藥品生產(chǎn)清潔工藝,清潔,清潔是生產(chǎn)工藝的重要內(nèi)容。 狹義：清潔工藝。（末端清潔） 廣義：一切降低污染和交叉污染的措施 （體現(xiàn)在全過程）,清潔管理的目的,目的：最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染、混淆及差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預(yù)期用途和注冊要求的藥品。 被污染的藥品：按假藥處理（藥品管理法） 控制污染與交叉污染的因素： 人 機(jī) 料 法 環(huán),清潔管理的三個關(guān)鍵環(huán)節(jié),1 設(shè)計是基礎(chǔ) 2 管理是關(guān)鍵 3 清潔是保障,設(shè)計是基礎(chǔ),質(zhì)量源于設(shè)計。在工藝和產(chǎn)品設(shè)計時，要充分考慮清潔的要求，采用污染物排放量少的工藝技術(shù)和設(shè)備。 生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計便于徹底清潔，清潔工藝的設(shè)計要便于達(dá)到預(yù)期的目的，盡可能降低污染和交叉污染的風(fēng)險,2管理是關(guān)鍵,物料清潔管理、設(shè)備清潔管理、生產(chǎn)過程清潔管理、環(huán)境清潔管理、人員的清潔管理。 預(yù)防為主，在藥品生產(chǎn)的全過程把污染和交叉污染的風(fēng)險降到最低，這是清潔管理的重中只重。,清潔是保障： 過程保潔和末端清潔,過程保潔：生產(chǎn)過程實施清潔生產(chǎn)，嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程的污染和交叉污染。包括： 1 連續(xù)地消除生產(chǎn)的污染及交叉污染 空氣凈化系統(tǒng) 2 預(yù)防污染物進(jìn)入造成污染及交叉污染 氣體過濾、壓差、氣鎖。 3 限制污染及交叉污染的產(chǎn)生 人員行為的限制,末端清潔,末端清潔確保清潔效果的有效性。包括： 設(shè)計科學(xué)的清潔sop 實施嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那鍧嵎椒炞C 嚴(yán)格執(zhí)行已驗證的清潔方法 持續(xù)不斷改進(jìn)清潔sop,GMP要求,72條：應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程 84條：應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。 生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定： 1 具體而完整的清潔方法 2 清潔用設(shè)備或工具 3清潔劑的名稱和配制方法 去除前一批次標(biāo)識的方法 保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法 已清潔設(shè)備最長的保存時限 使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法 目的：使操作者可以重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔 143條：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。,交叉污染案例,美國某制藥企業(yè)1988年從市場撤回了消膽胺成品制劑，原因是生產(chǎn)該制劑的原料藥受到農(nóng)用殺蟲劑生產(chǎn)中的中間體和降解物的污染。 污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收溶劑。 受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染,為什么要進(jìn)行清潔驗證？,很多情況下，同一設(shè)備用于多個產(chǎn)品的生產(chǎn)，為了避免后續(xù)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，充分的清潔程序是必要的；即使是同一個設(shè)備用于同一產(chǎn)品，也應(yīng)考慮殘留物是否會產(chǎn)生有毒的降解物。 清潔驗證時為了證明清潔程序可以對設(shè)備的物料、產(chǎn)品、清潔劑、微粒、微生物殘留始終如一地清潔到一個可接受的限度，避免污染和交叉污染。,清潔工藝驗證,清潔：從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程： 活性成分及活性物質(zhì)的衍生物 輔料 清潔劑（來自清潔過程） 微生物（來自物料污染、清潔污染） 消毒劑 設(shè)備運(yùn)行過程中施放的異物 沖洗水中殘留的異物 清潔工藝驗證：證明去除以上污染物的方法。,一般來說只有與產(chǎn)品直接接觸的表面進(jìn)行清潔驗證。 FDA 清潔工藝的驗證 1993年7月 當(dāng)清潔只用于同一產(chǎn)品的不同批次生產(chǎn)中時， 只需要滿足設(shè)備的“看得見的清潔”即可。目視檢查即可。 -批與批之間的清場。 清潔驗證針對的是大清場。,常用清潔方法：,1 手工清潔： 由操作人員拆、擦洗或高壓水槍清洗 2自動清洗： 有自動控制進(jìn)行沖洗的清潔，可帶干燥功能 3半自動清洗： 兩種結(jié)合,清洗的原理,：如圖,湍流,層流：湍流是流體的一種流動狀態(tài)。當(dāng)流速很小時，流體分層流動，互不混合，稱為層流。 湍流：當(dāng)流速增加到很大時，流線不再清楚可辨，流場中有許多小漩渦，層流被破壞，相鄰流層間不但有滑動，還有混合。這時的流體作不規(guī)則運(yùn)動，有垂直于流管軸線方向的分速度產(chǎn)生，這種運(yùn)動稱為湍流。 我們清潔要求 湍流,清潔方法的分類和特點：,在線清潔的特點： 1. 設(shè)備、容器、管道能夠自動進(jìn)行清洗； 2. 對容器采用噴林法清潔，對管道采用壓力法清潔； 3. 極少的手工操作，重復(fù)性高。,2019/8/21,李宏業(yè)20,噴淋球的覆蓋率檢查,核黃素（維生素B2）實驗： 將核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)表面 干燥 按照sop清潔 干燥 黑光燈檢查 合格標(biāo)準(zhǔn)：無核黃素殘留，黑光燈下無熒光。 容器內(nèi)壁達(dá)到湍流的雷諾系數(shù)2000,溶液分布在容器上部的25-30區(qū)域,2019/8/21,李宏業(yè)24,管道盲管,人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH） L/D2,管道盲管,為了有效和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口或交接口的L/D2.0,2019/8/21,李宏業(yè)儀器形分叉口,閥門形分叉口,26,20水中圓形管道湍流所要求的流速和速度,因為： 有效的沖洗垂直管道； 排出垂直管道中的空氣； 完全潤濕管路,2019/8/21,李宏業(yè)0.1615米/秒,1.52米/秒,27,20水中圓形管道湍流所要求的流速和速度,2019/8/21,李宏業(yè)通常，對于盲管和垂直管路為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒 (5英尺/秒)。,28,防止容器底部積水,排水速度進(jìn)水速度 1英寸=0.0254米,清潔方法的開發(fā)和設(shè)計要點,1 湍流清潔 2 盲管和垂直管道清潔液的速率湍流速率，通常1.52米/秒 3 盲管清潔問題： L/D2或1.5 4 噴淋球的覆蓋率 5 cip清潔中避免設(shè)備底部的積水,開發(fā)階段,方案準(zhǔn)備階段,方案實施階段,監(jiān)控及再驗證階段,流程圖,否,是,是,清潔sop的制定,驗證的先決條件！ 參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。 無可重復(fù)性的sop無法進(jìn)行驗證。 若為手工清洗，sop應(yīng)詳細(xì)到每一步驟。保證每一步都能按照規(guī)定來清潔。,清潔規(guī)程要點,系統(tǒng)的拆卸； 預(yù)清潔； 清潔劑、濃度、溶液量，水質(zhì)量 時間、溫度和頻次、流速、壓力； 消毒（消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量）； 裝配：按說明書、示意圖要求裝配； 干燥：明確干燥的方式和參速； 檢查：符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)。,如何制定清潔程序,1清潔劑的選擇 清潔劑特點： 1有效溶解殘留物， 2不腐蝕設(shè)備， 3且本身易被清除。,清潔劑的選擇,對于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。不同批號的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜采用一般家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、質(zhì)量波動較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組份。使用這類清潔劑后，還會引起新的問題，即如何證明清潔劑的殘留達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)。 因此，應(yīng)盡量選擇組份簡單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進(jìn)行無害化處理。,清潔驗證關(guān)鍵點,1 選定清潔的參照物（最難清潔物質(zhì)） 2 最難清潔部位和最難取樣部位的確定 3 殘留物限度,殘留物的選擇,一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于接觸多個產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗證中不必為所有殘留物都制定限度標(biāo)準(zhǔn)并一一檢測，因為這是不切實際且沒有必要的。在一定的意義上，清潔的過程是個溶解的過程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔(溶解)的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。通常，相對與輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因為它可能直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。,殘留物的選擇,確定最難清潔物質(zhì) 藥品一般由活性成分+輔料組成 單組份產(chǎn)品 ： 組分=參照物（如葡萄糖） 多種成分： 溶解度最差的最為清潔參照物 （如18氨基酸） 清潔中使用清潔劑，其殘留也需要作為草參照物,取樣點位置與取樣方法,1 取樣點的選取：設(shè)備的特性，最難清洗的部位，關(guān)鍵部位。 2 取樣方法：棉簽取樣法 淋洗水取樣法,擦拭取樣法,棉簽取樣過程的驗證實際上是對： 1取樣棉簽 2溶劑的選擇 3取樣人員操作 4殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽 5樣品溶出(萃取)過程 全面考察,取樣方法回收率, 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平 整光潔的316L不銹鋼板； 在鋼板上劃出100mm100mm 的區(qū)域； 將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入校驗 的微量注射器； 將其溶液盡量均勻地涂布在100mm100mm 的區(qū)域內(nèi)； 自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板； 用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，擦拭取樣； 重復(fù)以上規(guī)程3次； 將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml，超聲； 用經(jīng)驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。,棉簽擦拭取樣示意圖,總結(jié),取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實際情況確定）不低于70，多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20。,淋洗法,通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗證；定量檢查應(yīng)做回收率驗證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。 淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗樣品和化學(xué)檢驗樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時的水樣。,淋洗法回收率,選擇同生產(chǎn)設(shè)備材質(zhì)相同、形狀相似的管道，在管道內(nèi)表面涂抹一定量的標(biāo)記化合物，待干燥后，使用一定體積的淋洗溶液采用一定的速度沖洗管路。在管道的下游末端出口處置一個干凈的體積足夠大的容器，收集全部淋洗液，沖洗完成后，吸取一定體積的淋洗液進(jìn)行測試，計算回收率。,回收率比低于95% 淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測也可對沖洗液做稀釋后檢測；無論直接檢測還是稀釋檢測都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。,限度的計算,1濃度限度：10PPM （十萬分之一） 在下一產(chǎn)品的殘留物數(shù)量級別應(yīng)當(dāng)不超過10ppm。 2. 生物活性的限度，治療劑量的1/1000 3 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。（光滑的表面目檢能達(dá)到 1 4g/cm2的水平）。,10ppm,設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10106，即10mgkg，則殘留物總量最大為B1010610B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L 為10BSA(mgcm2)。,企業(yè)可以進(jìn)一步將其簡化：限度為10mg/kg，用于選定的最難溶解物質(zhì)在水中仍有良好的溶解性。,千分之一殘留限度的計算,MTDa = 清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量； Nb = 清洗后產(chǎn)品的批量； MDDb = 清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量； Sb = 清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)。,MTDD每次給藥片(粒)數(shù)每片有效成分含量每日最少給藥次數(shù),千分之一殘留限度的計算,數(shù)據(jù)1/1000源于三個因素。首先，一般認(rèn)為藥物的十分之一處方劑量是無效的；其次是安全因子；再次是耐受因子 有人認(rèn)為，1/1000標(biāo)準(zhǔn)的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。,變更控制,引入新產(chǎn)品或取消現(xiàn)有產(chǎn)