第八章 彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) Disseminated Intravascular Coagulation,病理生理教研室,本章教學內(nèi)容,一、DIC的原因 二、DIC的發(fā)病機制 三、DIC的誘發(fā)因素 四、DIC的分期 五、DIC的臨床表現(xiàn) 六、DIC的防治原則,本章教學要求,1掌握DIC的概念。 2掌握DIC的原因和發(fā)病機制。 3熟悉影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素。 4熟悉DIC的分期及其特點。 5掌握DIC的主要臨床表現(xiàn)及其病理生理基礎(chǔ)。 6了解DIC的防治原則。,血液凝固(Blood Coagulation),一系列凝血因子相繼酶解激活的過程 凝血酶和纖維蛋白凝塊的形成 瀑布效應,選擇通路,傳統(tǒng)通路,HK、K,PK,抗凝機制(Anticoagulant Mechanism),細胞抗凝系統(tǒng) 單核巨噬細胞 肝細胞 體液抗凝系統(tǒng) 抗凝血酶(AT ) 肝素 血栓調(diào)節(jié)蛋白蛋白C系統(tǒng)（TM-PC）組織因子途徑抑制物（TFPI）,AT-作用途徑： 凝血酶與血管內(nèi)皮表面肝素形成復合物+ AT-，滅活凝血酶及其它激活的凝血因子。 肝素的作用： 肝素主要通過增強AT-的活性起間接抗凝作用；肝素還可刺激血管內(nèi)皮釋放TFPI而抑制凝血過程。 TM-PC系統(tǒng)作用途徑： 凝血酶與血管內(nèi)皮TM結(jié)合激活PC ，APC 抑制凝血酶及其它激活的凝血因子。血管內(nèi)皮的蛋白S與APC協(xié)同清除a、a、a。 TFPI作用途徑： 先與a結(jié)合而抑制a，同時TFPI發(fā)生變構(gòu)；然后在Ca2+作用下與a-TF復合物結(jié)合形成四合體，滅活a-TF復合物。,纖溶系統(tǒng)(Fibrinolysis),XIIa、激肽釋放酶,tPA、uPA,纖維蛋白（原）,纖維蛋白降解產(chǎn)物 （FDP）,各種組織 EC,腎臟,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),凝血/抗凝功能異常 低/無纖維蛋白原血癥、原發(fā)性和繼發(fā)性纖維蛋白溶解 血小板減少性紫癜 血友病 凝血-抗凝失衡 DIC,案例11-1 某女性患者，因妊娠39+周，伴下腹痛待產(chǎn)3小時入我院。該孕婦于妊娠8個月做產(chǎn)前檢查時，診斷 “輕度妊娠高血壓綜合征”。 體格檢查：體溫36.8、呼吸20次/分、脈搏88次/分、血壓150/100mmHg、皮膚無出血點，心肺無異常。 分娩經(jīng)過：進入第二產(chǎn)程不久，孕婦在用力分娩時覺有氣促，隨后不久分娩出1正常男嬰。產(chǎn)婦即覺氣促加重，呼吸28次/分，心悸明顯，心率130次/分，產(chǎn)道發(fā)生大出血，約1200ml以上，且流出血不凝固。血壓下降至90/60mmHg。產(chǎn)婦呻吟、頭暈、煩躁不安，即予吸氧鎮(zhèn)靜、補液等處理。并作實驗室檢查，檢驗報告如下： 血常規(guī)：紅細胞（RBC）1.501012/L,血紅蛋白(Hb)50g/L,白細胞(WBC)11.0109/L,分類正常,血小板(PLT) 45109/L 尿常規(guī)：蛋白（+）、RBC（+）、WBC（+）、顆粒管型（+） 凝血象：凝血酶原時間（PT）25秒（正常對照約14秒），凝血酶時間（TT）21秒（正常對照約12秒），纖維蛋白原定量（Fg）0.98g/L。血漿魚精蛋白副凝試驗（3P實驗）陽性（+）、外周血紅細胞碎片6%、D-二聚體試驗（乳膠法）陽性（+） 床邊B超檢查：宮內(nèi)未見明顯殘留物 產(chǎn)后觀察見注射部位有血腫、瘀斑。抽血化驗病理活體檢查報告：血中有羊水成分及胎盤組織細胞。,思考題： 1、該患者發(fā)生DIC原因是什么？ 2、促使該患者發(fā)生DIC的因素有哪些？ 3、哪些是DIC的臨床表現(xiàn)？ 4、為什么說該患者發(fā)生了DIC？,DIC的概念 (Concept of DIC),是臨床常見的病理過程。 由于某些致病因子的作用，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物質(zhì)入血，凝血酶增加，進而微循環(huán)中形成廣泛的微血栓。微血栓形成中消耗了大量凝血因子和血小板，繼發(fā)性纖溶功能增強，導致患者出現(xiàn)明顯的出血、休克、器官功能障礙和溶血性貧血等臨床表現(xiàn)。,一、DIC 的原因(Etiology of DIC) 1、感染性疾病(Infectious Diseases),細菌感染(infection of bacteria)、敗血癥(septicemia) 嚴重病毒性肝炎 (severe infective hepatitis) 流行性出血熱 病理性心肌炎,2、腫瘤性疾病 （Malignant Tumors),消化系統(tǒng) 胰腺癌、結(jié)腸癌、食管癌、膽囊癌、肝癌、胃癌 血液系統(tǒng) 白血病 泌尿系統(tǒng) 前列腺癌、腎癌、膀胱癌 女性生殖系統(tǒng) 絨毛膜上皮癌、卵巢癌、 子宮頸癌、惡性葡萄胎,3、婦產(chǎn)科疾病 (Obstetric accidents),流產(chǎn) 妊娠中毒癥 子癇及先兆子癇 胎盤早期剝離 羊水栓塞 子宮破裂 宮內(nèi)死胎 腹腔妊娠 剖腹產(chǎn)手術(shù),4、創(chuàng)傷及手術(shù)(Severe trauma),嚴重軟組織創(chuàng)傷 擠壓綜合征 大面積燒傷 實質(zhì)臟器大手術(shù) （前列腺、肝、腦、肺、胰腺等）、器官移植術(shù)等,案例11-1 原因羊水栓塞、胎盤組織細胞入血。,二、發(fā)病機制（Pathogenesis),凝血和抗凝平衡破壞!,(一）組織損傷，激活外源性凝血系統(tǒng)(Severe tissue injury),Tissue Factor,（二）內(nèi)皮細胞損傷(Extensive damage of vascular endothelial cells),固相激活膠原暴露，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 液相激活（酶性激活）纖溶酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶，進一步激活，啟動內(nèi)凝系統(tǒng) 此外，a和f還可直接激活纖溶和激肽系統(tǒng)，進而活化補體系統(tǒng)，促進DIC進一步發(fā)展。 釋放組織因子，激活外源性凝血系統(tǒng)； 激活血小板 損傷的EC抗凝功能障礙（TM-PC系統(tǒng)、HS-AT-III系統(tǒng)功能降低、TFPI產(chǎn)生減少）。,內(nèi)皮細胞損傷為什么會導致DIC？,感染、內(nèi)毒素血癥、Ag-Ab復合物、持續(xù)缺血缺氧、酸中毒,EC,TF,血小板的粘附、聚集和釋放反應，使凝血反應加劇。,膠原暴露,蛋白C與血栓調(diào)節(jié)蛋白的作用,凝血酶原,凝血活性降低,蛋白C,活化蛋白C,刺激纖溶酶原激活物的釋放,內(nèi)皮細胞表面,血栓調(diào)節(jié)蛋白,凝血酶,阻礙凝血因子與血小板磷脂的結(jié)合,滅活某些凝血因子,血小板粘附在內(nèi)皮下膠原。,血小板不可逆聚集并釋放,在ADP作用下，血小板變形,微血栓內(nèi)的血小板,（三）血細胞大量破壞，血小板激活(Excessive destruction of the circulating blood cells and platelet activated),釋放ADP、TXA2等促凝物質(zhì) 形成血小板團塊 粘附、聚集和釋放 釋放ADP 細胞膜磷脂 誘導表達組織因子,（四）促凝物質(zhì)入血(Other thromboplastic material entering the blood),Thrombin,Prothrombin,案例11-1 發(fā)病機制羊水及胎盤組織入血，既可固相激活內(nèi)源性凝血反應，又可通過釋放TF而啟動外源性凝血反應。,三、誘發(fā)因素 （Predisposing Factors to DIC),單核吞噬細胞功能受損 嚴重肝功能疾病 血液高凝狀態(tài) 微循環(huán)障礙 機體纖溶系統(tǒng)功能降低,（一）單核吞噬細胞功能受損（Block of reticuloendothelial system),清除促凝物質(zhì)，如內(nèi)毒素、含TF的細胞碎片、Ag-Ab復合物。 吞噬清除活化了的 凝血因子、纖維蛋 白、纖維蛋白單體、 FDP和紅、白細胞 碎片等。 見于長期大量應用糖皮質(zhì)激素、 反復感染或嚴重肝病 Shwartzman反應,（二）嚴重肝功能疾病（Severe hepatic disease),引起肝病的病因：肝炎病毒、Ag-Ab復合物和某些藥物等可激活凝血因子使凝血系統(tǒng)激活。 急性肝壞死時可釋放大量TF和溶酶體酶。 抗凝血因子（蛋白C、AT-、纖溶酶原等）在肝臟合成和被激活的凝血因子在 在肝臟產(chǎn)生和滅活，因此，嚴重肝病患者，維持機體凝血、抗凝的平衡能力低。,（三）血液高凝狀態(tài)（Hypercoagulable state）,1、妊娠期特別在妊娠晚期 生理性高凝狀態(tài)（血小板及凝血 因子增多；抗凝血物質(zhì)降低； 纖溶酶原激活物 抑制物增多）。若合并產(chǎn)科意外時， 易發(fā)生DIC。 本例病例誘發(fā)因素孕婦血液處于高凝狀態(tài)。 2、酸中毒 可使EC受損；肝素抗凝活性減弱；凝血因子活性增高；血小板聚集性加強。,（四）微循環(huán)障礙 （Disorder of microcirculation),休克等原因引起微循環(huán)障礙時，微循環(huán)內(nèi)血流緩慢，血液粘度增高，血流淤滯。紅細胞聚集，血小板粘附聚集。加之在原始動因(如菌血癥與內(nèi)毒素血癥)或嚴重缺氧、酸中毒和炎癥介質(zhì)作用下使EC受損均有利于DIC的發(fā)生。,（五）機體纖溶系統(tǒng)功能降低（Decrease of fibrinolysis function,高齡 吸煙 妊娠后期 糖尿病患者 臨床上不恰當?shù)厥褂美w溶功能抑制藥物,四、分期（Stages of DIC）,高凝期 消耗性低凝期 繼發(fā)性纖溶期,凝血、 纖溶 系統(tǒng),實驗 室檢 查,血液凝固性,五、臨床表現(xiàn) (Consequences of DIC),出血 器官功能障礙 休克 貧血,（一）出血(bleeding),廣泛、多個部位 出血，不能用原發(fā)疾病解釋； 常伴有DIC的其它臨床表現(xiàn)，如休 克等； 常規(guī)的止血藥無效。,纖溶酶水解Fbg和Fbn產(chǎn)生的各種片段，統(tǒng)稱為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）。 X、Y、D片段妨礙纖維蛋白單體聚合；Y、E片段有抗凝血酶作用；多數(shù)片段可降低血小板的黏附、聚集、釋放功能。 FDP片段的檢查在DIC的診斷中具有重要意義。,1.3P試驗 即血漿魚精蛋白副凝試驗（plasma protamine paracoagulation test） 可溶性纖維蛋白單體+FDP 不溶性纖維蛋白聚體生成 可溶性纖維蛋白單體+FDP+魚精蛋白 不溶性纖維蛋白聚體生成 2.D-二聚體試驗 D-二聚體是纖溶酶降解纖維蛋白（Fbn）的產(chǎn)物。 雖然纖溶酶對Fbg和Fbn都有降解作用，但對Fbn的作用更強。DIC時有大量的Fbn形成，故血中既出現(xiàn)出現(xiàn)FDP 又出現(xiàn)D-二聚體。因此，只有繼發(fā)性纖溶亢進時，血液中才會出現(xiàn)D-二聚體。 原發(fā)性纖溶亢進時，如富含纖溶酶原激活物的器官（子宮、卵巢、前列腺等）因大手術(shù)或損傷可導致纖溶亢進，血中FDP可增高，但D-二聚體可不增高。因為在此過程沒有Fbn形成。,（二）器官功能障礙 (Dysfunction of multiple organs),DIC時，器官功能障礙主要由于微血栓形成！ 累及臟器不同，可有不同的臨床表現(xiàn),心肌,肝,肺,腎臟,腦,（三）休克(shock),回心血量減少 心輸出量降低 外周血管阻力降低 出血,（四）微血管病性溶血性貧血(Microangiopathic hemolytic anemia,MHA),microangiopathic hemolytic anemia 這種貧血除具備溶血性貧血的一般特征外，外周血涂片中發(fā)現(xiàn)有某些形態(tài)特殊的變形的紅細胞稱裂體細胞（schistocyte），其外形呈盔甲形、星形、新月形等，為紅細胞碎片。這些碎片脆性高，易發(fā)生溶血。由于這種溶血性貧血多發(fā)生于微血管內(nèi)異常變化時，故稱為微血管病性溶血性貧血。,發(fā)生機制,RBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左2000，右5200）,案例11-1 臨床表現(xiàn)分析 1、出血 產(chǎn)道大出血；注射部位血腫、瘀斑；凝血相延長；纖維蛋白原減少；3P試驗（+）、D-二聚體試驗（+）。 2、臟器功能障礙 （1）腦：頭暈、煩躁不安。 （2）腎：尿蛋白（+）、RBC(+)、WBC(+)、顆粒管型（+）。 （3）肺：氣促，呼吸28次/分。 （4）心：心悸、心率130次/分。 3、休克 ABP 90/60mmHg。 4、溶血性貧血 Hb 50g/L、外周血涂片中RBC碎片6%。,六、防治原則 (Principles of Management of DIC),1、消除病因，治療原發(fā)病 2、改善微循環(huán) 3、合理應用纖維蛋白溶解抑制劑 4、重建凝血和纖溶 間的動態(tài)平衡,小結(jié),血液凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)在正常人體維持著低水平的動態(tài)平衡，在體內(nèi)單核吞噬細胞系統(tǒng)功能受損、血液中凝血物質(zhì)活性顯著增高和肝功能嚴重障礙條件下，若因某些致病因子廣泛損傷血管內(nèi)皮細胞激活了內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，或組織細胞嚴重損傷激活了外源性凝血系統(tǒng)，凝血與抗凝血之間的平衡關(guān)系嚴重失調(diào)，即可發(fā)生DIC。,小結(jié)（續(xù)）,并由此引起一系列相應的病理變化。在此過程中，早期血液處于高凝狀態(tài)，廣泛性微血栓形成，以后轉(zhuǎn)入低凝狀態(tài)，出現(xiàn)繼發(fā)性纖維蛋白溶解系統(tǒng)亢進，又可導致廣泛出血，并能引起休克、器官功能障礙和微血管病性溶血性貧血。急性DIC病情發(fā)展迅速，如不及時正確地治療，往往危及生命。臨床通過實驗室檢查血液中凝血物質(zhì)消耗情況和FDP以及D-二聚體的含量，對協(xié)助診斷DIC有重要意義。,復習題,1、何謂DIC？ 2、內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的激活方式有幾種？具體過程如何？ 3、急性壞死性胰腺炎也會發(fā)生DIC嗎？為什么？ 4、Shwartzman 反應說明了什么？ 5、蛋白C、蛋白S及血栓調(diào)節(jié)蛋白的作用機制如何？ 6、急性黃疸性肝炎患者是否會出現(xiàn)DIC？ 7、產(chǎn)科意外為什么容易引起DIC？其機制是什么？,復習題,8.、休克為什么可以引起DIC？DIC又為什么能引起和加重休克？ 9、在消耗性低凝期和繼發(fā)性纖溶亢進期實驗室檢查指標有哪些