEC對血管舒縮活性的調節(jié),(1)舒張血管： 可產生PGI2、NO，可使血管平滑肌舒張。 (2)收縮血管： 可產生內皮素-1（ET-1）

10、，可使血管平滑肌收縮。,激活纖維蛋白原，使其水解為 纖維蛋白單體 2. 激活F、F、F、FXIII 3. 使血小板活化、聚集 4. 激活纖溶系統(tǒng) 5. 激活抗凝系統(tǒng),(二)凝血酶（FIIa）的作用(雙向調節(jié)),促凝,抗凝,合成凝血因子：F、F、FV、F、F、F等。 2. 滅活凝血因子： Fa、Fa、Fa Fa等。 3. 合成抗凝物質：AT-、PC、纖溶酶原等。 4. 扣押或釋放血小板。,(三)肝脾調節(jié),四、凝血與抗凝血平衡的調節(jié),（一）VEC的調節(jié),（二）凝血酶雙向調節(jié),（三）肝脾的調節(jié),第二節(jié) 凝血與抗凝血平衡紊亂的基本類型,1、血栓形成 VEC損傷，血液凝固性增高，纖溶活性降低，血液流變學

11、改變。,2、止、凝血功能障礙 血液凝固性降低，纖溶功能亢進。,3、彌散性血管內凝血（DIC）* 血液凝固性先增高后降低,第三節(jié) 彌散性血管內凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC),一、概念(Concept) DIC是指在多種病因的作用下,凝血過程強烈激活,廣泛的微血栓形成,導致凝血因子和血小板大量消耗,繼發(fā)纖溶亢進,出現(xiàn)凝血功能障礙和出血為主要特征的全身性病理過程。,病因類型 主要原發(fā)病或病理過程,感染性疾病,惡性腫瘤,婦產科疾病,妊娠高血壓綜合征、胎盤早期剝離、羊水栓塞、宮內死胎滯留、感染性流產、刮宮術、剖宮產術、葡萄胎、絨癌、卵巢癌

12、、子宮癌、子宮內膜異位癥等。病理產科位居DIC第三位原因，DIC是產科大出血及產婦死亡的最重要原因之一。,細菌、病毒、螺旋體、真菌、某些寄生蟲等感染都可以引起DIC發(fā)生。感染性疾病是DIC最重要、最常見的病因。,主要見于造血系統(tǒng)惡性腫瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系統(tǒng)腫瘤。惡性腫瘤位居DIC第二位原因。,手術及創(chuàng)傷,富含TF器官的外科大手術、大面積燒傷、嚴重凍傷、嚴重軟組織創(chuàng)傷、擠壓綜合征等。手術及創(chuàng)傷位居DIC第四位原因。,其它 某些毒蛇或有毒動物咬傷、某些昆蟲叮咬等,二、DIC的常見病因,三、DIC的發(fā)生機制,（一） DIC的起始 啟動內外源性凝血途經 1、 TF大量釋放DIC最重要起始環(huán)節(jié)

13、2、廣泛的VEC損傷 3、血細胞的大量破壞 4、其它促凝物質入血,(二）DIC的發(fā)展 1、高凝期 2、消耗性低凝期 3、繼發(fā)性纖溶亢進期,1、TF大量釋放,2、廣泛VEC損傷,常見病因： 嚴重感染和內毒素血癥 強烈免疫反應生成過量抗原-抗體復合物 持續(xù)廣泛的組織缺血缺氧（休克） 嚴重酸中毒等,引起DIC機制：,2、廣泛VEC損傷,VEC受損，TF大量釋放，啟動外源性凝血系統(tǒng)。 VEC受損，內皮下的膠原暴露，因子激活，啟動內源性凝血系統(tǒng)。 VEC受損，plt和內皮下成分黏附，并促進plt聚集和釋放反應。 受損VEC分泌TFPI、AT-、TM減少，抗凝力量減弱。,3、血細胞的大量破壞,血小板的活化

14、 (1) RBC的大量破壞 機制：釋放 ADP ：使plt聚集、釋放,促使PF3 大量釋放入血 釋放磷脂：提供磷脂界面,促進plt釋放 反應 (2) WBC的大量破壞或激活 機制：PMN, M LPS, IL-1, TNF- TF,4、其它促凝物質入血 急性胰腺炎(胰蛋白酶激活F,FII,F;胰 腺組織壞死時,釋放大量TF) 羊水栓塞(富含TF,負電荷物質,PA) 大量帶負電荷的異物入血(癌細胞、細菌) 外源性毒素(蛇毒、蜂毒),三、DIC的發(fā)生機制,（一） DIC的起始因素 啟動內外源性凝血途經 1、組織損傷(TF)DIC最重要起始環(huán)節(jié) 2、廣泛的VEC損傷 3、血細胞的大量破壞 4、其它促

15、凝物質入血,(二）DIC的發(fā)展過程 1、高凝期 2、消耗性低凝期 3、繼發(fā)性纖溶亢進期,廣泛微血栓的形成,使凝血因子和血小板因大量消耗而減少,FDP 凝血酶時間 3P試驗（+） 優(yōu)球蛋白溶解時間,(二）DIC的發(fā)展 高凝狀態(tài) 微血栓 低凝狀態(tài) 多發(fā)性出血,纖溶酶活化：凝血酶,Fa,KK,t-PA 纖溶酶原 纖溶酶,纖溶系統(tǒng)被激活,（1）IIa激活纖溶酶原：纖溶亢進 （2）IIa + TM使PCAPC：抗凝及促纖溶 （3）a激活KK：纖溶亢進 （4）VEC釋放t-PA：纖溶亢進 （5）合并嚴重肝臟疾病患者,肝臟滅活t-PA 及合成PAI：纖溶亢進,纖溶酶的作用：產生FDP/FgDP 滅活凝血因子

16、(、) FDP的作用：抑制凝血酶 抑制plt聚集 X碎片抗凝,DIC的發(fā)病機制,誘因類型 作用機制,單核吞噬細胞系統(tǒng)功能障礙,處理及清除活化凝血因子的能力降低。 (Shwartzman ),肝功能嚴重障礙,合成凝血、抗凝血及纖溶物質的平衡發(fā)生嚴重紊亂。,妊 娠,妊娠4個月以后，孕婦血液處于高凝狀態(tài)，到妊娠末期最為明顯。,酸 中 毒,使血液凝固性增加、血小板聚集性增強及內 皮細胞損傷。,微循環(huán)障礙,血漿成分外滲、血細胞聚集、血液粘度增加、血 流淤滯，血液甚至可呈淤泥狀。酸中毒、內皮細胞損傷、組織損傷。,四、DIC的常見誘因,纖溶抑制劑,造成纖溶系統(tǒng)過度抑制，血液粘度增高。,遺傳性血液高凝狀態(tài),各

17、種相關基因突變或染色體異常，使抗凝因子數(shù)量減少或活性降低，如APC抵抗,五、DIC的分型,按發(fā)生快慢分型：急性型 亞急性型 慢性型 按代償情況分型：失代償型 代償型 過度代償型,六、DIC時機體的功能代謝變化 （DIC的四大臨床表現(xiàn)）,（一）出血 （二）休克 （三）器官功能障礙 （四）微血管病性溶血性貧血,1、不易用原發(fā)疾病解釋出血原因； 2、多發(fā)性出血； 3、常伴休克、栓塞、溶血等DIC 的其它臨床表現(xiàn)； 4、常規(guī)止血藥治療效果欠佳。,出血特點：,（一）出血,出血的機制,（一）出血,1. 凝血因子和血小板大量消耗 2.繼發(fā)性纖溶亢進：纖溶酶的形成可滅活多種凝血因子； FDP 的形成 3.血管

18、壁損傷：微血栓缺血缺氧、酸中毒,（一）出血,（二）休克 (DIC與休克互為因果) 特點： 多突然發(fā)生，無明顯病因 休克常伴有出血傾向，但休克程度與出血程度不相稱 常早期出現(xiàn)器官功能障礙 常規(guī)抗休克治療效果差,（二）休克 (DIC與休克互為因果) 機制： 廣泛微血栓形成：回心血量減少 血管床容量擴大：激肽、補體系統(tǒng)激活 血容量減少：出血 心泵功能障礙：微血栓形成，組織缺血缺氧，心肌收縮力減弱，心排血量降低。,（三）器官功能障礙 腎：急性腎衰-腰痛，少尿，蛋白尿，血尿 腎上腺：皮質出血壞死華佛綜合征 （Waterhouse-Friderichsen syndrome） 肺：肺出血、呼吸困難、呼吸衰

19、竭 神經系統(tǒng)：頭痛、意識障礙、嗜睡、昏迷等 非特異癥狀 垂體：壞死席漢綜合征(Sheehan syndrome) 心臟：缺血、梗死、心源性休克 肝：黃疸，肝衰 消化系統(tǒng)：嘔吐、腹瀉、消化道出血,（四）微血管病性溶血性貧血 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA）,機制： DIC時由于廣泛的微血栓形成，流動的紅細胞通過纖維網眼時，受到機械性損害引起變形破裂，出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，引起的貧血。,外周血涂片中可見一些形態(tài)特殊的異型紅細胞或紅細胞碎片，稱為裂體細胞。,DIC時紅細胞掛在纖維蛋白絲上（掃描電鏡圖）,存在引起DIC的原發(fā)病 存在DIC的臨床表現(xiàn) 存在DIC的實驗室檢查依據(jù),七、DIC的診斷原則,實驗室檢查診