第二十六章 治療心力衰竭的藥物,Drugs Used for Heart Failure,內(nèi)容提要,心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥 利尿藥 受體阻斷藥 強心苷類 擴血管藥 非苷類正性肌力藥,教學(xué)基本要求,掌握 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、受體阻斷藥治療CHF的基本作用原理與應(yīng)用。 熟悉 治療CHF藥物的分類，強心苷類對心臟的作用、作用機制、中毒機制、臨床 應(yīng)用及不良反應(yīng)擴血管藥治療CHF的機制。 了解 非苷類正性肌力藥的作用及應(yīng)用。,第一節(jié) 概述,一、 CHF時心肌功能及結(jié)構(gòu)變化,第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類,二、CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化 1交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活 3精氨酸加壓素（AVP）增多 4血液及心肌組織中內(nèi)皮素（endothelin，ET）增多 5其他,第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類,三、CHF時心肌腎上腺素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 11受體下調(diào) 21受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減 3G蛋白耦聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加,第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類,四、治療心力衰竭藥物的分類 1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥 （1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等。 （2）血管緊張素受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等。 （3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。 2利尿藥 氫氯噻嗪、呋塞米等。 3受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等。 4強心苷類藥： 地高辛等。 5擴血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。 6. 非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。,第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 【治療CHF的作用機制】 1降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷。 2減少醛固酮生成 減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷。 3抑制心肌及血管重構(gòu)。 4對血流動力學(xué)的影響。 5降低交感神經(jīng)活性。,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,ACE抑制藥對各階段心力衰竭者均有有益作用，故現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,【臨床應(yīng)用】,二、血管緊張素受體拮抗藥 本類藥物可直接阻斷Ang與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。它們對ACE途徑產(chǎn)生的Ang及對非ACE途徑，如糜酶（chymases）途徑產(chǎn)生的Ang都有拮抗作用；因拮抗Ang的促生長作用，也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。 本類藥物對CHF的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少，常作為對ACE抑制藥不耐受者的替代品。,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,三、抗醛固酮藥 臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（spironolacton）可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動力學(xué)和臨床癥狀。CHF時單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時降低Ang及醛固酮水平，既能進一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前仍作為一線藥物廣泛用于各種心力衰竭的治療。利尿藥促進Na+、H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前負(fù)荷，改善心功能；降低靜脈壓，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。,第三節(jié) 利尿藥,輕度CHF:單用噻嗪類； 中、重度CHF:袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用； 單用噻嗪類療效不佳者:袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用； 嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者:靜脈注射呋塞米。 留鉀利尿藥作用較弱，多與其它利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增強利尿效果及防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化。,第三節(jié) 利尿藥,心衰時應(yīng)用受體阻斷藥雖有抑制心肌收縮力，加重心功障礙的可能，但對卡維地洛（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）和美托洛爾（metoprolol）的臨床試驗證明，長期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)， 改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。,第四節(jié) 受體阻斷藥,【治療CHF的作用機制】 1拮抗交感活性 2抗心律失常與抗心肌缺血作用 【臨床應(yīng)用】 受體阻斷藥主要用于擴張型心肌病。對擴張型心肌病及缺血性CHF，長期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。故應(yīng)注意選擇適應(yīng)證，應(yīng)用時宜從小劑量開始，并與強心苷合并應(yīng)用，以消除其負(fù)性肌力作用。,第四節(jié) 受體阻斷藥,第五節(jié) 強心苷類,2019/8/31,17,可編輯,【藥理作用】 （一）對心臟的作用 1正性肌力作用（positive inotropic action） 作用特點： 加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷（圖26-3），因此舒張期相對延長； 加強衰竭心肌收縮力,增加心搏出量的同時，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低。,第五節(jié) 強心苷類,強心苷正性肌力作用的機制,第五節(jié) 強心苷類,強心苷對不同心功能狀態(tài)心輸出量的影響,心功能正常者,強心苷,正性肌力作用,心輸出量,血管收縮,外周阻力,抵消,無靜脈淤血,回心血量不變,心輸出量不變,心衰患者,心功能,心輸出量,交感神經(jīng),外周阻力,強心苷,正性肌力作用,抑制,外周阻力,靜脈淤血,回心血量,心輸出量,強心苷對耗氧量的影響,A、增加耗氧量：,正性肌力作用,B、減少耗氧量：,降低交感神經(jīng)興奮性,AB,第五節(jié) 強心苷類,2減慢心率作用,3對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響,心衰患者,心功能,心輸出量,交感神經(jīng),強心苷,正性肌力作用,抑制,心率,表26-1 強心苷對心肌電生理特性的影響,機制,治療量：,心房、心室：動作電位時程、有效不應(yīng)期,強心苷心輸出量迷走神經(jīng)興奮性竇房結(jié)自律性、房室傳導(dǎo),K外流,心房肌細(xì)胞靜息電位,心房傳導(dǎo)速度,高濃度：,過度抑制Na+-K+-ATP酶細(xì)胞內(nèi)K+Na+Ca2+最大舒張電位自律性室早、室速,第五節(jié) 強心苷類,（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用,中毒劑量,興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受器嘔吐,興奮交感神經(jīng)中樞快速型心律失常,降低CHF患者血漿腎素活性,（三）利尿作用,要是心功能改善后增加了腎血流量和腎小球的濾過功能。此外，強心苷可直接抑制腎小管Na+-K + -ATP酶，減少腎小管對Na+的重吸收，促進鈉和水排出，發(fā)揮利尿作用。,（四）對血管的作用,直接收縮血管平滑肌外周阻力,第五節(jié) 強心苷類,【臨床應(yīng)用】,1治療心力衰竭,2治療某些心律失常,（1）心房纖顫,（2）心房撲動,（3）陣發(fā)性室上性心動過速,第五節(jié) 強心苷類,【不良反應(yīng)及防治】,1心臟反應(yīng),（1）快速型心律失常,（2）房室傳導(dǎo)阻滯,（3）竇性心動過緩,過度抑制Na+-K+-ATP酶；滯后除極,過度抑制Na+-K+-ATP酶細(xì)胞內(nèi)K+Na+Ca2+最大舒張電位0相除極速率傳導(dǎo),迷走神經(jīng)興奮性,抑制竇房結(jié)自律性,防治措施,快速型心律失常：,氯化鉀（與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶），防止低血鉀更重要；苯妥英鈉、利多卡因,緩慢型心律失常：,不宜補鉀，可用阿托品。,2胃腸道反應(yīng),第五節(jié) 強心苷類,3中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),【不良反應(yīng)及防治】,最常見的早期中毒癥狀。表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。,表現(xiàn)為眩暈、頭痛、失眠、疲倦、譫妄等，視覺障礙（中毒先兆）。,一、擴血管藥治療CHF的機制 擴張靜脈，使靜脈回心血量減少，降低心臟的前負(fù)荷，進而降低肺楔壓、左心室舒張末壓（LVEDP）等，緩解肺部淤血癥狀； 擴張小動脈，降低外周阻力，降低心臟的后負(fù)荷，增加心排出量，增加動脈供血，緩解組織缺血癥狀，并可彌補或抵消因小動脈擴張而可能發(fā)生的血壓下降和冠狀動脈供血不足等不利影響。,第六節(jié) 擴血管藥,二、常用于治療CHF的擴血管藥 硝酸酯類： 硝酸甘油（nitroglycerin） 硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate） 肼屈嗪（hydralazine） 硝普鈉（nitroprusside sodium） 哌唑嗪（prazosin）,第六節(jié) 擴血管藥,三、用于治療CHF的擴血管新藥 ： 奈西立肽 奈西立肽(nesiritide)是用基因重組技術(shù)制得的內(nèi)源性腦利鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）的人工合成品，該制劑有利尿作用和增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，降低動、靜脈張力的作用。t1/2短(18 min),臨床上先靜脈注射,然后靜脈點滴維持療效。,第六節(jié) 擴血管藥,波生坦 波生坦（bosentan) 是競爭性的內(nèi)皮素受體阻斷藥，口服有效，臨床現(xiàn)用于肺動脈高壓的治療。波生坦對動物心力衰竭模型有改善作用，對臨床病例的研究尚未得出最后結(jié)論。,第六節(jié) 擴血管藥,非苷類正性肌力藥包括受體激動藥及磷酸二酯酶抑制藥等。由于這類藥物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常規(guī)治療用藥。 一、兒茶酚胺類 多巴胺（dopamine）：急性心力衰竭 多巴酚丁胺（dobutamine）：對強心苷反應(yīng)不佳的嚴(yán)重左室功能不全、心梗后心功能不全。 異布帕明（ibo