幼年型粒-單核細(xì)胞白血病,諸福棠實用兒科學(xué)第八版,1,幼年型粒-單核細(xì)胞白血?。╦uvenile myelomonocytic leukemia，JMML）是一種罕見的克隆性造血干細(xì)胞增生異常性疾病。多發(fā)生在幼年期。過去稱為“幼年型慢性粒細(xì)胞白血病（JCML）”，1990年國際JMML工作組和歐洲MDS工作組將JCML更名為JMML。,2,發(fā)病機(jī)制,JMML起源于多能造血干細(xì)胞，可造成紅系、髓系和巨核系的發(fā)育異常。其異常增生的特點表現(xiàn)在外周血和骨髓的單核細(xì)胞明顯增高。JMML與多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤型(NF1)關(guān)系密切，而后被人們關(guān)注，NF1是一種常染色體顯性遺傳病，NF1兒童明顯增加發(fā)展成為惡性髓系白血病的危險，包括粒單核白血病，急性髓系白血病，NF1基因位于17q11.2，1990年被克隆，編碼信號蛋白神經(jīng)纖維素(neurofibromin)，約15%的JMML的患兒伴有NF1，有15%無NF1證據(jù)而有NF1基因突變，NF1基因的丟失使細(xì)胞內(nèi)的Ras信號傳導(dǎo)途徑激活，從而導(dǎo)致NF1患兒發(fā)展成白血病。,3,發(fā)病機(jī)制,Noonan綜合征患兒也容易發(fā)生JMML，該患兒有50%具有PTPN11基因突變，該基因位于染色體12q24，編碼蛋白酪氨酸SHP2。SHP2位于生長因子和蛋白激酶下游，受RAS生長信號的調(diào)控。當(dāng)PTPN11基因發(fā)生突變后，SHP2的磷酸酶活性增強(qiáng)，從而延長RAS和ERK2/MAPK1通路活性、促進(jìn)細(xì)胞增殖。因此認(rèn)為PTPN11基因突變也是導(dǎo)致JMML發(fā)生的重要因素。還有一些遺傳性疾病，如染色體8-三體型、7-單體綜合征患兒，與JMML有相似的臨床表現(xiàn)，但7-單體綜合征HbF減低，這與JMML相反。,4,臨床表現(xiàn),95%的患兒在診斷時年齡小于4歲，其中60%發(fā)生在2歲以前。男性多于女性，男：女為1.42.5：1。起病可急或緩，常以呼吸道癥狀為主。最常見的表現(xiàn)是發(fā)熱、不適、咳嗽、腹脹。扁桃體炎、支氣管炎、肺部感染常見，但這些不是JMML的特異表現(xiàn)，與嬰兒期的多種微生物感染表現(xiàn)類似，因此應(yīng)注意除外感染因素。最主要的是骨髓增殖性疾病的表現(xiàn)，肝、脾、淋巴結(jié)腫大。皮膚損害是常見且重要的特征，見于半數(shù)以上的患兒，表現(xiàn)為多見面部斑丘疹或濕疹樣皮疹，甚至為化膿性皮疹，黃色瘤，牛奶咖啡斑，由于血小板減少而繼發(fā)出血亦非罕見。對激素治療無反應(yīng)。,5,實驗室檢查,血象 Hb輕中度減低，Plt減少，半數(shù)在50109/L以下，白細(xì)胞增多，2/3患兒在50109/L以下，少數(shù)患兒(10%，HbA2減低，免疫球蛋白呈多克隆增加，血清溶菌酶增加，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶減低，正?；蛟黾樱⒉荒芴峁┰\斷依據(jù)。,8,診斷標(biāo)準(zhǔn),2008年WHO發(fā)布了JMML的最新診斷標(biāo)準(zhǔn),9,鑒別診斷,嬰幼兒期類白血病反應(yīng)： 可有肝脾大，血小板減少，末梢血象中偶見中晚幼粒及有核紅細(xì)胞，但往往存在慢性感染灶，無單核細(xì)胞增高及HbF明顯升高。巨細(xì)胞病毒及EB病毒感染：可有發(fā)熱，肝脾淋巴結(jié)腫大，白細(xì)胞增多，血小板減少，但骨髓常呈增生低下，巨核細(xì)胞不減少，無明顯單核細(xì)胞增高及HbF明顯升高，病毒學(xué)檢查為陽性。郎格罕組織細(xì)胞增生癥： 可表現(xiàn)為白細(xì)胞增多，單核細(xì)胞增多，肝脾腫大，皮膚損害，與JMML特征性的鑒別是絕大多數(shù)患兒有骨骼的損傷并在骨髓、脾、皮膚等組織中發(fā)現(xiàn)S-100+ 的郎格罕細(xì)胞。CML ：CML患兒亦可表現(xiàn)為白細(xì)胞增多、脾腫大。,10,治療,JMML化療效果不佳，造血干細(xì)胞移植是目前唯一明確能夠改善JMML預(yù)后的治療方法。移植后5年生存率可達(dá)50%以上，而移植死亡率在15%以下。但移植前沒有標(biāo)準(zhǔn)方案。對于無明顯癥狀的患兒，可以觀察而無需治療。移植前強(qiáng)化療已不再推薦，如果患兒具有高白細(xì)胞及明顯臟器浸潤，可用巰嘌呤(6-MP) 50mg/m2.d，也可加維甲酸，但效果不肯定。對病情嚴(yán)重患兒，可用小劑量阿糖胞苷40mgm2.d*5天；如果效不佳，可聯(lián)用蒽環(huán)類藥物。移植前是否脾切除存在爭論。靶向治療主要是抑制RAS及其調(diào)控通路中的相關(guān)蛋白，正在細(xì)胞及動物中進(jìn)行研發(fā)。,11,預(yù) 后,JMML預(yù)后差，多數(shù)自然生存期短于9個月，但其病程存在異質(zhì)性，并于診斷時年齡明顯相關(guān)。67%的嬰兒JMML平均生存期可達(dá)5年，而1歲以上的兒童JMML，若不治療，將不能獲得長期生存。 提示預(yù)后好的因素有： 年齡15%； Plt40109/L； 無克隆性遺傳學(xué)異常者。具有良好因素的患兒，即使不行造血干細(xì)胞移植，也有一半孩子可獲得24年的長期生存。,12,預(yù)防,避免接觸有害因素：孕婦和小兒均應(yīng)避免接觸有害化學(xué)物質(zhì)，電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質(zhì)時，應(yīng)加強(qiáng)各種防護(hù)措施