抗菌藥物的臨床應用,1,概念,抗菌藥物具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應用的抗生素及化學合成藥物。抗生素來源于微生物并在高稀釋度下對一些特異微生物有殺滅或抑制作用的產物?；瘜W治療藥物應用于臨床一切具有化學結構的藥物統稱。Chemotherapy抗微生物藥物治療+抗腫瘤藥物治療。,2,抗菌藥物的作用機制,干擾細菌的細胞壁合成；損傷細胞膜，破壞其屏障作用；影響細菌蛋白質合成；抑制細菌核酸的合成；其他：（1）抑制細菌葉酸代謝；（2）抑制結核環(huán)脂酸的合成。,3,抗菌藥物的作用機制干擾細菌的細胞壁合成,細菌具有細胞壁（哺乳動物細胞無細胞壁）：糖類、蛋白質、類脂質構成。鏈狀交叉的粘肽構成細胞壁。鱗霉素抑制粘肽合成第一步（細胞質內）桿菌肽、萬古霉素抑制粘肽合成第二步（細胞膜內）。-內酰胺類抑制粘肽合成第三步（細胞膜外），阻止粘肽鏈交聯。青霉素結合蛋白理論（PBP）。,4,抗菌藥物的作用機制損傷細胞膜，破壞其屏障作用,細胞膜是一種半透膜結構：內外各一層蛋白質，中間一層脂質。多粘菌素：與脂質結合，失去定向滲透作用，使胞內物質流失。二性霉素、制霉菌素與真菌胞膜的麥角固醇結合，通透性增加。咪唑類能抑制胞膜類固醇的生物合成，影響通透性。,5,抗菌藥物的作用機制影響細菌蛋白質合成,蛋白質合成三個階段：起始階段、延長階段、終止階段。氨基糖苷、四環(huán)素、氯霉素可作用于全部過程。紅霉素、林可霉素作用與第二階段。細菌核糖體沉降系數：70S-50S+30S哺乳動物核糖體沉降系數：80S-60S+40S氨基糖苷、四環(huán)素作用于30S；氯霉素、紅霉素、林可霉素作用于50S。,6,抗菌藥物的作用機制抑制細菌核酸的合成,利福平：與DNA依賴的RNA聚合酶（轉錄酶）亞單位結合，抑制mRNA轉錄。喹喏酮類：作用于DNA復制過程中的DNA旋轉酶（或拓撲異構酶2）氧氟沙星、環(huán)丙沙星具有其它作用機制。,7,抗菌藥物的作用機制其他,（1）抑制細菌葉酸代謝；磺胺類、TMP，不能合成嘌呤，阻止核酸合成。（2）抑制結核環(huán)脂酸的合成異煙肼抑制結核環(huán)脂酸合成酶，合成減少，細胞壁缺損，細胞內容外漏，菌體死亡。,8,抗生素分類及其特點,-內酰胺類氨基糖苷類大環(huán)內酯類林可霉素類多肽類抗生素氯霉素類磷霉素類喹諾酮類抗真菌藥,9,-內酰胺類,青霉素類頭孢菌素類頭霉烯類碳青霉烯類單環(huán)-內酰胺類與-內酰胺酶抑制劑合劑,10,N,S,O,6-氨基青霉烷酸（6-APA）噻唑環(huán),N,S,O,噻嗪環(huán),青霉素類與頭孢菌素類結構比較,11,青霉素類,（1）青霉素G，青霉素V（2）耐酶青霉素，對MRSA(耐甲氧西林金葡萄球菌)無效甲氧西林（Methicillin）苯唑西林（Oxacillin）氯唑西林（Cloxacillin）雙氯西林（Dicloxacillin）,12,青霉素類,（3）廣譜青霉素氨芐西林阿莫西林羧芐西林替卡西林（羧噻吩青霉素）阿洛西林美洛西林哌拉西林阿樸西林,13,青霉素類,（4）抗G-青霉素美西林替莫西林福米西林,14,頭孢菌素類,（1）第一代頭孢菌素（1962-1970）頭孢唑林（Cefazolin）頭孢拉定（Cefradine）頭孢硫咪（Cefathiamidine）（2）第二代頭孢菌素頭孢呋新頭孢孟多,15,頭孢菌素類,（3）第三代頭孢菌素（1979-1988）頭孢噻肟、頭孢唑肟(ceftizoxime）抗菌譜廣，對腸道桿菌、流感桿菌及淋球菌活力強，但對綠膿桿菌、產堿桿菌和不動桿菌作用差。頭孢曲松：具有長效、廣譜、低毒的特點，半衰期長達8h頭孢他定：第三代中抗綠膿桿菌作用最強者，對其他G-桿菌亦有高效，對多種-內酰胺酶甚為穩(wěn)定。頭孢哌酮：對綠膿桿菌活力強，主要經肝膽排泄。頭孢地嗪：具有免疫調節(jié)作用的抗生素，可刺激吞噬細胞的殺菌功能，趨化粒細胞及單核細胞等。頭孢甲肟：與頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松相似?？诜^孢克肟(cefixime）和頭孢布烯(ceftibuten）抗菌譜廣，生物利用度很好，半衰期長,16,頭孢菌素類,（4）第四代頭孢菌素頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢唑蘭CefclindinCefoselis、CefquinoneCefluprenam與第三代頭孢相比，其主要藥效學優(yōu)點是對產染色體酶的細菌有效，但目前應用的第四代頭孢及第三代頭孢對產超廣譜-內酰胺酶的細菌無效，也不適用于嚴重厭氧菌感染,17,表120世紀90年代上市的新頭孢菌素,18,頭霉烯類,頭孢西?。簠捬蹙胺啪€菌作用強，頭孢美唑：對一般G+及G-菌作用強，尤以金黃色葡萄球菌和流感桿菌敏感，對厭氧菌與頭孢西丁相似。頭孢替坦：對需氧（尤其是G-菌）及厭氧菌均有活力拉氧頭孢：第三代頭孢菌素相似，對脆弱類桿菌比頭孢西丁強28倍。,19,碳青霉烯類,亞胺培南伊米培南+西司他丁克倍寧帕尼培南+倍他米聾隆美洛培南帕尼培南與伊米培南類似，抗菌譜大致相同，要加入腎脫氫肽酶抑制劑。美洛培南不需要加入酶抑制劑，與伊米培南相比，其抗革蘭陰性菌的活性稍好，對革蘭陽性菌的活性則相似或稍弱,20,表220世紀90年代上市的與已完成臨床評價待批上市的新碳青霉烯,21,單環(huán)-內酰胺類,氨曲南（aztreonam）對G-需氧菌(包括綠膿桿菌)作用強，類似頭孢噻肟及頭孢哌酮，但對G+球菌和厭氧菌幾乎無活力。卡蘆莫南(carumonam）對催產克雷白桿菌及枸櫞酸桿菌的作用優(yōu)于其他抗生素。,22,與-內酰胺酶抑制劑合劑,阿莫西林+克拉維酸（5：1或2：1安美?。┨婵ㄎ髁?克拉維酸（30：1或15：1特美?。┌逼S西林+舒巴坦（2：1優(yōu)立新、舒氨西林）頭孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深）哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）,23,氨基糖苷類,鏈霉素阿米卡星奈替米星福提米星小諾米星大觀霉素,24,大環(huán)內酯類,14元環(huán)：紅霉素、克拉、羅紅15元環(huán)：阿齊霉素16元環(huán)：白、麥迪、交沙、羅它,25,大環(huán)內酯類,與紅霉素相比，新大環(huán)內酯類抗生素的抗菌譜沒有明顯擴大，但因藥代動力學改善而使副作用減少，是其明顯的進步。大環(huán)內酯類與喹諾酮類藥物類似，其細胞及組織類似，其細胞及組織穿透力強，組織中的濃度高于血藥濃度，細胞內濃度高于細胞外，適用于支原體、衣原體、軍團菌等在細胞內繁殖的病原體。由于某些新大環(huán)內酯類藥物對導致社區(qū)獲得性肺炎的常見革蘭陰性菌流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性，故目前多認為其可作為治療社區(qū)獲得性肺炎的第一選擇。與-內酰胺酶類藥物相比，大環(huán)內酯類抗生素對導致社區(qū)獲得性肺炎越來越常見的支原體、衣原體也有很好的抗菌活性，具有一定的優(yōu)越性。,26,大環(huán)內酯類,隨著艾滋病等機體免疫能力低下疾病的增多，由弓形體、陷孢子蟲、非結核分支相菌等條件病菌引起的感染越來越多，大環(huán)內酯類藥物亦可用來治療上述感染。近年來大環(huán)內酯類藥物亦可用來治療上述感染。近年來大環(huán)內酯類的一些抗感染以外用途引人矚目。如動物實驗結果表明，該類藥物對博來霉素所致肺纖維化有抑制作用；對支氣管哮喘亦有一定的治療作用；與某些喹諾酮類藥物一樣，對細菌生物被膜有抑制與破壞作用。雖然其機制尚未明了，但國內外臨床應用結果表明，大環(huán)內酯類藥物對彌漫性泛細支氣管炎有特殊的治療作用。,27,林可霉素類,林可霉素（潔霉素）克林霉素（氯潔霉素）抗菌譜與大環(huán)內酯類相似，主要抗G+球、桿菌，對各種厭氧菌（除難辨梭菌）亦有良效。在骨組織中濃度高，適用于骨關節(jié)化膿性感染。主要經膽汁、糞便排泄，可引起腸道菌群失調和偽膜性腸炎（難辨梭狀芽胞桿菌）。,28,多肽類抗生素,萬古霉素，去甲萬古霉素：對G+球、桿菌包括MRSA(耐甲氧西林金葡萄球菌)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌有強大作用，對難辨梭菌也有極強的活力，用于治療偽膜性腸炎成人：1-2g，兒童20-40mg/kg，2-3次，15mg/min替考拉寧(teicoplanin，壁霉素）：抗菌譜同萬古霉素，但不良反應率（6%13%）比萬古霉素（25%）低。多粘菌素B、E：對G-桿菌(包括綠膿桿菌)作用強，由于毒性較大僅作局部應用。,29,氯霉素類,透血腦屏障強，脂溶性強抗厭氧菌（脆弱類）廣譜,30,磷霉素類,廣譜體內分布廣毒性小,31,喹諾酮類全化學合成藥物,傳統的分類方法：第一代為現臨床已不應用的萘啶酸；第二代為應用于尿路和胃腸道感染的吡哌酸；第三代則囊括了所有氟喹諾酮類藥物。新的分類方法：第一代：原來一代、二代合稱；第二代：早期開發(fā)的氟喹諾酮類藥物總稱；第三代：第二代基礎上又增加了抗革蘭陽性球菌的活性；第四代：第三代的基礎上增加了抗厭氧菌的活性。,32,喹諾酮類,第一代：萘啶酸、吡哌酸，抗G-桿菌第二代：氧氟沙星、環(huán)丙沙星，抗G-桿菌為主第三代：帕珠沙星、司帕沙星，抗G-桿菌、G+球菌第四代：曲伐沙星、莫西沙星，抗G-桿菌、G+球菌、厭氧菌,33,喹諾酮類,諾氟沙星（1979年第一個氟喹喏酮）培氟沙星依諾沙星氧氟沙星左旋氧氟沙星環(huán)丙沙星洛美沙星氟羅沙星帕珠沙星司帕沙星曲伐沙星莫西沙星,34,抗真菌藥,二性霉素B抗菌譜廣，效力強，用于毛霉菌、曲菌感染；吡咯類：第一代：克霉唑第二代：咪康唑，酮康唑、益康唑第三代：氟康唑：念珠菌、隱球菌、球孢子菌有效，曲菌、毛霉菌無效伊曲康唑：對一般真菌及曲菌（？）有效。5氟胞嘧啶,35,細菌耐藥,固有耐藥（intrinsicresistance)細菌染色體決定，代代相傳的天然耐藥。獲得耐藥（acquiredresistance)細菌在接觸抗生素后，改變代謝途徑，使自身對抗生素或抗菌藥有不被殺滅的抵抗力。,36,細菌耐藥,耐藥機制：1）產生滅活酶，改變抗生素結構。2）改變靶位蛋白。3）降低抗生素在菌體內積聚。a改變外膜通透性。b增強外流（efflux），使進入菌體內抗生素迅速外流。,37,Bush,JacobyMRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌);MRCNS.(耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌)2.耐萬古霉素的腸球菌(VRE)3.耐克林霉素和頭孢菌素的厭氧菌.4.氨芐耐藥的流感嗜血桿菌.5.青霉素耐藥奈瑟氏菌.6.青霉素耐藥肺炎球菌(PRP)7.多重耐藥結核菌(MDR-TB)8.產ESBL大腸桿菌和克雷伯菌.9.產AmpC酶腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌。10.多重耐藥非發(fā)酵菌:綠膿、不動、嗜麥芽,40,抗生素的給藥方法,濃度依賴性抗生素：（時間依賴性抗菌藥物(殺菌作用非濃度依賴，無PAE或很短）青霉素類，第一、二、三代頭孢菌素類及氨曲南等縮短間隔，盡量延長血藥濃度超過MIC(最小抑菌濃度）的時間濃度依賴性抗菌藥物時間依賴性抗生素：（殺菌作用有濃度依賴，有較好的PAE)氨基糖苷類，喹諾酮類，提高血藥濃度，適當延長投藥間隔時間介于兩者之間的抗生素：(殺菌作用非濃度依賴，有一定的PAE)碳青霉稀類，第四代頭孢，大環(huán)內酯類，林可霉素，萬古霉素抗生素的后效應（PAE）抗生素后效應(postantibioticeffect,PAE)是指抗菌藥物體內濃度雖已低于最小抑菌濃度(minimuminhibitoryconcentration,MIC),但仍在一定時間里發(fā)揮持續(xù)抑菌作用,41,抗菌藥物應用中的幾點建議,社區(qū)獲得性感染：按照中華醫(yī)學會規(guī)定的指導方案經驗治療院內獲得性感染：根據細菌培養(yǎng)及藥敏實驗情況，選擇敏感抗生素。長期應用第三代頭孢菌素，要警惕產ESBL及AmpC酶細菌感染；長期應用碳青霉烯類，警惕