嬰兒肝炎綜合征,中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院兒科 吳 捷,定 義,嬰兒肝炎綜合征是指一歲以內(nèi)的嬰兒（包括新生兒）因感染（包括肝臟原發(fā)的病毒，細(xì)菌，弓形體等感染和全身性感染引起的中毒性肝炎），先天代謝異常，以及肝內(nèi)或肝外膽道阻塞或畸形等原因引起的肝臟炎癥的臨床癥候群。主要表現(xiàn)為黃疸，肝脾腫大，肝功能異常。這類疾病在明確病因之前統(tǒng)稱為肝炎綜合征，一旦明確病因，即按原發(fā)病因診斷。,病 因,病原微生物感染 先天性代謝異常 先天性膽道閉鎖 膽道擴(kuò)張 肝內(nèi)膽管發(fā)育不良,一、 病原微生物感染,肝臟的原發(fā)感染和全身感染累計肝臟 1 病毒感染 CMV 肝炎 風(fēng)疹病毒 EB病毒 腸道病毒 單純皰疹病毒 其他病毒 2 細(xì)菌感染 葡萄球菌 大腸桿菌 沙門菌 鏈球菌 3 其他感染 弓形蟲 瘧原蟲 梅毒,二、先天性膽道閉鎖 膽道擴(kuò)張 肝內(nèi)膽管發(fā)育不良,先天性膽道閉鎖 目前認(rèn)為圍生期感染尤其是病毒感染是重要因素 占80%左右，先天性膽道發(fā)育不良造成的僅占10%左右 病因有多種學(xué)說 分為肝內(nèi)型和肝外型 手術(shù)時間在2個月內(nèi)為佳,先天性膽管擴(kuò)張癥 稱先天性膽總管囊腫 多種因素共同作用 癥狀為黃疸 腹痛 腹部腫塊，起病比 膽道閉鎖晚 主張早期手術(shù)治療,Caroli病 先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥 常染色體隱性遺傳，男性多見 以復(fù)發(fā)性膽管炎為臨床表現(xiàn) 預(yù)防和治療膽管炎為主，手術(shù)治療效果不佳,三、先天性代謝異常,遺傳代謝病的定義 分類 發(fā)病機(jī)制 可能引起嬰兒肝炎綜合征的先天性代謝病,遺傳代謝病的定義,一般是指由于基因突變導(dǎo)致酶的質(zhì)和量的改變，通過所催化的酶促反應(yīng)的變化所引起的一類疾病。包括合成代謝和分解代謝的異常，使各種生化物質(zhì)在體內(nèi)的合成，代謝，轉(zhuǎn)運等出現(xiàn)異常。 遺傳代謝病的發(fā)病率約為1/50000-1/500，患病率2-5，80%是單基因遺傳。,近年來由于檢測手段的改進(jìn)，使遺傳代謝病的及早診斷成為可能。據(jù)統(tǒng)計，1988年時由于酶缺陷所引起的遺傳代謝病共計232人，2004年遺傳代謝病的患兒已近萬例。 目前致病基因已經(jīng)定位的遺傳代謝病有10000余種，其中100余種的致病基因已被克隆，基因蛋白產(chǎn)物的生化性質(zhì)已經(jīng)被鑒定。,分類 根據(jù)疾病的發(fā)病年齡的不同，遺傳代謝病分為： 新生兒期遺傳代謝??； 早嬰期遺傳代謝??； 晚嬰期遺傳代謝??； 兒童期遺傳代謝病。,分 類,根據(jù)主要受累的代謝系統(tǒng)的不同，遺傳代謝病分為： 生化物質(zhì) 疾病 氨基酸 苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥 碳水化合物 半乳糖血癥、糖原累積癥、果糖不耐受癥、乳酸丙酮酸血癥 有機(jī)酸 甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥 尿素 先天性高氨血癥 蛋白 家族性高脂蛋白血癥、無白蛋白血癥、轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏癥 脂質(zhì) 高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Tay-sachs病、Fabry病 金屬 肝豆?fàn)詈俗冃?、Menkes病 嘌呤 雷-尼二氏綜合征 色素 高鐵血紅蛋白血癥、卟啉病 神經(jīng)介質(zhì) 多巴反應(yīng)性肌張力不全 激素 先天性甲狀腺功能低下、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 溶酶體病 粘多糖病、粘脂病、神經(jīng)鞘脂病、神經(jīng)節(jié)腦苷脂病 過氧化小體病 腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、Zellweger病 線粒體病 線粒體腦肌病、亞急性壞死性腦脊髓病,分類II,分類III,根據(jù)異常代謝物分子大小 小分子病 氨基酸病 有機(jī)酸代謝病 大分子病 沉積癥 糖原病 脂類代 謝病 粘多糖,遺傳代謝病的發(fā)病機(jī)制,基因（DNA）、染色體的改變導(dǎo)致蛋白質(zhì)或酶的改變，繼之引起細(xì)胞、生化特征的改變，發(fā)病機(jī)制為： 1 主要細(xì)胞代謝途徑發(fā)生障礙 （1）某種代謝物前體堆積； （2）正常的次要代謝途徑開放； （3）代謝最終產(chǎn)物缺乏； （4）反饋機(jī)制障礙，中間產(chǎn)物過剩。 2 膜轉(zhuǎn)運障礙。 3 酶促反應(yīng)中輔酶的生成與結(jié)合發(fā)生障礙。 4 結(jié)構(gòu)蛋白異常。,可能引起嬰兒肝炎綜合征的先天性代謝病 碳水化合物代謝異常 蛋白質(zhì)代謝異常 脂質(zhì)代謝異常 膽汁酸代謝異常 a1-抗胰蛋白酶缺乏癥 其他,肝臟常因先天性代謝異常而受累， 但只有少數(shù)會引起嚴(yán)重而持續(xù)的肝損害,一 碳水化合物代謝異常,1 遺傳性果糖不耐受癥 常染色體隱性遺傳（染色體9q13-q32） 果糖二磷酸醛縮酶缺陷 蛋白質(zhì)149位的氨基酸丙氨酸被脯氨酸替代占絕大多數(shù) 1-磷酸果糖醛縮酶缺陷1-磷酸果糖累積在肝細(xì)胞果糖-1，6-二磷酸酶活性受到抑制糖異生受阻 1-磷酸果糖累積阻礙糖原分解低血糖 1-磷酸果糖細(xì)胞毒性肝細(xì)胞受損,黃疸 肝腫大 肝功能異常 喂食加蔗糖的食物后出現(xiàn)低血糖 有出血傾向 生后發(fā)育遲緩 嘔吐 食欲不振,臨床表現(xiàn) 黃疸 肝腫大 肝功能異常 喂食加蔗糖的食物后出現(xiàn)低血糖 有出血傾向 生后發(fā)育遲緩 嘔吐 食欲不振 低血糖 出現(xiàn)尿糖和高氨基酸尿癥 攝入果糖產(chǎn)生果糖尿 肝功能異常果糖耐受實驗,臨床表現(xiàn),實驗室檢查,血液生化檢查 低血糖 血磷一過性性降低 血清果糖、乳酸、丙酮酸、尿酸增高 尿液生化檢查 尿液果糖測定 果糖耐受實驗 酶學(xué)檢查 組織活檢,治 療,終止含果糖和蔗糖的食物 對癥支持治療,2 半乳糖血癥,常染色體隱性遺傳 分為三種 以半乳糖-1-尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺乏性半乳糖血癥最為常見（9p13-p21) 半乳糖-1-尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺乏半乳糖、半乳糖-1-磷酸、半乳糖醇沉積葡萄糖磷酸變位酶作用抑制1-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)化成6-磷酸葡萄糖障礙阻斷糖原分解 1-磷酸半乳糖抑制糖異生低血糖,臨床表現(xiàn),出生時即有嘔吐 生長發(fā)育障礙 出血傾向 伴發(fā)敗血癥 神經(jīng)發(fā)育異常 白內(nèi)障 晚期往往進(jìn)展為肝硬化 一些病人第一次攝入乳汁后即產(chǎn)生爆發(fā)新或亞急性的病變,實驗室檢查 1 新生兒期篩查 Beutler試驗 Paigen試驗 2 尿液中還原糖測定 3 酶學(xué)診斷 4 其他,治 療,1 停用乳類，改用豆?jié){、米粉等 2 靜脈給葡萄糖 對癥支持治療,3 糖原累積病,酶缺陷造成糖原累積異常 共分為12型 與嬰兒肝炎綜合癥相關(guān)的有I，III，IV型 有報道同胞同時發(fā)病 常染色體隱性遺傳 但研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病多為男性 性染色體遺傳不能除外,I型腎臟有腫大 出現(xiàn)乳酸酸中毒 高脂及高尿酸血癥 可進(jìn)一步發(fā)展為良性腺瘤或肝腺癌 葡萄糖-6-磷酸酶缺陷 此酶含有轉(zhuǎn)運蛋白 III型與I型相似，但無腎臟腫大，可有脾腫大 可發(fā)展為肝纖維化或肝硬化 脫支酶異常 IV型以肝脾腫大進(jìn)行性肝硬化 可發(fā)展為肝硬化及肝功能衰竭 分支酶缺陷,I型糖原累計病發(fā)病機(jī)制,葡萄糖-6-磷酸酶缺陷6-磷酸葡萄糖不能分解成葡萄糖低血糖胰高血糖素分泌6-磷酸葡萄糖進(jìn)入糖酵解途徑丙酮酸及乳酸合成增加和乙酰輔酶A合成增加酸中毒及高血脂 低血糖胰島素下降外周脂肪分解游離脂肪酸增高高血脂 6-磷酸葡萄糖累積戊糖旁路代謝增加5-磷酸核糖生成增加磷酸核糖焦磷酶合成1-氨基-5-磷酸核糖苷生成促進(jìn)嘌呤代謝尿酸增加,臨床表現(xiàn),低血糖 酸中毒 呼吸困難 肝臟增大 生長遲緩 肌肉松弛 智力正常 腹部膨脹 痛風(fēng),實驗室檢查,空腹生化學(xué)檢查 低血糖 乳酸血癥 高血脂 肝功能異常 尿酸升高 X線可有骨質(zhì)疏松及腎臟增大 糖耐量實驗 胰高血糖素或腎上腺素試驗 組織活檢確診,治療,少食多餐 口服生玉米淀粉生玉米淀粉 配制：涼開水+生玉米淀粉 用量：2/Kg/次，Q6h，每二次飯之間吃,二 蛋白質(zhì)代謝異常 遺傳性酪氨酸血癥,遺傳性酪氨酸血癥,主要是由于肝腎組織酪氨酸代謝的終末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷導(dǎo)致酪氨酸代謝障礙所致 屬常染色體隱性遺傳病 FAH缺陷酪氨酸代謝途徑中的42羥基苯丙酮酸二氧化酶活力繼發(fā)性降低造成血中酪氨酸增高和尿中排大量42羥基苯丙酮酸及其衍生物42羥基苯乙酸、42羥基苯乳酸 由于其發(fā)病早,臨床表現(xiàn)多樣,易診為新生兒肝炎或嬰兒肝炎綜合征,如不及時明確診斷和治療,患兒常死于肝功能衰竭,臨床表現(xiàn),急性或慢性起病 急性病人新生兒期出現(xiàn)癥狀 4到9月內(nèi)死于急性肝功能衰竭 慢性起病較晚，主要表現(xiàn)為生長發(fā)育不良，嘔吐，腹瀉，食欲不佳，肝脾腫大，腹水，水腫，黃疸，紫癜和佝僂病 慢性病例可發(fā)展為肝肉瘤 部分患兒可出現(xiàn)急性末梢神經(jīng)受累危象,實驗室檢查,肝功能異常表現(xiàn)為膽汁淤積、肝酶升高及凝血功能障礙,其中ALT升高不明顯,與凝血功能障礙( PT、APTT延長)不平行,此點應(yīng)視酪氨酸血癥患兒早期肝損害的特點 低血糖 腎小管功能不全,甲胎蛋白急劇增高也是酪氨酸血癥型的特點及診斷線索之一,特別是同時存在凝血功能障礙時要考慮該病,而血酪氨酸、蛋氨酸水早期可正常 血、尿氨基酸定量測定顯示,血酪氨酸和蛋氨酸增高,尿氨基酸非特異性普遍升高, 特異性的生化檢查尿有機(jī)酸分析顯示,尿中特異性生化旁路代謝產(chǎn)物42羥基苯丙酮酸、42羥基苯乙酸和42羥基苯乳酸排出增加,治療,飲食控制 目前國內(nèi)尚無特制的低酪氨酸與苯丙氨酸奶方及酪氨酸代謝抑制劑,可用大豆配方奶替代或母乳喂養(yǎng),因大豆配方奶(大豆蛋白)和母乳中的酪氨酸及苯丙氨酸含量較牛奶低近一半或以上 酪氨酸代謝抑制劑 支持治療及肝移植。,三 脂質(zhì)代謝異常 Wolmans病,1961年Wolman首先證實在肝，脾，淋巴結(jié)和腎上腺廣泛的膽固醇和甘油三酯沉積 常染體隱性遺傳 細(xì)胞溶酶體內(nèi)缺乏一種酸性脂肪酶膽固醇酯和三酸甘油酯不能水解,臨床表現(xiàn),急性和重型病變 生后二周內(nèi)可發(fā)病一般在6個月內(nèi)死亡 噴射性嘔吐 腹瀉 腹脹 生長發(fā)育障礙 部分患者有黃疸 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常 運動障礙 低熱 激惹 多汗 非特異性皮疹 肝脾及淋巴結(jié)腫大 貧血,實驗室檢查,周圍血象淋巴細(xì)胞漿內(nèi)和核內(nèi)有空泡 骨髓及外周血內(nèi)可見到充滿脂質(zhì)的組織細(xì)胞和泡沫細(xì)胞 血清總膽和間膽升高 肝功能異常 脂肪瀉 腎上腺鈣化 ，特征性改變 腎上腺對皮質(zhì)激素激發(fā)試驗反應(yīng)受抑制 血脂項可正常,治療,無特殊治療 可低脂蛋白飲食 試行骨髓移植,四 膽汁酸代謝異常,1 Bylers?。ㄟM(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積癥） 2 肝動脈發(fā)育不良 3 Zellwegers綜合征 肝-腎-腦綜合征,1 Bylers病（進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積癥）,可能是由于跨膽小管膜的結(jié)合性膽酸（肝內(nèi))分泌缺陷，而膽酸堆積 又可能損害膽小管 常染色體隱性遺傳,臨床表現(xiàn),生后1-10月內(nèi)起病 最早出現(xiàn)黃疸和皮膚瘙癢 尿色加深 大便發(fā)白 脂肪瀉 黃疸可因上感等誘發(fā) 可有波動 發(fā)作間歇逐漸縮短形成持續(xù)性黃疸 可有佝僂病 生長發(fā)育障礙 出血傾向 部分病人可有杵狀指 均有肝大 半數(shù)有脾大 病情發(fā)展肝臟變硬出現(xiàn)結(jié)節(jié) 多數(shù)于生后2-15歲死亡 死于肝功能衰竭,實驗室檢查,總膽升高 直膽為總膽一半左右 肝功能異常 血膽固醇正常或偏低 凝血時間延長 血總膽汁酸升高 十二指腸引流液膽汁酸降低,治療,無有效治療方法 可對癥治療 有報道可作膽管空腸吻合術(shù) 療效待查,2 肝動脈發(fā)育不良,Alagille等首先注意到一組肝內(nèi)膽管發(fā)育不全并肝外膽管未閉的兒童，同時伴有先心病，特征性的臉和小骨骼畸形，結(jié)合這些所見，認(rèn)為是可以識別的綜合征 常染色體顯性遺傳 有報道發(fā)現(xiàn)患者20號染色體短臂缺失，提示20號染色體的基因或遺傳物質(zhì)的突變可能與該病相關(guān)，目前尚無確切依據(jù),臨床表現(xiàn),慢性肝病 特殊的小臉寬額 眼距寬 下頜骨尖 呈三角臉型 伴有心血管畸形如周圍性肺動脈狹窄 室間隔缺損 主動脈縮窄等 脊椎畸形 椎弓根間隙變窄指趾骨變短 眼角膜環(huán) 視網(wǎng)膜色素改變 高度近視等 生長發(fā)育遲緩 智力發(fā)育及性腺發(fā)育遲緩 腎功能受損,實驗室檢查,總膽升高 血膽固醇及甘油三脂升高 轉(zhuǎn)氨酶輕度升高 心臟彩超檢查提示心臟改變,治療,無特殊治療方法 對癥支持治療,3 Zellwegers綜合征 肝-腎-腦綜合征,患兒過氧化物酶的膜缺少轉(zhuǎn)運蛋白,不能將新合成的酶分子轉(zhuǎn)運進(jìn)過氧化物酶中,因而使過氧化物酶呈血影樣,從而導(dǎo)致過氧化物酶不能進(jìn)行氧化,積累在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)形成了的片層狀內(nèi)含物 肝腎腦的線粒體均有改變 ，影響氧化反應(yīng) ，病人從膽固醇形成膽酸過程受損， 因此線粒體損害是膽汁酸合成障礙的原因 Zellweger 綜合征是一種常染色體隱性遺傳病,臨床表現(xiàn),嚴(yán)重的肌張力降低 手指卷曲如猴爪 前額高 眉弓間距狹窄 扁平臉 吸吮及吞咽困難 神經(jīng)發(fā)育遲緩 肝腫大 脾大較少 約半數(shù)可見黃疸 一般生后一年內(nèi)死于營養(yǎng)不良 肝功能衰竭和感染,實驗室檢查,血清生化學(xué) 肝臟或腦組織的活檢,治療,無特殊治療,五 a1-抗胰蛋白酶缺乏癥,最早在成人肺氣腫的病人中發(fā)現(xiàn) 后發(fā)現(xiàn)兒童肝硬化病人可伴有此酶缺陷 是一種糖蛋白 肝內(nèi)合成 其次在巨噬細(xì)胞內(nèi) 半衰期短 抑制胰蛋白酶 抗胰蛋白酶的生理功能是抑制彈力蛋白酶以免激活嗜中性粒細(xì)胞，從而防止引起全身各處損害 病理學(xué)特征是在肝細(xì)胞細(xì)胞漿內(nèi)和匯管區(qū)都有顆粒沉積 PAS染色陽性，有三種病理改變,臨床表現(xiàn),4個月內(nèi)出現(xiàn)急性肝炎 激惹 體重不增 嘔吐 張力低下 敗血癥 膽紅素升高 轉(zhuǎn)氨酶異常 膽固醇可升高 少數(shù)新生兒期出現(xiàn)肝硬化 多數(shù)度過急性肝炎期后到兒童期出現(xiàn)肝硬化及其并發(fā)癥 臨床表現(xiàn)與基因表型相關(guān),實驗室檢查,血清生化學(xué) 膽紅素升高 轉(zhuǎn)氨酶異常 膽固醇可升高 現(xiàn)在最廣泛使用的血清1-AT 檢測技術(shù)是比濁測定法。鎖鏈素由交聯(lián)賴氨酸組成,是彈性硬蛋白降解副產(chǎn)品。尿液鎖鏈素水平與肝硬化、肺氣腫、阻塞性肺部疾病的進(jìn)展有關(guān)。典型的鎖鏈素測定技術(shù)包括酶免疫測定( EIA) 、放射免疫測定法(RIA) 和高效液相色譜法( HPLC),治療,目前1-AT 缺乏雖不能徹底根治,純的1-AT 產(chǎn)品明顯提供補(bǔ)