抗動脈粥樣硬化藥,考綱目標(biāo),學(xué)習(xí)目標(biāo) 1、掌握他汀類藥物藥理作用、作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng) 2、理解貝特類藥物的作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用及藥物相互作用 3、了解膽汁酸結(jié)合樹脂、煙酸類藥物的作用、機(jī)制、調(diào)脂特點(diǎn)；其他抗動 脈粥樣硬化藥物的作用及應(yīng)用,一、概述,動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。AS主要發(fā)生在大及中動脈，特別是冠狀A(yù)、腦A和主A。此時，動脈壁硬化，內(nèi)膜增厚，脂質(zhì)沉著、纖維組織增生、可形成脂肪條紋及斑塊、使管腔狹窄、阻塞甚至形成栓塞。 動脈彈性減弱易于破裂而造成出血,可能發(fā)展為急性心腦血管事件。防治動脈粥樣硬化則是防治心腦血管疾病的重要措施，糾正病人脂代謝異常具有重要意義。,AS危險因素,傳統(tǒng)危險因素 血脂代謝障礙 高血壓 糖尿病 肥胖,非傳統(tǒng)的危險因素 高同型半胱氨酸血癥 雌激素減少 慢性感染 內(nèi)分泌平衡失調(diào),（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能,1.膽固醇（Ch）：占大約體重的2%，主要在肝臟和腸粘膜合成，有近30步酶促反應(yīng)，其中HMG-CoA還原酶為合成的限速酶。 膽固醇的生理功能：轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫氫膽固醇，繼而可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3；轉(zhuǎn)變?yōu)轭惞檀技に兀瑯?gòu)成細(xì)胞膜并維持其生理功能。,（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能,2.甘油三酯（TG)：內(nèi)源性TG可由肝臟和腸粘膜合成，其主要生理作用是在線粒體里被氧化分解，供給機(jī)體能量。TG還是機(jī)體儲存能量的方式，有助于脂溶性維生素A、D、E、K的吸收利用，TG還可以保持機(jī)體體溫，對重要器官起支持和固定作用。,（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能,3.磷脂（PHL）：為人體所有細(xì)胞膜和血液的重要組成物質(zhì)，對保證生物膜良好的流動性和特殊通透性，維持神經(jīng)組織正常興奮性，乳化脂肪,促進(jìn)脂肪吸收發(fā)揮重要作用。還是血漿脂蛋白的重要成分，對膽固醇和甘油三酯在血液中運(yùn)輸是必不可少的物質(zhì)。 4.脂肪酸(FA)：可由體內(nèi)合成和從食物中供給。按其是否含有雙鍵結(jié)構(gòu)分為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，因雙鍵數(shù)目的不同還可分為單不飽和和多不飽和脂肪酸（多烯脂肪酸）。,甘油三酯（triglyceride ,TG） 膽固醇（cholesterol ,Ch） 磷脂（phosphatide,PHL） 游離脂肪酸(free fatty acid,FAA),特點(diǎn)：不溶于水,(二)血脂和脂蛋白成份及其生理功能,（溶于血漿，并能運(yùn)輸和代謝）,脂蛋白,血漿主要脂蛋白特征,類型 電泳 比重 主要載脂蛋白 CM 原點(diǎn) 1.006 B-48, E, A-I VLDL 前- 1.006 B-100, E, C IDL 1.0061.02 B-100, C LDL 1.021.063 B-100 HDL 10631.21 A-,A- C, E,脂蛋白的運(yùn)輸功能及其異同點(diǎn),分類 生成部位 運(yùn)輸功能,CM 腸壁 脂質(zhì)/腸內(nèi)外周組織、肝臟組織,VLDL 肝臟 內(nèi)源性脂質(zhì)/肝臟 肝外組織,LDL 肝臟 內(nèi)源性脂質(zhì)/肝臟 肝外組織,HDL 肝臟、腸壁 膽固醇/外周組織 肝臟組織 （膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)）,（三）脂蛋白代謝,脂蛋白的正常代謝,脂蛋白的代謝異常與心腦血管疾病,高脂蛋白血癥 AS 心血管疾病 (冠心病),（2）脂蛋白代謝異常和心血管疾病 高脂血癥 血漿膽固醇水平增高，是冠心病發(fā)病的重要原因: 正常人血總膽固醇 200mg/dl(5.2mmol/L) 臨界高膽固醇血癥 200219mg/dl(5.25.69mmol/L) 高膽固醇水平 220mg/dl (5.72mmol/L ) 低HDL水平: HDLC若35mg/dl(0.91mmol/L ) HDLC應(yīng)40mg/dl(1.04mmol/L ),（2）脂蛋白代謝異常和心血管疾病,正常人血LDL-C 120mg/dl(3.12mmol/L) 臨界LDL-C 121139mg/dl(3.153.61mmol/L) 增高LDL-C 140mg/dl (3.64mmol/L ) 正常人血TG 150mg/dl (1.70mmol /L ） 血TG增高 150mg/dl (1.70mmol/L ),高脂蛋白血癥的分型,二、調(diào)血脂藥物的分類,調(diào)血脂藥 抗氧化劑 多烯脂肪酸類 血管內(nèi)皮保護(hù)藥,主要降低總膽固醇和LDL的藥物 主要降低TG和VLDL的藥物 其他調(diào)血脂藥物,他汀類 : 洛伐他汀(Lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin),第1節(jié) 主要降低TC和LDL的藥物,1.HMG-CoA還原酶抑制劑,他汀類的體內(nèi)過程,口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用 度稍高外，多數(shù)藥物首關(guān)消除作用明顯。洛 伐他汀和辛伐他汀均為前體藥物，需在肝臟 內(nèi)將內(nèi)酯打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。除普伐他 汀外，大多數(shù)他汀類與血漿蛋白結(jié)合率較高。 藥物大多經(jīng)肝臟肝藥酶代謝轉(zhuǎn)化，主要經(jīng)膽 汁從糞便排泄，少量經(jīng)腎臟排泄。,【治療AS的機(jī)制】,他汀類調(diào)節(jié)血脂和非調(diào)脂機(jī)制,ApoB-100,【臨床應(yīng)用】,a、b高Ch血癥、,型糖尿病及腎病綜合癥所致高Ch血癥,型高脂蛋白血癥,【不良反應(yīng)】 副作用很少，偶見胃腸道反應(yīng)。 大劑量可出現(xiàn)皮膚潮紅、頭痛。 偶有無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶，約1%致肌酸磷酸激酶 （CPK）, 停藥 23個月可恢復(fù)。 1%發(fā)生橫紋肌溶解癥 以辛伐他汀、西立伐他?。ò菟雇ぃ┒嘁姟?表現(xiàn)為肌痛、肌酸激酶(CPK,CPK升高是RL的標(biāo)志) 嚴(yán)重者可因橫紋肌溶解而致急性腎衰，甚至死亡。 注意 定期血清和尿中肌紅蛋白，有助于RL的早期診斷 肌痛應(yīng)查CPK 與貝特類、煙酸、環(huán)孢素、紅霉素等慎合用。,2001年8月8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有31例，其他國家有21例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。 橫紋肌溶解癥(rhahdomyolysis，RL)是指橫紋肌細(xì)胞受損后使細(xì)胞膜的完整性發(fā)生改變，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，如蛋白、離子、酶等釋放入血，最后從尿中排出。其臨床特征是肌痛、肌緊張、肌肉注水感，尿色異常(黑紅或可樂色)，血清肌酸激酶(CK)顯著增高，超過正常10倍以上，血、尿肌紅蛋白陽性，甚至導(dǎo)致急性腎功能衰竭。,拜斯亭事件,對他汀類藥物的評價,許多大規(guī)模臨床試驗證實，他汀類藥物能顯著降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C，能顯著降低冠心病病人的心臟病事件發(fā)生率和總死亡率，在冠心病一級、二級預(yù)防中發(fā)揮重要作用。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明這類藥物的安全性、有效性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的處方量最大，相關(guān)的臨床試驗依據(jù)也最多。,考來烯胺+膽汁酸膽汁酸重吸收肝內(nèi)Ch轉(zhuǎn)化 肝內(nèi)Ch LDL-R活性LDL-Ch經(jīng)受體 進(jìn)入肝細(xì)胞 血漿 TC和 LDL Ch,2. 膽汁酸結(jié)合樹脂,【治療AS的機(jī)制】（見圖）,膽汁酸結(jié)合樹脂作用示意圖,【作用特點(diǎn)】 LDL-R LDL(25%) TC(20%) 對VLDL 和TG影響小 對HDL無影響，還能有所提高。,【臨床應(yīng)用】,（1）主要治療a型高脂蛋白血癥，與他汀類藥物合用，作用顯著增強(qiáng)。 （2）考來烯胺與普羅布考合用：協(xié)同降低TC和LDL-C，還可互相減輕不良反應(yīng)。 （3）b型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用。,【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng) 應(yīng)用劑量較大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少數(shù)患者可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)如惡心、腹脹、消化不良、便秘等（一般2w內(nèi)可消失）。 大劑量可致脂肪痢（影響脂肪吸收所致），減少脂溶性維生素、鐵、鎂、鋅及葉酸的吸收。 藥物相互作用：易影響多種藥物尤其是弱酸性藥物吸收。,第2節(jié) 主要降低三酰甘油和 極低密度脂蛋白的藥物,【藥物品種】,氯貝丁酯（clofibrate，安妥明）易出現(xiàn)肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥，且不降低冠心病死亡率，少用。 新型的貝特類： 非諾貝特（fenofibrate，立平脂） 苯扎貝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎貝特脂） 吉非貝齊（gemfibrozil，諾衡、吉非羅齊） 環(huán)丙貝特（ciprofibrate，環(huán)丙降脂酸）,1. 貝特類（苯氧芳酸類）,（1）抑制Ac-CoA羧化酶FAA從脂肪組織進(jìn)入肝合成 TG、VLDL （2）增強(qiáng)LPL活性加速CM、VLDL的分解，增加HDL的合成，促進(jìn)Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)和糞便Ch的排泄。 （3）促進(jìn)LDL顆粒的清除,【機(jī)制】,調(diào)脂機(jī)制和非調(diào)脂機(jī)制,（一）調(diào)脂機(jī)制,（二）非調(diào)脂機(jī)制 降低某些凝血因子的活性 減少纖溶酶原激活物抑制 劑的產(chǎn)生。 降低血小板的反應(yīng)性和聚 集性,【作用特點(diǎn)】 VLDL分解合成 VLDL TG 、 TC VLDLIDL LDL LDL-R表達(dá) LDL TC HDL TC,【臨床應(yīng)用】 b、型和混合型高脂蛋白血癥， 尤其是VLDLTG，同時HDL的脂蛋白異常。,苯扎貝特：能改善糖代謝，可用于糖尿病伴高TG者。,吉非貝齊：主要用于型高脂蛋白血癥,非諾貝特：為血清高TG血癥的首選藥，可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血癥的患者。,環(huán)丙貝特：b、IV型和混合型高脂蛋白血癥,【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)（5%）：最常見，但患者可以耐受。 乏力、頭痛、失眠、皮疹、視物模糊等。 偶有肌痛、尿素氮、轉(zhuǎn)氨酶，停藥可恢復(fù)。 氯貝丁酯不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，如膽襄炎、膽石癥、 心律失常、增加胃腸腫瘤的發(fā)生率。 注意：肝腎功能障礙、妊娠、哺乳婦女、兒童禁用。 避免與他汀類合用（增加橫紋溶解癥的發(fā)生率） 避免與口服抗凝藥合用（增強(qiáng)抗凝活性出血傾向）,【機(jī)制】,減少游離脂肪酸向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低VLDL的產(chǎn)生和 分泌，進(jìn)而降低血漿內(nèi)IDL、LDL水平。 激活LPL,增加VLDL的清除率，引起TG 引起HDL分解減少HDL 抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制血小板的聚集 并擴(kuò)張血管。,2、煙酸（ nicotinic acid，VitB3）,食物脂肪,小腸脂肪 CM,合成脂肪,脂肪細(xì)胞 合成、儲存、動員脂肪,心、肌、腎,VLDL,CM,FAA,肝 糖脂肪VLDL產(chǎn)生和分泌,煙酸 作用機(jī)制,VLDLTG、Ch IDL TG、Ch LDL Ch慢而弱,【臨床應(yīng)用】 廣譜調(diào)血脂藥，對、型高脂血癥均有效。與他汀類、貝特類或膽汁酸結(jié)合樹脂合用作用更好。, HDL Ch,【降脂特點(diǎn)】,【不良反應(yīng)】治療量有明顯副作用,血管擴(kuò)張 (PGI2),胃腸反應(yīng)甚至胃潰瘍。 肝功能障礙、血尿酸升高、葡萄糖耐受，不宜在糖尿病患者中使用煙酸。,阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪) 為煙酸衍生物，能強(qiáng)而持久地抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，抑制VLDL及LDL的合成，明顯降低TG在血漿中的濃度?？筛纳铺悄虿〔∪丝崭寡呛吞悄土?，且不引起血尿酸水平的升高。適用于型高脂蛋白血癥，及伴有2型糖尿病的高脂血癥病人。不良反應(yīng)較少較輕。,第3節(jié) 其他調(diào)血脂藥,(一)抗氧化劑,普羅布考（probucol,丙丁酚） 【治療AS的機(jī)制】 1抗氧化： 抑制脂蛋白的氧化修飾，阻止OX-LDL形成。 2調(diào)血脂： TC10%20%，LDL-C 10% 15% HDL及apoAI，不影響TG、VLDL 3. 抗AS病變: 阻止AS發(fā)展和促消退,縮小或消 除黃色瘤。,【臨床應(yīng)用】,可用于各型高Ch血癥，但主要用于型特別是a型高脂蛋白血癥的治療。 繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的型高脂蛋白血癥。,因HDL下降，只作為第二線或第三線治療藥 在雜合子高Ch血癥中，普羅布考是唯一降Ch和使 黃色瘤消退的降血脂藥。,【不良反應(yīng) 】少而輕 胃腸反應(yīng) 偶有肝功能異常、高尿酸血癥、高血糖、PL減少、 肌痛、感覺異常 可能導(dǎo)致QT間期延長，近期有心肌損害者禁用。 注意事項: 因可降低HDL，長期治療過程中應(yīng)密切觀察HDL的 變化。 經(jīng)治療3個月后仍無Ch降低者，應(yīng)停藥。 為了避免心臟毒性，治療前后應(yīng)仔細(xì)檢查ECG，若 有QT間期延長應(yīng)慎用。,（二）多烯脂肪酸類,主要包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸（DHA），主要含于海洋生物藻類、魚及貝殼類中。 常用制劑有含n-3型PUFAs的濃縮魚油多烯康膠丸、脈樂康、魚油烯康等。 適用于高TG血癥，對心肌梗死的患者的預(yù)后有改善作用。亦可用于糖尿病并發(fā)高脂蛋白血癥等。,（三）粘多糖和多糖類,天然類肝素：存在于生物體類似肝素結(jié)構(gòu)的一類物質(zhì)，如硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素及硫酸軟骨素A（康得靈，CSA），亦為酸性粘多糖成分。 具有調(diào)血脂、降低心肌耗氧量、抗血小板、保護(hù)血管內(nèi)皮，阻滯動脈粥樣斑塊形成等作用?？鼓饔幂^弱，對心肌細(xì)胞有抗炎、修復(fù)作用。用于心腦缺血性疾病，在防治動脈粥樣硬化、冠心病心絞痛上有一定療效，但見效較緩慢。在較大劑量下，對供血不足的心電圖有明顯改善，血脂亦有所降低。,（三）粘多糖和多糖類,酸性糖酯類：如糖酐酯和藻酸雙酯鈉也具有肝素樣的藥理特性，能調(diào)血脂，降低血清TC和TG，升高HDL-C，還有抗血栓形成，降低血液粘滯度，保護(hù)動脈內(nèi)皮，阻止AS病變的發(fā)展的作用。臨床上也可用于缺血性心腦血管疾病的防治。,用藥的條件 調(diào)整飲食及改善生活方式