動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申,報資料相關(guān)技術(shù)要求,國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心,審評二處,趙鵬,SFDACMDE, ,來源于脊椎動物： 膠原止血/填充材料、生物敷料、羊腸縫線、生物瓣膜 、生物補片、骨填充材料、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸鈉、含 羊毛脂的醫(yī)療器械、帶肝素涂層的醫(yī)療器械等； 本身不屬于器械但與動物源有關(guān)的：酶、抗體、培養(yǎng) 基等。 來源于非脊椎動物：,殼聚糖（蝦、蟹等）、骨蠟（蜜蜂）、蠶絲。 動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品舉例 SFDACMDE, ,動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則 范圍, 全部或部分采用無生命動物組織制成的或取材于動物組 織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除外）。 采用動物組織衍生物或由動物體自然獲取物質(zhì)（例如： 牛奶、羊毛等）制成的醫(yī)療器械產(chǎn)品。 生產(chǎn)過程中使用或接觸了動物源性材料的醫(yī)療器械。 動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品 SFDACMDE, ,動物：任何脊椎或無脊椎動物包括兩棲動物、節(jié)肢動物 （如甲殼綱動物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動物、軟體動物 和哺乳動物，不包括人（智人）。 衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質(zhì)。,術(shù)語 SFDACMDE, ,病毒感染風(fēng)險 動物源材料的來源控制 病毒滅活工藝及有效性驗證 終產(chǎn)品的殘留病毒標(biāo)準(zhǔn)及檢測（未強制） 免疫原性風(fēng)險, 免疫原性降低工藝 終產(chǎn)品的免疫原性相關(guān)指標(biāo)控制標(biāo)準(zhǔn)及檢測 動物源性醫(yī)療器械的主要風(fēng)險控制措施 SFDACMDE,病毒滅活,終產(chǎn)品檢測,來源控制,病毒 動物源材料,病毒 動物源材料,病毒感染風(fēng)險涉及的方面 病毒 感 染,病毒 動物源材料,生產(chǎn)工藝A,病毒感染風(fēng)險 SFDACMDE,病毒感染風(fēng)險涉及的方面,病毒 動物源材料 終產(chǎn)品檢測,病毒 動物源材料 來源控制,生產(chǎn)工藝B 病毒滅活?,病毒感染風(fēng)險 SFDACMDE,對于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險控制需至少從,源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制 或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險降至最低。 病毒感染風(fēng)險 SFDACMDE,病毒滅活,終產(chǎn)品檢測,來源控制,病毒 動物源材料,病毒 動物源材料,病毒感染風(fēng)險涉及的方面 病毒 感 染,病毒 動物源材料,生產(chǎn)工藝A,病毒感染風(fēng)險 SFDACMDE,病毒滅活,終產(chǎn)品檢測,來源控制？,病毒 動物源材料,病毒 動物源材料,病毒感染風(fēng)險涉及的方面 病毒 感,染,病毒 動物源材料,生產(chǎn)工藝A,病毒感染風(fēng)險 SFDACMDE,動物源材料的來源控制, 種群來源 飼養(yǎng)（場地、飼料、免疫、防疫） 屠宰 取材（部位、組織性質(zhì)、取材方式） 處理 儲存運輸 可追溯性 病毒感染風(fēng)險 SFDACMDE,種群來源控制方面, 動物種類 動物的地理來源 動物年齡 取材部位 取材部位的組織性質(zhì) 病毒感染風(fēng)險 SFDACMDE,所用牛、羊源性材料應(yīng)符合國食藥監(jiān)械2006407號關(guān)于含有牛、羊,源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告 發(fā)生下列情況之一的不予受理： 1. 牛/羊來自疫區(qū) 2. 牛/羊來自非疫區(qū)，但醫(yī)療器械的實際生產(chǎn)場所為疫區(qū) 1）牛/羊與疫區(qū)牛/羊一起圈養(yǎng) 2）牛/羊喂養(yǎng)動物蛋白質(zhì)飼料 注：疫區(qū)的范圍以質(zhì)檢總局網(wǎng)站為準(zhǔn) 牛、羊源性材料的源頭控制 SFDACMDE, ,為確保風(fēng)險的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系， 以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時能夠及時查出原因并采取措施 以防止類似不良事件的發(fā)生。 定點飼養(yǎng)、定點采購、定點屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān),規(guī)定進(jìn)行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病 原體傳播風(fēng)險的必要手段。 動物源材料的來源控制 SFDACMDE,病毒滅活方法（舉例） 鈷60輻照法, 干熱法 巴氏消毒法 有機溶劑/去污劑（S/D）處理法 酸處理、堿處理 強氧化劑、強還原劑處理, 高溫閃滅，等 注意：以上方法均需驗證試驗或提供相關(guān)研究資料。 病毒滅活工藝有效性驗證 SFDACMDE,注意：生產(chǎn)企業(yè)需充分評 估其對產(chǎn)品的不利影響， 以保證產(chǎn)品最終能夠安全 有效地使用。,動物源材料,動物源材料,指示病毒 106/mL,動物源材料,指示 病毒,病毒滅活工藝有效性驗證 指示病毒 106/mL 病毒滅活,工藝,Log（初始病毒數(shù)量）,Log（滅活后病毒數(shù)量）,病毒滅活工藝有效性驗證 SFDACMDE,指示病毒的選擇, 需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的 相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可 能相似的指示病毒； 所選擇的病毒理化性質(zhì)需有代表性（病毒大小、核酸類型 以及有無包膜），其中至少需包括一種對物理和/或化學(xué)處 理有明顯抗性的病毒； 指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需106/mL） 。 病毒滅活工藝有效性驗證 SFDACMDE,至少四種：,RNA 有包膜, ,DNA 有包膜 RNA 無包膜 DNA 無包膜,同時滿足：, ,大小： 直徑 20200nm 至少有一種對所用的病毒滅活工藝有明顯抗性的病毒,（也可以用不同的滅活方法分別 滅活不同類型的病毒）,病毒滅活工藝有效性驗證 SFDACMDE,表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù),生產(chǎn)工藝研究情況，對物理化學(xué)處理具有不同的耐受性 。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病 毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒， 而且實際結(jié)果會隨著處理情況的變化而變化。 病毒滅活工藝有效性驗證 SFDACMDE,表1. 已用于病毒清除研究的病毒舉例,SFDACMDE,SFDACMDE,效果的判定, 驗證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生 產(chǎn)全過程中估計去除/滅活病毒的總量。 如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步 驟，需要分別進(jìn)行病毒滅活效果驗證。一般降低的總量是各步降 低病毒量的總和。 但是由于病毒驗證的局限性，如分步驟中病毒降低量1 log則 不需將其計算在總量中。 病毒滅活工藝有效性驗證 SFDACMDE,效果的判定, 原則上病毒降低量（log10）4 logs表示該工藝去除/滅活病毒 有效。 如因檢測方法造成病毒降低量4 logs時，需盲傳三代，如無病 毒檢出,才可認(rèn)定是有效的滅活病毒工藝。 病毒滅活工藝有效性驗證 SFDACMDE,在驗證過程中需要遵守的其它原則, 去除/滅活病毒驗證研究應(yīng)符合GLP的要求。 應(yīng)研究影響去除/滅活病毒效果的參數(shù)（包括機械參數(shù)和理化參數(shù) ）允許變化的幅度。 應(yīng)研究病毒滅活動力學(xué)，包括病毒滅活速率和滅活曲線。 加入的病毒與待驗證樣品體積比不能高于19。 病毒滅活工藝有效性驗證 SFDACMDE,在驗證過程中需要遵守的其它原則, 如可能，驗證過程中每步取出的樣品應(yīng)盡快直接進(jìn)行病毒滴定，不 做進(jìn)一步處理（如超離心、透析或保存、除去抑制劑或毒性物質(zhì)等 ）。如果樣品必須做進(jìn)一步處理，或不同時間取出的樣品要在同一 時間進(jìn)行測定，應(yīng)考慮這些處理方法對病毒檢測結(jié)果的影響。 檢測方法可包括蝕斑形成、細(xì)胞病變（如合胞體或病灶形成）、終 點滴定或其他方法。這些方法應(yīng)該有適宜的靈敏度和可重復(fù)性，每 一個取樣點應(yīng)取雙份樣品并設(shè)有對照以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。 病毒滅活工藝有效性驗證 SFDACMDE,一份典型的驗證報告主要包括：, 所依據(jù)和符合的標(biāo)準(zhǔn)/法規(guī)/指導(dǎo)性文件, ISO 22442 EN 12442, 動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則 國藥監(jiān)注2002160號血液制品去除滅活病毒技術(shù)方,法及驗證指導(dǎo)原則, GLP,病毒滅活工藝有效性驗證,SFDACMDE,一份典型的驗證報告主要包括（續(xù)）：, 企業(yè)提供的滅活工藝的描述, 指示病毒的具體信息和選取理由, 原始樣品的制備、初始病毒滴度, 試驗所用的滅活工藝描述 （包括規(guī)?？s小的有效性）,病毒滅活工藝有效性驗證,SFDACMDE,一份典型的驗證報告主要包括（續(xù)）： 每一步驟處理后的滴度及衰減系數(shù),T1 V1 T2 V2,處理前滴度 處理前體積 處理后滴度 處理后體積,V1 T1 V2 T2,R log 10,例：,病毒滅活工藝有效性驗證 SFDACMDE,一份典型的驗證報告主要包括（續(xù)）：,總的衰減系數(shù),Rn=R1+R2+ 4,例：,病毒滅活工藝有效性驗證,SFDACMDE,關(guān)于朊蛋白,由于目前尚沒有朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子， 而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品 的安全性還主要是對源頭進(jìn)行控制?；谀壳皩﹄玫鞍诇缁罟に囼?證的認(rèn)知程度，對于符合407號公告受理條件的牛、羊源性醫(yī)療器 械，可以接受按照動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則 所進(jìn)行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不 斷提高，相關(guān)的要求也將隨時調(diào)整。 病毒滅活工藝有效性驗證 SFDACMDE,免疫原性風(fēng)險涉及的方面, 免疫反應(yīng)（免疫應(yīng)答）類型 刺激 急性炎癥 慢性炎癥 免疫抑制 免疫刺激 超敏反應(yīng) 自主免疫，等 免疫原性風(fēng)險 SFDACMDE,免疫原性風(fēng)險涉及的方面, 動物源產(chǎn)品中的免疫原（抗原）類型 蛋白質(zhì) 多糖 核酸 脂類 可以與蛋白質(zhì)結(jié)合的小分子物質(zhì)（半抗原），等 免疫原性風(fēng)險 SFDACMDE,免疫原性降低工藝 固定, 脫細(xì)胞 去蛋白 膠原蛋白提純,注：生產(chǎn)企業(yè)需充分評估 其對產(chǎn)品的不利影響，以 保證產(chǎn)品最終能夠安全有 效地使用。, 使蛋白質(zhì)變性，等 免疫原性風(fēng)險 SFDACMDE, ,產(chǎn)品技術(shù)報告 產(chǎn)品風(fēng)險分析報告 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 說明書 其它需要注意的問題,動物源性醫(yī)療器械申報資料附加要求 SFDACMDE, ,（一）產(chǎn)品技術(shù)報告 在產(chǎn)品技術(shù)報告中至少需增加以下內(nèi)容： 1、動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部 位的組織性質(zhì)的具體描述； 2、對于常規(guī)定點飼養(yǎng)的動物種類，提供與動物定點飼 養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如 果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資 質(zhì)證明； SFDACMDE,3、對于常規(guī)定點屠宰的動物種類，提供生產(chǎn)者與屠宰,單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；,4、對所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準(zhǔn)的描述，以及所取材動物的檢,疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、動物防疫,合格證、對動物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；,SFDACMDE,5、生產(chǎn)者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中 至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動 物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的 情況）的承諾；（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼 養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。）,6、對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和或傳染性病原體,工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；,7、對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程 的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。,SFDACMDE, ,（二） 產(chǎn)品風(fēng)險分析報告 在產(chǎn)品風(fēng)險分析報告中需至少增加以下內(nèi)容： 1、使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料 可否用其它材料替代，或者動物源性材料與其它材料的 比較具有何種優(yōu)勢； 2、對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病 原體的風(fēng)險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類 、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施； SFDACMDE,3、對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/ 或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；,4、對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感 染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施 ；,5、對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料 而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施。,SFDACMDE, ,（三） 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動物的種類和部位 需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。 當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制 時，需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的 控制指標(biāo)。 SFDACMDE, ,這些控制指標(biāo)可能是通過生物化學(xué)方法測定的免疫學(xué)指 標(biāo)，也可能是通過物理的或化學(xué)的方法測定的能夠間接地 反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)。 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中需給出這些具體指標(biāo)及檢測方法 制定的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范 圍。 SFDACMDE,免疫原性相關(guān)指標(biāo) 免疫原性評價生化指標(biāo) 按照 ISO 10993-20進(jìn)行評價 免疫原性控制理化指標(biāo)（舉例） 脫細(xì)胞產(chǎn)品： 殘留細(xì)胞個數(shù)、DNA殘留等 膠原： I型膠原純度、雜蛋白含量等 透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖： 蛋白質(zhì)含量等 SFDACMDE,（四） 產(chǎn)品說明書 出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中 明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。 SFDACMDE,對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì),（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參 照此指導(dǎo)原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報 企業(yè)需作相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。 其它需要注意的問題 SFDACMDE,利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械,的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資 質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、 GMP證書等），若能證明已經(jīng)達(dá)到了以上提到的對 動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應(yīng)的資料。 其它需要注意的問題 SFDACMDE,對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生,產(chǎn)過程中使用或接觸了動物源性材料的醫(yī)療器械（如在 采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程中使用了含動 物源成分的培養(yǎng)基），原則上也需提交相應(yīng)的風(fēng)險分析 和控制措施，以及相關(guān)的驗證數(shù)據(jù)或資料，并提供所使 用的原料可用于生產(chǎn)人用制品的證明資料。 其它需要注意的問題 SFDACMDE,