脂肪肉瘤的診斷與鑒別診斷,吳鈞華 2015/6/9,Dei Tos A P Liposarcomas: diagnostic pitfalls and new insights. Histopathology, 2014,64, 3852. DOI:10.1111/his.12311.,最新WHO軟組織和骨腫瘤分類：（1）非典型性脂肪瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤（2）去分化脂肪肉瘤（3）黏液性脂肪肉瘤（4）多形性脂肪肉瘤（5）混合型脂肪肉瘤,診斷脂肪肉瘤所面臨的挑戰(zhàn) 1.大體檢查和取材 2.脂肪母細胞的診斷價值 3.穿刺組織標本,非典型性脂肪腫瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤占40-45%的脂肪肉瘤主要發(fā)生在腹膜后和四肢，精索、縱隔和頭頸部相對少見非典型性脂肪腫瘤性腫瘤：軀體表淺部位，可被手術(shù)完全切除高分化脂肪肉瘤：腹膜后及其他內(nèi)臟部位多器官手術(shù)被認為可以延遲第一次復發(fā)的時間避免不充分或過度治療,非典型性脂肪腫瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤,四個亞型：脂肪細胞型（脂肪瘤樣），硬化型，炎癥型和梭形細胞型 脂肪瘤樣：四肢和腹膜后 硬化型：腹膜后和精索 炎癥型：腹膜后 MDM2、CDK4和HMGA2基因擴增和蛋白過表達 梭形細胞型：淺表軟組織，MDM2蛋白沒有過表達,脂肪瘤樣非典型性脂肪腫瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤（1）脂肪細胞有明顯的大小差異（2）脂肪細胞和/或間質(zhì)細胞出現(xiàn)核異性 一條有用的診斷線索是在纖維間隔發(fā)現(xiàn)奇異濃染的間質(zhì)細胞 脂肪母細胞不是診斷的必要條件,硬化型非典型性脂肪腫瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤 在纖維膠原背景下發(fā)現(xiàn)散在奇異深染的間質(zhì)細胞 脂肪母細胞并不是診斷必要條件 少數(shù)情況腫瘤大部分為纖維成分，而生產(chǎn)脂肪的部分可能被忽略（充分取材）,炎癥型非典型性脂肪腫瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤 散在非典型性間質(zhì)細胞是重要的診斷線索 大量炎癥細胞可能掩蓋腫瘤的脂肪細胞來源性質(zhì) 大部分為多種表型的淋巴漿細胞浸潤，少數(shù)例子以T細胞為主,梭形細胞型非典型性脂肪腫瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤 纖維和或黏液背景中增生的溫和梭形細胞成分 通常有脂肪母細胞的非典型性脂肪瘤性成分 與其它不同，其并沒有MDM2擴增/過表達,非典型性脂肪瘤性腫瘤/分化良好的脂肪肉瘤的主要診斷挑戰(zhàn),脂肪瘤樣非典型性脂肪腫瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤 鑒別診斷：良性脂肪瘤伴脂肪壞死和/或萎縮，脂肪細胞大小顯著差異，但其不存在脂肪細胞或間質(zhì)細胞非典型性 在脂肪壞死的脂肪瘤中存在CD63和/或CD163陽性的巨噬細胞 MDM2免疫組化：非典型性細胞的核陽性,硬化型非典型性脂肪腫瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤 與特發(fā)性腹膜后纖維化鑒別：臨床表現(xiàn)、特征性非典型間質(zhì)細胞及MDM2過表達 所謂的低級別去分化脂肪肉瘤：存在更豐富的細胞、缺乏硬化性高分化脂肪肉瘤的特色的纖維膠原背景和奇異濃染的細胞,炎癥型非典型性脂肪腫瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤鑒別診斷：炎癥性肌纖維母細胞瘤 炎癥性肌纖維母細胞瘤是在多種淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞浸潤的成簇的肌纖維母細胞增生 肌纖維母細胞表達SMA，且40%表達ALK MDM2在炎癥性高分化脂肪肉瘤的非典型細胞中陽性，但炎癥性肌纖維母細胞瘤也常?？吹疥栃员磉_,梭形細胞型非典型性脂肪腫瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤 鑒別診斷：梭形細胞脂肪瘤及神經(jīng)纖維瘤，隆突性皮膚纖維肉瘤，惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤，高分化硬化性脂肪肉瘤和低級別纖維黏液肉瘤 梭形細胞型非典型性脂肪腫瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤：一個有用的診斷線索是出現(xiàn)脂肪母細胞 梭形細胞脂肪瘤：沒有脂肪母細胞，關(guān)鍵特征是沒有細胞核非典型性，出現(xiàn)粗糙折光的膠原纖維 隆突性皮膚纖維肉瘤：CD34陽性，皮下脂肪蜂窩樣生長的溫和梭形細胞，一個有價值的確診手段是FISH檢測PDGFB重排,良性神經(jīng)病變（神經(jīng)纖維瘤）和低級別MPNST：彌漫S-100陽性，缺乏脂肪細胞成分 傳統(tǒng)MPNST：明顯細胞非典型性，存在細胞疏密不同區(qū)域，血管周邊細胞秘密，只有半數(shù)不到的腫瘤S-100陽性 低級別纖維黏液肉瘤可以用MUC4陽性確定 少數(shù)情況下，非典型性脂肪瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤可能發(fā)生黏液變性，缺乏叢狀血管，沒有DDIT3重排，存在奇異濃染細胞核，特別是MDM2免疫組化陽性,小結(jié)（非典型性脂肪瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤）,（1）根據(jù)解剖部位，是否可以完全切除，謂之非典型性脂肪瘤性腫瘤或高分化脂肪肉瘤（2）最重要特征是出現(xiàn)奇異濃染的間質(zhì)細胞（3）脂肪母細胞并不是診斷的必要條件，除了梭形細胞型（4）MDM2擴增/過表達，但梭形細胞型并沒有,去分化脂肪肉瘤,不管其高級別形態(tài)學，去分化脂肪肉瘤比其它高級別多形性肉瘤更少侵襲性 最常發(fā)生于成人腹膜后，其次是四肢深部軟組織，軀干，縱隔，頭頸部和精索 90%為原發(fā)腫瘤，10%為高分化脂肪肉瘤復發(fā) 準確診斷的關(guān)鍵問題是充分取材，高分化成分可能被認為是正常脂肪而被忽視 大部分情況高分化成分與高級別成分有明顯界限，也有少數(shù)腫瘤的高分化成分與高級別成分逐漸過渡，極少數(shù)情況相互混雜,去分化脂肪肉瘤將近5-10%可以發(fā)生異源性分化，最常見的是肌源性的（橫紋肌肉瘤樣/平滑肌肉瘤樣），其次骨肉瘤樣/軟骨肉瘤樣，更少見的是血管肉瘤分化 偶爾，可出現(xiàn)獨特的螺紋型讓人想起神經(jīng)或腦膜上皮分化,已有人提出，并不是所有去分化脂肪肉瘤存在高級別形態(tài)學，部分腫瘤存在成簇相對溫和梭形細胞，細胞性質(zhì)介于高分化硬化性脂肪肉瘤和推測的高級別區(qū)域，低級別去分化脂肪肉瘤已被用于區(qū)別傳統(tǒng)的高級別去分化脂肪肉瘤,去分化脂肪肉瘤與非典型脂肪瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤存在遺傳學重疊，在脂肪性和非脂肪性成分中MDM2和CDK4過表達的擴增，是有用的診斷指標，也是很有前景的分子治療標靶,去分化脂肪肉瘤的主要診斷挑戰(zhàn),去分化脂肪肉瘤的發(fā)生率可能被低估（1）取材不充分（2）在2013版WHO分類中診斷術(shù)語“MFH”被廢棄（3）穿刺活檢 然而，鑒于其特殊的臨床過程和治療方式，將去分化脂肪肉瘤與其它多形性肉瘤區(qū)別十分必要,鑒別診斷：平滑肌肉瘤 多形性生長的梭形細胞，典型肌原纖維性，明亮嗜酸性胞漿和兩端鈍圓的細胞核，SMA、desmin和h-caldesmon陽性，MDM2陰性 MDM2免疫組化陽性（MDM2基因擴增）是非常有用的診斷指標，特別是存在肌源性分化的去分化脂肪肉瘤 一般來說，腹膜后梭形細胞/多形性腫瘤如果MDM2免疫組化陽性強烈支持去分化脂肪肉瘤診斷,小結(jié)（去分化脂肪肉瘤）,（1）充分仔細取材，特別是高分化區(qū)域可能被認為是良性脂肪成分而忽略（2）可以發(fā)生異源性分化，軟組織腫瘤應(yīng)除外去分化脂肪肉瘤（3）MDM2免疫組化陽性（MDM2基因擴增）是非常有用的診斷指標（4）腹膜后梭形細胞/多形性腫瘤如果MDM2免疫組化陽性強烈支持去分化脂肪肉瘤診斷（5）鑒于去分化脂肪肉瘤與其它多形性肉瘤不同預后，區(qū)別十分必要,黏液樣脂肪肉瘤,黏液樣脂肪肉瘤是第二大類惡性脂肪源性腫瘤，占所有脂肪肉瘤的30-35% 遺傳學異常：DDIT3(CHOP)-FUS(TLS)基因融合 好發(fā)于青年和中年人下肢，有明顯的轉(zhuǎn)移擴散傾向，主要看其細胞數(shù)量（當細胞豐富/圓細胞成分大于25%時，多達60%轉(zhuǎn)移擴散）,腹膜后原發(fā)性黏液樣脂肪肉瘤應(yīng)該持懷疑態(tài)度，絕大部分是轉(zhuǎn)移性黏液樣脂肪肉瘤或黏液樣變高分化/去分化脂肪肉瘤 因為富于細胞區(qū)比例的多少預示著轉(zhuǎn)移擴散風險，所以對標本的廣泛取材非常重要 單純黏液樣脂肪肉瘤是在豐富的黏液背景中少量溫和梭形細胞，脂肪母細胞通常是單泡的，傾向圍繞血管群集或在腫瘤的周邊，最有用的形態(tài)學線索是獨特的叢狀薄壁毛細血管樣血管網(wǎng)（“牛角樣”、“雞爪樣”） 單純的圓細胞脂肪肉瘤的脂肪分化成分很少見，S-100陽性可能對診斷有用,黏液樣脂肪肉瘤：95%DDIT3（CHOP）-FUS（TLS）融合，5%DDIT3-EWSR1融合 對預后并沒有意義，但可能對預測藥物（the marine-derived alkaloid trabectedin）治療反應(yīng)有用,黏液樣脂肪肉瘤的主要診斷挑戰(zhàn),黏液樣變的高分化/去分化脂肪肉瘤：腹膜后，奇異多形細胞，MDM2過表達/擴增，不存在DDIT3重排 低級別黏液纖維肉瘤（與單純黏液樣脂肪肉瘤）：多結(jié)節(jié)，病變表淺，發(fā)生于老年人，黏液背景中非典型間質(zhì)細胞和假脂肪母細胞（空泡細胞充滿黏液而不是脂肪），特征性的弓形薄壁血管 骨骼肌外黏液樣軟骨肉瘤：多結(jié)節(jié)黏液腫瘤，結(jié)節(jié)周邊條索樣卵圓和圓的細胞，NR4A3-EWSR1重排，但不能用EWSR1的FISH檢測，因為5%的黏液樣脂肪肉瘤存在EWSR1重排，只能用PCR或NR4A3的FISH分析,脂肪母細胞瘤：小孩，特征性小葉狀生長方式，高倍鏡下可能不能與黏液樣脂肪肉瘤區(qū)別，但低倍鏡下可以鑒別，最保險的方法是分子遺傳學分析 黏液樣梭形細胞脂肪瘤：出現(xiàn)折光膠原束，沒有典型的叢狀血管,需要再次重點強調(diào)的是富于細胞區(qū)是最重要預后因素之一，不同研究有從5%到25%的不同臨界值，可靠地評價富于細胞區(qū)的比例需要充分的取材，但在穿刺標本中評估細富于細胞區(qū)的比例更困難，目前的建議是任何比例的富于細胞區(qū)都應(yīng)該報告，如果超過25%應(yīng)該被認為是高級別,小結(jié)（黏液樣脂肪肉瘤）,（1）第二大類惡性脂肪源性腫瘤，占所有脂肪肉瘤的30-35%，好發(fā)于青年和中年人下肢（2）腹膜后原發(fā)性黏液樣脂肪肉瘤應(yīng)該持懷疑態(tài)度，絕大部分是轉(zhuǎn)移性黏液樣脂肪肉瘤或黏液樣變高分化/去分化脂肪肉瘤（3）富于細胞區(qū)比例的多少預示著轉(zhuǎn)移擴散風險，對標本的廣泛取材非常重要，目前的建議是任何比例的富于細胞區(qū)都應(yīng)該報告，如果超過25%應(yīng)該被認為是高級別（4）最有用的形態(tài)學線索是獨特的叢狀薄壁毛細血管樣血管網(wǎng)（“牛角樣”、“雞爪樣”）（5）FISH檢測95%DDIT3-FUS重排及5%DDIT3-EWSR1重排,多形性脂肪肉瘤,多形性脂肪肉瘤：高級別多形性肉瘤顯示不同程度的脂肪母細胞分化，主要發(fā)生在老年人的四肢（軀干和腹膜后較少發(fā)生），是最少見惡性脂肪細胞腫瘤，占5%，雖然發(fā)病率可能被低估 實際上，脂肪源性分化較少時可能被忽略，結(jié)果被誤認為是未分化多形性肉瘤 惡性程度高，轉(zhuǎn)移率30-40%，總死亡率40-50%,多形性脂肪肉瘤又是一種腫瘤明證仔細充分取材的重要性 與大部分脂肪肉瘤亞型的不一樣的是多形性脂肪肉瘤的主要診斷特征是脂肪母細胞，發(fā)現(xiàn)這些細胞需要非常仔細的組織病理學檢查，這些細胞數(shù)量可能非常少，脂肪母細胞常常非常大，有不規(guī)則濃染圓齒狀細胞核，并有顯著的核仁和多泡的胞漿，核內(nèi)假包涵體和多核細胞比較常見,四個主要的組織學類型： 將近2/3病例顯示高級別“MFH-like”多形性/梭形細胞形象，散在或成片脂肪母細胞 少于1/3比例顯示高級別多形性肉瘤，上皮樣區(qū)域和散在脂肪母細胞 少量病例顯示中-高級別黏液樣纖維肉瘤，除了出現(xiàn)脂肪母細胞 更少見病例顯示多形性脂肪肉瘤完全由多形性多泡脂肪母細胞組成，核分裂通常很高，壞死較廣泛 與大部分其他高級別多形性肉瘤相似，多形性脂肪肉瘤存在復雜核型，所以，分子遺傳學對診斷這種腫瘤并沒有多大用,多形性脂肪肉瘤的主要診斷挑戰(zhàn),主要鑒別診斷主要包括其他高級別多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤 在多形性肉瘤出現(xiàn)甚至局灶的脂肪細胞分化是最重要的診斷線索，S-100免疫組化陽性可能有時對突出多泡脂肪母細胞有用 在腹膜后的病變主要要考慮為去分化脂肪肉瘤（多形性脂肪肉瘤極少在腹膜后發(fā)生），MDM2過表達/擴增可以鑒別 一個不常見的診斷陷阱是硅膠肉芽腫，注射異物材料引起的肉芽腫反應(yīng)可以與多形性脂肪肉瘤相似,小結(jié)（多形性脂肪肉瘤）,（1）主要發(fā)生在老年人的四肢（軀干和腹膜后較少發(fā)生），在腹膜后的病變主要