1、生物信息學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前沿摘 要：生物信息學(xué)是有生命科學(xué)、信息學(xué)、數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)等學(xué)科相互交融而形成的新興學(xué)科。生物信息數(shù)據(jù)庫幾乎覆蓋了生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，截止至2010年，總數(shù)已達(dá)1230個(gè)。生物信息學(xué)已不斷滲透到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究中。生物信息學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中主要應(yīng)用于醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究、臨床醫(yī)學(xué)、藥物研發(fā)和建立與醫(yī)學(xué)有關(guān)的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫。關(guān)鍵詞：生物信息學(xué)；醫(yī)學(xué)；基因；應(yīng)用生物信息學(xué)是20世紀(jì)80年代以來隨著人類基因組生命科學(xué)與信息科學(xué)以及數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)等學(xué)科相互交融而形成的新興學(xué)科，是當(dāng)今最具發(fā)展前途的學(xué)科之一。人類基因組計(jì)劃的順利推進(jìn)產(chǎn)生了海量基因數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)中蘊(yùn)藏著豐富的生物學(xué)內(nèi)涵，

2、如果能充分挖掘并加以利用，可能揭示出很多對(duì)人類有用的信息。生物信息學(xué)已經(jīng)成為生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、農(nóng)學(xué)、遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科發(fā)展的強(qiáng)大推動(dòng)力量。隨著生物信息學(xué)研究的深入與發(fā)展，它已不斷滲透到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究中。近年來，伴隨著對(duì)基因組的研究不斷深入，部分應(yīng)用領(lǐng)域取得了令人矚目的突破，其潛在的經(jīng)濟(jì)利益更是吸引了眾多國(guó)家、企業(yè)及大量科研人員投入到相關(guān)研究中，生物信息學(xué)得到了迅猛的發(fā)展。一、主要數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫是生物信息學(xué)的主要內(nèi)容，各種數(shù)據(jù)庫幾乎覆蓋了生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。截止至2010年，生物信息數(shù)據(jù)庫總數(shù)已達(dá)1230個(gè)。生物信息數(shù)據(jù)可可分為一級(jí)數(shù)據(jù)庫和二級(jí)數(shù)據(jù)庫。一級(jí)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)都直接來源于實(shí)驗(yàn)獲得的原始數(shù)

3、據(jù)，只經(jīng)過簡(jiǎn)單的歸類整理和注釋，如Genbank數(shù)據(jù)庫、SWISS-PROT數(shù)據(jù)庫；二級(jí)數(shù)據(jù)庫是在一級(jí)數(shù)據(jù)庫、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和理論分析的基礎(chǔ)上針對(duì)特定目標(biāo)衍生而來，是對(duì)生物學(xué)知識(shí)和信息的進(jìn)一步整理，如人類基因組圖譜庫GDB。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中常用的生物信息數(shù)據(jù)庫主要有：核酸類數(shù)據(jù)庫，如NCBI核苷酸序列數(shù)據(jù)庫(Gen Bank )、歐洲核苷酸序列數(shù)據(jù)庫(EMBL)、日本DNA數(shù)據(jù)庫(DDB)等；蛋白相關(guān)數(shù)據(jù)庫，如蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(SWISS-PROT)、蛋白質(zhì)信息資源庫(HR)、Entrez的蛋白三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(MMDB)、蛋白質(zhì)交互作用數(shù)據(jù)庫(DIP)等；疾病相關(guān)數(shù)據(jù)庫，包括綜合臨床數(shù)據(jù)庫，如NCBI疾病基

4、因數(shù)據(jù)庫、Gene Cards等；遺傳性疾病數(shù)據(jù)庫，如遺傳性疾病數(shù)據(jù)庫(GDB)、人類遺傳性疾病數(shù)據(jù)庫(Gene Dis)等；腫瘤相關(guān)數(shù)據(jù)庫，如腫瘤基因組解剖工程(CGAP)等；心血管疾病相關(guān)數(shù)據(jù)庫，如心血管疾病相關(guān)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(Cardio)、心臟疾病計(jì)劃及臨床決策支持系統(tǒng)(HDP &CDM)等；免疫性疾病數(shù)據(jù)庫，如免疫功能分子數(shù)據(jù)庫( HMM)、免疫缺陷資源庫(IDR)等；藥物相關(guān)數(shù)據(jù)庫，如藥物和疾病數(shù)據(jù)庫(Drugs)、FDA藥品評(píng)審與研究中心(CDER)等。二、生物信息學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用2.1 生物信息學(xué)在醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用2.1.1 新基因的發(fā)現(xiàn)與鑒定疾病的發(fā)生發(fā)展與特異基因的改

5、變有關(guān)，鑒定與疾病相關(guān)的基因是科學(xué)家在積極探索的一個(gè)方向，對(duì)治療某些疑難雜癥帶來新的契機(jī)。發(fā)現(xiàn)新基因是當(dāng)前國(guó)際上基因組研究的熱點(diǎn)，使用生物信息學(xué)的方法是發(fā)現(xiàn)新基因的重要手段?，F(xiàn)在很多疾病的致病基因已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包括癌癥、肥胖、哮喘、心腦血管病等，其中與癌癥相關(guān)的原癌基因約有1000個(gè)，抑癌基因約有100個(gè)。目前發(fā)現(xiàn)新基因的主要方法有以下3種：通過多序列比對(duì)從基因組DNA序列中預(yù)測(cè)新基因，其本質(zhì)是把基因組中編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域和非編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域區(qū)分開來。基因的電子克隆，即以計(jì)算機(jī)和互聯(lián)網(wǎng)為手段，通過發(fā)展新算法，對(duì)生物信息數(shù)據(jù)庫中存儲(chǔ)的表達(dá)序列標(biāo)簽進(jìn)行修正、聚類、拼接和組裝，獲得完整的基因序列，以期發(fā)現(xiàn)

6、新基因。發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性。例如，2010年我國(guó)學(xué)者通過生物信息學(xué)EST拼接技術(shù)，RTPCR等技術(shù)，克隆出30個(gè)人類未知功能的新基因，并通過生物信息學(xué)分析該基因NCBI: NM_.3，其cDNA 全長(zhǎng)為2 262bp，有13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子組成，主要定位于人6號(hào)染色體，該基因定位于細(xì)胞質(zhì)中，MTT結(jié)果顯示該基因能明顯抑制細(xì)胞增值。2.1.2 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)有演繹法和歸納法兩種途徑。前者主要是從一些基本原理或假設(shè)出發(fā)來預(yù)測(cè)和研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和折疊過程，如分子力學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)。后者主要是從觀察和總結(jié)已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)規(guī)律出發(fā)來預(yù)測(cè)未知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，如同源模建和指認(rèn)方

7、法。隨著功能基因組及蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，產(chǎn)生了許多蛋白相關(guān)數(shù)據(jù)庫及分析軟件，如ExPASy。它能根據(jù)氨基酸組成辨識(shí)蛋白質(zhì)，提供氨基酸組成，蛋白質(zhì)的名稱、等電點(diǎn)和相對(duì)分子質(zhì)量以及它們的估算誤差，所屬物種或物種種類或全部標(biāo)準(zhǔn)蛋白的氨基酸組成等信息。對(duì)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能，盡管可以通過實(shí)驗(yàn)的方法來實(shí)現(xiàn)，但由于目前的蛋白檢測(cè)的技術(shù)水 平還遠(yuǎn)跟不上涌現(xiàn)如潮的基因的數(shù)量，蛋白結(jié)構(gòu)、功能的預(yù)測(cè)研究現(xiàn)狀還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足實(shí)際需要。2.2 生物信息學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者利根川進(jìn)指出：人類的一切疾病都與基因受損有關(guān)。疾病發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的本質(zhì)是遺傳信息在一定環(huán)境條件下的外在表達(dá)。隨著人類基因組計(jì)劃

8、的深入研究，當(dāng)明確了人類全部基因在染色體上的位置、序列特征(包括單核苷酸多態(tài)性singlenucleotide polymorphisms，SNPs)以及他們的表達(dá)規(guī)律和產(chǎn)物(RNA和蛋白質(zhì))特征以后，人們就可以有效地了解各種疾病發(fā)生的分子機(jī)制，進(jìn)而發(fā)展適宜的診斷和治療手段?；蛟\斷又稱DNA診斷或分子診斷，通過分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的技術(shù)，直接檢測(cè)出分子結(jié)構(gòu)水平和表達(dá)水平是否異常，從而對(duì)疾病做出判斷。基因診斷常用的方法有斑點(diǎn)雜交法、Southern印跡法、人工合成探針的直接探測(cè)法等。例如血友病A的基因診斷，可直接檢測(cè)基因突變，以及用間接基因診斷法對(duì)DNA多態(tài)性標(biāo)志進(jìn)行連鎖分析，不僅可以揭示H

9、A的致病機(jī)制，還可用于攜帶者檢出及產(chǎn)前診斷。目前，基因診斷已在感染性疾病、遺傳病、腫瘤中應(yīng)用，如人乳頭瘤病毒（HPV）、乙肝病毒（HBV）、結(jié)核桿菌、HIV的檢測(cè)，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的診斷，腫瘤的診斷、殘留癌細(xì)胞的識(shí)別檢測(cè)。2.3 生物信息學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用傳統(tǒng)的藥物研發(fā)方法具有耗時(shí)長(zhǎng)、成本高等缺點(diǎn)。創(chuàng)新藥物的研究具有巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。目前生物信息學(xué)已經(jīng)成為生物藥物研究的重要工具和手段，以基因?yàn)榛A(chǔ)的新藥開發(fā)，已成為新藥開發(fā)的關(guān)鍵方面。生物信息學(xué)方法可以為藥物研制提供了更多的、潛在的靶標(biāo)。而人類基因組計(jì)劃和蛋白組計(jì)劃的實(shí)施、大量疾病相關(guān)基因及作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、生物信息學(xué)的興起、為新藥設(shè)計(jì)

10、提供新的理論和思路。尋找先導(dǎo)化合物是新藥物研發(fā)的關(guān)鍵，藥物作用的基礎(chǔ)是先導(dǎo)化合物與靶蛋白的結(jié)合進(jìn)而阻斷靶蛋白的功能或改變其功能狀態(tài)。生物信息學(xué)方法在這方面的作用越來越受到重視，常用的方法有：三維結(jié)構(gòu)搜尋：又稱數(shù)據(jù)庫搜尋法或數(shù)據(jù)庫算法，即利用計(jì)算機(jī)人工智能的模式識(shí)別技術(shù)，把三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的小分子數(shù)據(jù)逐一地與搜尋標(biāo)準(zhǔn)（即提問結(jié)構(gòu)）進(jìn)行匹配計(jì)算，尋找符合特定性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)形狀的分子，從而發(fā)現(xiàn)合適的藥物分子。分子對(duì)接：首先要建立大量化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，然后依次在數(shù)據(jù)庫中搜索小分子配體使其與受體的活性位點(diǎn)結(jié)合，并通過優(yōu)化取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用最佳匹配。最開始的分子對(duì)接方法是剛性

11、的分子對(duì)接法，后來又發(fā)展為柔性的對(duì)接方法。三維結(jié)構(gòu)生成：又稱從頭設(shè)計(jì)，即讓計(jì)算機(jī)自動(dòng)設(shè)計(jì)出與受體活性部位的幾何形狀和化學(xué)性質(zhì)相匹配的結(jié)構(gòu)新穎的藥物分子。部分藥物的應(yīng)用獲得了豐厚的市場(chǎng)回報(bào)，其潛在的經(jīng)濟(jì)利益更使得以企業(yè)為主體的相關(guān)研究樂此不疲。但值得注意的是，因?yàn)閼?yīng)用范圍有限、應(yīng)用時(shí)間偏短、對(duì)有關(guān)代謝作用機(jī)制仍不十分清楚等原因，這些藥物的臨床缺陷尚掩蓋在其前所未有的治療效果中。因此，基因藥物的發(fā)展及應(yīng)用必須適應(yīng)生物信息學(xué)相關(guān)研究的發(fā)展，任何超前或草率的行為，都有可能產(chǎn)生竟想不到的負(fù)面影響。2.4 建立與醫(yī)學(xué)有關(guān)的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫隨著對(duì)人類疾病基因研究的深入，一些與醫(yī)學(xué)有關(guān)的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫相繼建

12、立。如人類遺傳性疾病數(shù)據(jù)庫(GeneDis)、心臟疾病計(jì)劃及臨床決策支持系統(tǒng)(HDP&CDM)、轉(zhuǎn)基因/靶基因突變數(shù)據(jù)庫(TBASE)、FDA藥品評(píng)審與研究中心(CDER)。如腫瘤及血液病的遺傳和細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫(Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haema tology)，這個(gè)數(shù)據(jù)庫收集了癌癥及易于進(jìn)展為癌癥的疾病的基因、細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床特征等信息，主要服務(wù)于細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、腫瘤學(xué)、血液病學(xué)和病理學(xué)的研究人員和臨床醫(yī)師。由法國(guó)波瓦第爾大學(xué)( Poitiers University )、法國(guó)腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)協(xié)會(huì)等機(jī)構(gòu)創(chuàng)辦

13、，其中信息由研究人員在線提交并由專家審核后入庫。三、總結(jié)與展望目前，一些生物信息學(xué)工具已經(jīng)應(yīng)用于臨床，為臨床診斷、預(yù)防、治療、臨床療效評(píng)估提供了有力的武器。作為人類基因組計(jì)劃的生物信息學(xué)分析成果，更多疾病相關(guān)基因?qū)⒈话l(fā)現(xiàn)和鑒定，同時(shí)新的藥物分子靶點(diǎn)將被發(fā)現(xiàn)和確立。生物信息學(xué)將有助于鑒定疾病易感基因、闡明疾病發(fā)生的分子機(jī)理，從而有機(jī)會(huì)發(fā)展針對(duì)疾病關(guān)鍵發(fā)生途徑的治療手段。生物信息學(xué)不僅能推動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域未來的發(fā)展，對(duì)未來農(nóng)業(yè)、食品、化妝品、環(huán)保、能源等眾多領(lǐng)域也將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。而從生物信息學(xué)的研究結(jié)果來看，其不僅具有重要的理論價(jià)值，更重要的是具有實(shí)際的應(yīng)用價(jià)值，其產(chǎn)生的效益將是相當(dāng)驚人。我們有充分理

14、由相信，生物信息學(xué)將在21世紀(jì)里繼續(xù)得到迅速的發(fā)展，其對(duì)推動(dòng)生物科學(xué)的發(fā)展、增進(jìn)人類對(duì)自身的了解、增進(jìn)人類對(duì)大自然的了解，所起的作用將是不可估量的。 參考文獻(xiàn)：1 孫紅,殷作群,孫妍,丁瑜.生物信息學(xué)在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用J.醫(yī)學(xué)信息，2011, 24(9).2 巫曉芳,劉充.基因診斷技術(shù)進(jìn)展J.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2010,10(20):2287-2288.3 陶志彬,李曉暉,王學(xué)生.人類新基因LACE1的克隆和特性初步分析J. 生物技術(shù),2011,21 (2):1-7.4 趙軍平,趙亞力.生物信息學(xué)與醫(yī)學(xué)：基因組學(xué)是生物信息學(xué)的先導(dǎo)J.2010.5 李潤(rùn)花,賈寶財(cái).生物信息學(xué)在生物醫(yī)學(xué)與藥物開發(fā)中的應(yīng)用J.食品工程,2010, (2): 16-19.6 楊詠梅,曲迅,曹玉關(guān). 生物信息學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用進(jìn)展J.醫(yī)學(xué)綜述,2007, 13(2