調(diào)脂藥物的臨床應(yīng)用,一.調(diào)脂藥物簡(jiǎn)介二.調(diào)脂藥物臨床應(yīng)用指南三.LDL-C與他汀四.TG與貝特,調(diào)脂藥物,他汀類(lèi)見(jiàn)后貝特類(lèi)非諾貝特,苯扎貝特,吉非貝齊煙酸類(lèi)煙酸緩釋制劑膽酸螯合劑考來(lái)烯胺,考來(lái)替泊膽固醇吸收抑制劑依折麥布其他:普羅布考,-3脂肪酸,調(diào)脂藥物的作用,中國(guó)上市他汀一覽,現(xiàn)有他汀達(dá)到3040LDL-C降低所需劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量）*,*所估計(jì)的LDL-C降低幅度是基于各產(chǎn)品美國(guó)FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)這些藥物可用到最大劑量80mg。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上，劑量加倍可再降低LDL-C6。對(duì)于瑞舒伐他汀，最大劑量為40mg；5mg的療效是在FDA報(bào)告的10mg療效基礎(chǔ)上減去6估計(jì)的。Circulation.2004：110；227-39,降LDL-C療效,X,X,不同劑量他汀降LDL-C幅度比較,FDA批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大臨床使用劑量不得超過(guò)40mg,AtoZ研究中辛伐他汀80mg出現(xiàn)9例肌肉不良事件，其使用備受爭(zhēng)議,BMJ2003:326;17,大多數(shù)人對(duì)他汀類(lèi)的耐受性良好，起始劑量和中等劑量他汀治療，肝酶（ALT或AST）升高3ULN比率1%，但使用高劑量（80mg/d）則達(dá)2%-3%ALT/AST升高常呈一過(guò)性,多發(fā)生于用藥初期，繼續(xù)用藥70%患者肝酶將自然恢復(fù)同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，提示示肝臟毒性發(fā)生迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見(jiàn).約1例/百萬(wàn)人年,他汀對(duì)肝臟的影響,他汀類(lèi)藥物相關(guān)性肌病,種類(lèi)肌痛（Myalgia）：肌肉疼痛或無(wú)力，無(wú)肌酸激酶（CK)升高肌炎（Myositis）：肌肉炎癥，表現(xiàn)為肌肉無(wú)力和/或CK升高肌?。∕yopathy）:肌肉疼痛，壓痛和無(wú)力，伴有CK升高(10 xULN)橫紋肌溶解（Rhabdomyolysis）：急性嚴(yán)重和廣泛的骨骼肌損傷，肌肉的毒性產(chǎn)物蓄積在血液和尿液中，出現(xiàn)肌紅蛋白血癥，肌紅蛋白尿和CK升高至少10 xULN以上。在安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，不同他汀類(lèi)藥物肌肉不適的發(fā)生率不同一般在5%左右,中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志2007;35:390-413.,21個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肌病比率5/100,000人年，橫紋肌溶解1.6/100,000人年他汀類(lèi)藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為1/100萬(wàn)處方在服用他汀期間出現(xiàn)肌肉不適或無(wú)力癥狀，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)CK。如CK進(jìn)行性升高，高度懷疑肌炎時(shí)應(yīng)立即停用他汀,他汀類(lèi)藥物相關(guān)性肌病,療效是安全性評(píng)估的基礎(chǔ),LDL-C降低百分比(%),03年12月份更新的數(shù)據(jù)庫(kù),JacobsonTA.AmJCardiol.2006;97:44C-51C,ALT升高和LDL-C降低之間的關(guān)系,1.開(kāi)始藥物治療時(shí)血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等),達(dá)標(biāo)、安全,未達(dá)標(biāo),6-12月復(fù)查,調(diào)整劑量,達(dá)標(biāo)安全,2.48周復(fù)查6-12月復(fù)查,降脂治療過(guò)程中的安全性監(jiān)測(cè),PRIMO研究肌痛的出現(xiàn)時(shí)間,BruckertEetal.CardiovascularDrugsandTherapy2005;19:403414.,患者百分比,開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療后的時(shí)間(月),患者百分比,開(kāi)始大劑量他汀類(lèi)藥物治療后的時(shí)間(月),調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用,目的：提高達(dá)標(biāo)率，全面調(diào)脂，降低不良反應(yīng)原則：他汀為基礎(chǔ)依折麥布：增強(qiáng)LDL-C達(dá)標(biāo)，不增加不良反應(yīng)貝特：不良反應(yīng)增多，小劑量，多監(jiān)測(cè)煙酸：加小劑量煙酸升高HDL-C膽酸螯合劑:服用不便n3脂肪酸：安全有效的治療混合性血脂紊亂,他汀,中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志2007;35:390-413.,一.調(diào)脂藥物簡(jiǎn)介二.調(diào)脂藥物臨床應(yīng)用指南三.LDL-C與他汀四.TG與貝特,我國(guó)人群的血脂合適水平,40,1.04,降低,200,2.26,60,1.55,160,4.14,240,6.19,升高,150-199,1.7-2.26,130-159,3.37-4.14,200-239,5.18-6.19,邊緣升高,150,1.76,130,3.37,200,5.18,合適范圍,TGmg/dL,TGmmol/L,HDL-Cmg/dL,HDL-Cmmol/L,LDL-Cmg/dL,LDL-Cmmol/L,TCmg/dL,TCmmol/L,1.04,40,血脂異?；颊唛_(kāi)始治療標(biāo)準(zhǔn)值及治療目標(biāo)值mg/dl(mmol/L),LDL-C80(2.07),LDL-C80(2.07),LDL-C80(2.07),TC120(3.11),TC160(4.14),TC120(3.11),極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C100(2.59),LDL-C100(2.59),LDL-C100(2.6),TC160(4.14),TC160(4.14),TC160(4.14),高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險(xiǎn)性1015,LDL-C130(3.37),LDL-C160(4.14),LDL-C130(3.37),TC200(5.18),TC240（6.22）,TC200(5.18),中危：(10年危險(xiǎn)性5-10),LDL-C160(4.14),LDL-C190(4.92),LDL-C160(4.14),TC240(6.22),TC270(6.99),TC240(6.22),低危：(10年危險(xiǎn)性5%),治療目標(biāo)值,藥物治療開(kāi)始,TLC開(kāi)始,危險(xiǎn)等級(jí),住院后立即或小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血脂測(cè)定，并以此作為治療的參考值無(wú)論患者的基線TC和LDL-C值是多少，都應(yīng)盡早給予他汀類(lèi)治療。除非出現(xiàn)禁忌證使LDL-C降至2.01mmol/L(80mgdL),或在原有基線上降低40%,急性冠脈綜合征調(diào)脂治療,糖尿病,LDL-C作為首要治療目標(biāo)：治療目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C5.65mmol/L(500/dl)，可小心加用另一種煙酸或貝特以盡快降低TG在有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病伴嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者，通常需要聯(lián)合他汀類(lèi)與貝特類(lèi)，或他汀類(lèi)與煙酸類(lèi),常需要聯(lián)合作用機(jī)制不同的降脂藥物,一.調(diào)脂藥物簡(jiǎn)介二.調(diào)脂藥物臨床應(yīng)用指南三.LDL-C與他汀四.TG與貝特,流行病學(xué)資料顯示:隨著總膽固醇水平升高，CHD死亡率和發(fā)生危險(xiǎn)增加,TC=totalcholesterol;CHD=coronaryheartdisease.MartinMJetal.Lancet.1986;2:933-936;CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,TC(mg/dL),6-yearCHDincidenceper1000men,295,0,25,50,75,100,125,150,Age-adjusted6-yearCHDmortalityper1000men,TC(mg/dL),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,160,200,260,300,140,180,220,240,280,320,MultipleRiskFactorInterventionTrial(MRFIT)N=361,662,FraminghamHeartStudy(FHS)N=5209,總膽固醇每降低1%，CHD危險(xiǎn)降低2%,總膽固醇每升高1%，CHD危險(xiǎn)增加2%,炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓,不穩(wěn)定斑塊,破裂斑塊,并發(fā)癥,動(dòng)脈粥樣硬化:進(jìn)展性系統(tǒng)性疾病,進(jìn)展,持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心,LDL進(jìn)入動(dòng)脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低,起始階段,內(nèi)膜增厚,動(dòng)脈粥樣化形成,正常動(dòng)脈,內(nèi)皮功能不全,LDL與動(dòng)脈粥樣硬化,LDL顆粒小，可透過(guò)內(nèi)膜，進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)皮下層巨噬細(xì)胞攝入LDL，變成泡沫細(xì)胞，后者融合并破裂，釋放出大量膽固醇，構(gòu)成粥樣斑塊核心（脂質(zhì)池）LDL-C是冠心病的首要危險(xiǎn)因素，是動(dòng)脈粥樣硬化的病因危險(xiǎn)因素越多患者，LDL-C越易造成動(dòng)脈粥樣硬化大量循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)：降低LDL-C能顯著降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),13年探索歷程，積累了他汀在高?；颊咧袘?yīng)用的循證證據(jù),他汀在動(dòng)脈粥樣硬化防治中的地位十分明確,減少主要冠脈事件和卒中降低冠心病死亡率降低總死亡率,TopolEJ，2004新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志述評(píng)：在動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類(lèi)藥減少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的療效已超越所有其他類(lèi)的藥物。TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564,*可信限未報(bào)告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-21.,降低LDL-C對(duì)冠心病事件和總死亡率的影響,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,腦卒中,總死亡率,%,*,*,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,研究一致證實(shí)：降低LDL-C，患者持續(xù)獲益,KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435,針對(duì)急性冠脈綜合癥患者,SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.,10,0,5,15,0,2,3,1,4(月),主要終點(diǎn)發(fā)生率(),安慰劑(n=1548),立普妥80mg(n=1538),P=.048,降低16%,主要終點(diǎn)死亡、心梗、心臟驟停、不穩(wěn)定心絞痛,立普妥80mg/日（n=1538）,MIRACL：立普妥強(qiáng)化治療16周即可顯著降低ACS患者心血管事件,PROVEIT：立普妥強(qiáng)化治療顯著降低ACS患者心血管事件，4個(gè)月即達(dá)顯著差異,15,0,10,30,25,5,20,時(shí)間(月),0,3,9,15,21,6,12,18,24,27,30,死亡和主要心血管事件(%),普伐他汀40mg(n=2063),立普妥80mg(n=2099),P=0.034個(gè)月時(shí)已達(dá)顯著性,RayandCannon.AmJCardiol.2005;96(suppl):54F.,16%,針對(duì)急性冠脈綜合癥患者,GREACE:立普妥平均24mg/日降低冠心病患者死亡率和事件發(fā)生率達(dá)50%左右,thyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.,針對(duì)門(mén)診穩(wěn)定冠心病患者,立普妥組死亡率顯著降低，各主要心血管事件降低50%左右,thyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.,降低（）,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,總死亡,冠脈死亡,非致死性MI,不穩(wěn)定心絞痛,PTCA/CABG,充血性心衰,腦卒中,ASCOT-LLA,立普妥10mg/日（n=10256）,降低36%,阿托伐他汀10mg事件數(shù)100安慰劑事件數(shù)154,p=0.0005,非致死性心梗和致死性冠心病,RayKK，etal.ExpertOpin.Pharmacother.(2005)6(6):915-927JAMA.2002;288:2998-3007,針對(duì)高血壓和糖尿病患者,CARDS,阿托伐他汀10mg事件數(shù)83安慰劑事件數(shù)127,降低37%,主要心血管事件（包括卒中）,立普妥10mg/日（n=2838）,ASCOT，CARDS研究：因顯著降低患者心血管事件，比計(jì)劃提前2年結(jié)束！,主要終點(diǎn)：致死或非致死卒中,16,12,8,4,0,致死或非致死卒中(%),隨機(jī)分組后時(shí)間（年）,0,1,2,3,4,5,6,安慰劑,阿托伐他汀,16,調(diào)整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03,*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開(kāi)始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整,TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.,針對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防,阿托伐他汀顯著降低近期發(fā)生過(guò)卒中/TIA而無(wú)冠心病史患者的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)！,ESTABLISH：立普妥20mg/日6個(gè)月逆轉(zhuǎn)亞洲ACS患者冠脈斑塊,OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68,p0.0001,立普妥20mg(n=24),常規(guī)治療組n=24,斑塊體積變化百分比(%),*,#,*與基線相比P0.0001#與基線相比P=0.0276,ESTABLISH：6個(gè)月后，對(duì)照組斑塊仍在進(jìn)展,管腔面積6.2mm2,血管截面13.9mm2,基線斑塊面積7.6mm2,6個(gè)月后斑塊面積9.0mm2,管腔面積3.9mm2,血管截面12.8mm2,進(jìn)展,ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068,ESTABLISH：立普妥20mg/日6個(gè)月逆轉(zhuǎn)亞洲ACS患者冠脈斑塊,管腔面積10.0mm2,血管截面18.6mm2,管腔面積10.5mm2,血管截面16.9mm2,斑塊面積8.6mm2,斑塊面積6.4mm2,逆轉(zhuǎn),基線時(shí)斑塊面積8.6mm2,立普妥治療后斑塊面積6.4mm2,ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068,REVERSAL：與普伐他汀比，立普妥阻斷斑塊進(jìn)展,進(jìn)展,逆轉(zhuǎn),2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mgn=249,*與基線相比有顯著進(jìn)展P=0.001,#與基線相比無(wú)顯著差異P=0.95,StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080,P=0.024,立普妥80mgn=253,CAMELOT4placebo,-1.25,-0.75,-0.25,0.25,0.75,1.25,1.75,60,70,80,90,100,110,ILLUSTRATE6Atorvastatin+torcetrapib,ASTEROID3rosuvastatin,A-Plus2placebo,ACTIVATE1placebo,REVERSAL5pravastatin,REVERSAL5atorvastatin,ILLUSTRATE6Atorvastatin,動(dòng)脈粥樣斑塊體積改變的百分比(PAV)*(%),MeanLDL-C(mg/dL),進(jìn)展,逆轉(zhuǎn),406080100120140160180,MARS,PLACI,LCAS,PLACI,CCAIT,LCAS,MAAS,MARS,ASTEROIDrosuvastatin,CCAIT,On-TreatmentLDL-C(mg/dL),MAAS,每年管腔直徑狹窄改變的百分比(DS),IVUS(2006ACCpublished),QCA(2008ACCpublished),IVUS及QCA測(cè)定，研究結(jié)果一致,0,“他汀是一類(lèi)神奇的藥物，其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對(duì)冠心病患者要充分應(yīng)用這類(lèi)藥物”。,美國(guó)心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授對(duì)他汀類(lèi)藥物評(píng)價(jià)：,一.調(diào)脂藥物簡(jiǎn)介二.調(diào)脂藥物臨床應(yīng)用指南三.LDL-C與他汀四.TG與貝特,他汀時(shí)代甘油三酯對(duì)心血管的臨床意義貝特類(lèi)藥物循證醫(yī)學(xué)告訴了我們什么？,他汀治療臨床試驗(yàn)中殘留的心血管風(fēng)險(xiǎn),4S,ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;HPS,HeartProtectionStudy;WOSCOPS,WestofScotlandCoronaryPreventionStudy;AFCAPS/TexCAPS,AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy.14SGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;2LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;3SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009.4HPSCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;5ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307;6DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.,LDL,N,4444,4159,20,536,6595,6605,9014,35%,28%,29%,26%,25%,25%,Secondary,HighRisk,Primary,PatientsExperiencingMajorCHDEvents,%,4S1,LIPID2,CARE3,HPS4,WOSCOPS5,AFCAPS/TexCAPS6,CARDS,CollaborativeAtorvastatinDiabetesStudy.ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.,CollinsRetal.Lancet.2003;361:2005-2016.,ResidualCVDRiskinPatientsWithDiabetesTreatedWithStatins,PROVEIT-TIMI22,PravastatinorAtorvastatinEvaluationandInfectionTherapyThrombolysisInMyocardialInfarction22;IDEAL,IncrementalDecreaseinEndPointsThroughAggressiveLipidLowering;TNT,TreatingtoNewTargets.*MeanormedianLDL-Caftertreatment.1SuperkoHR.BrJCardiol.2006;13:131-136;2CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;3PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;4LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.,他汀強(qiáng)化治療后，殘留心血管風(fēng)險(xiǎn)仍高,PatientsExperiencingMajorCVDEvents,%,PROVEIT-TIMI222,IDEAL3,TNT4,N,LDL-C,*mg/dL,4162,8888,10,001,95,62,104,81,101,77,84%,80%,88%,他汀治療后，甘油三酯水平與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)CAREandLIPID,*CHDdeath,nonfatalMI,CABG,PTCA.CARE,CholesterolandRecurrentEvents;LIPID,long-termInterventionwithPravastatininIschemicDisease.ReprintedfromSacksFMetal.Circulation.2000;102:1893-1900,withpermissionfromLippincottWilliams70:3H-9H,withpermissionfromElsevier.,RelativeCHDRisk,TGLevel,mg/dL,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,50,100,150,200,250,300,350,400,N=5127patientswithnohistoryofCHD,在任何LDL-C水平，甘油三酯均能增加冠心病風(fēng)險(xiǎn),PROCAMStudy,甘油三酯與冠心病風(fēng)險(xiǎn)匯總分析,*Individualsintopvsbottomthirdofusuallog-TGvalues,adjustedforatleastage,sex,smokingstatus,lipidconcentrations,andbloodpressure(most).ReprintedfromSarwarNetal.Circulation.2007;115:450-458,withpermissionfromLippincottWilliams106:2526-2529.2GrundySMetal.Circulation.2004;110:227-239.,他汀時(shí)代中，仍殘留較高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。甘油三酯水平升高是其重要影響因素之一高甘油三酯血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中國(guó)人群中，甘油三酯水平異常升高的比例較大應(yīng)積極降低升高的甘油三酯水平。治療性生活方式改變、或貝特類(lèi)、煙酸類(lèi)藥物,他汀時(shí)代甘油三酯對(duì)心血管的臨床意義貝特類(lèi)藥物循證醫(yī)學(xué)告訴了我們什么？,貝特類(lèi)臨床試驗(yàn),一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)：WHO合作研究，HHS二級(jí)預(yù)防試驗(yàn):BIP,VAHIT一級(jí)二級(jí)混合：FIELD斑塊消退研究：Becait,DAIRS正在進(jìn)行的：ACCORD,1、貝特類(lèi)藥物對(duì)血脂異?；颊呔哂型瑯拥男难苁录患?jí)和二級(jí)預(yù)防作用，特別是低HDL-C的冠心病患者，這與其升高HDH-C作用有關(guān)，2、研究的糖尿病亞組，其作用顯著或更顯著3、顯著降低糖尿