先天性甲狀腺功能低下,1,目的,熟悉先天性甲低的病因Tobefamiliarwithetiology掌握先天性甲低的臨床表現(xiàn)與診斷Tomastersymptomsandsigns掌握先天性甲低的治療Tomastertreatment,2,概述病理生理發(fā)病機(jī)制分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)防預(yù)后,3,概述病理生理發(fā)病機(jī)制分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)防預(yù)后,4,概述,先天性甲低是由甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病。出生后未及時(shí)治療，導(dǎo)致生長(zhǎng)延緩和智力低下。是小兒常見的內(nèi)分泌疾病之一可預(yù)防、可治療的疾病。1981年開始新生兒篩查，1995年全國(guó)法定發(fā)病率約為1/5000-7000,5,6,我國(guó)各地先天性甲低的發(fā)病率,6,概述病理生理發(fā)病機(jī)制分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)防預(yù)后,7,甲狀腺的胚胎發(fā)育孕母甲狀腺功能狀態(tài)的影響甲狀腺激素的生理作用,8,正常胚胎甲狀腺發(fā)育,第一階段：甲狀腺-垂體胚形成妊娠10-12周第二階段：妊娠第4-5周始，下丘腦和垂體門脈系統(tǒng)組織學(xué)和機(jī)能開始成熟，持續(xù)至妊娠30-35周第三階段：從妊娠中期開始，下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能逐漸成熟直至生后4周因此足月前出生，可造成下丘腦-垂體-甲狀腺軸的不成熟，導(dǎo)致甲狀腺功能異常。,9,甲狀腺是胚胎第一個(gè)發(fā)育的內(nèi)分泌腺體甲狀腺原基在胚胎16-17天可辨認(rèn)其發(fā)育是從原始咽底部?jī)?nèi)胚層增厚很快增厚的部分形成一個(gè)稱之為甲狀腺原基的小袋（憩室）。,10,在妊娠第二個(gè)月，大約第7周甲狀腺舌管閉鎖、退化、僅留下一個(gè)舌盲孔。甲狀舌管下部細(xì)胞分化為甲狀腺組織，甲狀腺細(xì)胞團(tuán)繼續(xù)下移。正在發(fā)育的甲狀腺，下降至頸部，經(jīng)腹側(cè)到發(fā)育的舌骨和喉軟骨處于氣管兩側(cè)形成甲狀腺的左右兩葉，葉間組織形成峽部。,11,大致在胚胎3個(gè)月甲狀腺細(xì)胞復(fù)雜互聯(lián)索狀排列，取代實(shí)體上皮細(xì)胞團(tuán)塊，并形成管狀結(jié)構(gòu)。很快出現(xiàn)濾泡狀排列細(xì)胞第13-14周濾泡內(nèi)出現(xiàn)膠質(zhì)填充。,12,胚胎29天濾泡細(xì)胞具有合成TG的能力，第11-14周甲狀腺已具備攝取碘和合成T4的功能，18-20周分泌T4。12周后隨著下丘腦-垂體-甲狀腺素軸的發(fā)育，TSH迅速增加，直至妊娠中后期，18-26周血清TSH不斷增加，其負(fù)反饋功能差，但不能依賴母體，此后維持在高于母體水平。從妊娠26-34周，T4水平增加，F(xiàn)T4平行增加接近母體水平，妊娠后期減少，臍血T4高于母體。,13,直至妊娠20周T3水平很低，此后逐漸增加，但足月時(shí)其水平也低于成人C細(xì)胞：發(fā)源于第六咽囊或外胚層神經(jīng)細(xì)胞與甲狀腺靠近，并進(jìn)入甲狀腺，衍變?yōu)榱硪环N是濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞），位于濾泡和濾泡上皮細(xì)胞之間，分泌降鈣素。,14,通過臍血穿刺術(shù)的研究：隨著孕齡的增加T4,TSH,TBG增加，胎兒TSH高于非妊娠的成人，妊娠末TBG達(dá)到成人水平，TT4和FT4在36周達(dá)到成人水平，TT3和FT3一直比成人低，大致妊娠25周，母親的TRH刺激胎兒垂體產(chǎn)生TSH.與適于胎齡兒比較，SGA其T4和FT4明顯低，T3和FT3與適齡兒相同，TSH結(jié)果不太一致。,15,生后甲狀腺功能評(píng)估,出生時(shí)甲狀腺是最大的內(nèi)分泌腺體1-2g（成人10-20g）生后TSH迅速升高，甚至在30分鐘內(nèi)可達(dá)到100mu/l,T4/FT4的峰值增加（24-36h），隨后的72-96小時(shí)，由于T4負(fù)反饋抑制作用，TSH下降。臍血TT4平均150nmol/l,足月時(shí)略低于母體。早產(chǎn)兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸不成熟，TSH,T4，T3低，與妊娠年齡有關(guān)。,16,甲狀腺激素的生理作用,產(chǎn)熱作用蛋白質(zhì)代謝糖代謝脂肪代謝水鹽代謝生長(zhǎng)發(fā)育促進(jìn)大腦發(fā)育,17,概述病理生理發(fā)病機(jī)制分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)防預(yù)后,18,19,下丘腦垂體甲狀腺軸,19,20,甲狀腺的位置,位于頸部氣管的前下方，分左右兩葉及峽部，多數(shù)人在峽部偏左尚殘存錐狀葉成人甲狀腺的體積為1030ml是人體最大的內(nèi)分泌腺之一,20,21,甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞,膠質(zhì),濾泡旁細(xì)胞,毛細(xì)血管,甲狀腺濾泡的結(jié)構(gòu),21,22,甲狀腺激素合成與釋放,22,甲狀腺素的合成、貯存、分泌,甲狀腺,攝取碘,活性碘,碘泵,（聚碘）,過氧化物酶,（氧化）,TG酪氨酸殘基,（碘化）,MIT,DIT,過氧化物酶,（耦聯(lián)）,蛋白水解酶,發(fā)揮藥理作用,1.碘攝取2.酪氨酸碘化作用（單碘酪氨酸、二碘酪氨酸）3.碘化酪氨酸偶聯(lián)作用4.甲狀腺球蛋白的分解和甲狀腺激素的釋放,23,24,甲狀腺素的調(diào)節(jié),24,概述病理生理發(fā)病機(jī)制分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)防預(yù)后,25,根據(jù)發(fā)病機(jī)制,散發(fā)性甲低地方性甲低,26,27,甲狀腺疾病的分類及遺傳學(xué)特征,27,28,甲狀腺疾病的分類及遺傳學(xué)特征,28,29,甲狀腺疾病的分類及遺傳學(xué)特征,29,根據(jù)血清TSH濃度,TSH濃度增高原發(fā)性甲低暫時(shí)性甲低TSH濃度正?；蚪档拖虑鹉X，垂體性甲低低甲狀腺結(jié)合球蛋白暫時(shí)性甲低,30,疾病轉(zhuǎn)歸,持續(xù)性甲低暫時(shí)性甲低,31,病變部位,原發(fā)性繼發(fā)性,32,概述病理生理發(fā)病機(jī)制分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)防預(yù)后,33,臨床表現(xiàn),生長(zhǎng)發(fā)育落后智能低下基礎(chǔ)代謝率降低,34,新生兒期癥狀,缺乏特異性母孕期胎動(dòng)少、過期產(chǎn)生理性黃疸延遲(Prolongedjaundice)腹脹、便秘，易誤診為巨結(jié)腸(Abdominaldistension,constipation,easilymisdiagnosisedmegacolon)代謝率低(Lowmetabolicrate)表現(xiàn)為睡眠多(sleepy)反應(yīng)遲鈍，哭聲低、(Sluggishness,lowcrying)聲嘶、喂養(yǎng)困難、(Hoarsevoice,feedingproblems)體溫低、末稍循環(huán)差(Hypothermia,mottledskin,etc.),35,36,典型癥狀,生理功能低下(Lowphysiologicalfunction)四少-少食、少哭、少動(dòng)、少汗(Pooreating,poorcrying,littlemotion,hyphidrosis.)五慢-呼吸慢、脈搏慢、反應(yīng)慢、生長(zhǎng)慢、腸動(dòng)慢(RR,P,reactivity,growthretardation,enterokinesia.)六低-體溫低、血壓低、肌張力低、哭聲低、心音低、心電壓低(hypothermia,hypotension,poormuscletone,lowcry,lowcardiacsound,lowcardiacvoltage.),37,38,39,40,TSH和TRH分泌不足DeficiencyofTSHandTRH,TSH和TRH分泌不足的患兒常保留部分甲狀腺激素分泌功能，因此臨床癥狀較輕但常有其他多種垂體激素缺乏的癥狀如低血糖（ACTH缺乏）小陰莖（促性腺激素Gn缺乏）或尿崩癥（抗利尿激素AVP缺乏）等。,41,地方性甲狀腺功能減低癥,25%有甲狀腺腫大(goiter)神經(jīng)性綜合征：表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓、耳聾和智能低下為特征，但身材正常、甲狀腺功能正?；蜉p度減低。粘液水腫性綜合征：以顯著的生長(zhǎng)發(fā)育和性發(fā)育落后、粘液水腫、智能低下為特征，血T4TSH。,42,典型臨床表現(xiàn)：,呆、小、聾、啞、癱,43,概述病理生理發(fā)病機(jī)制分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)防預(yù)后,44,實(shí)驗(yàn)室檢查,1.新生兒篩查2.血清T4、T3、TSH測(cè)定3.TRH刺激試驗(yàn)4.X線檢查5.核素檢查6.甲狀腺B超7.甲狀腺結(jié)合球蛋白8.抗甲狀腺抗體9.基因檢查10.其他檢查,45,新生兒篩查,對(duì)早期診斷非常重要。是目前我國(guó)法定的篩查病種生后23天，干血滴紙片檢測(cè)TSH濃度結(jié)果20mUL時(shí)，再檢測(cè)血清T4和TSH以確診。,46,新生兒篩查,47,血清T4、T3、TSH測(cè)定,血清T3在輕癥時(shí)正常，嚴(yán)重時(shí)才降低。如T4降低、TSH明顯增高時(shí)可確診為原發(fā)性甲狀腺功能低下；T4、TSH均降低，應(yīng)做TRH興奮試驗(yàn)以鑒別。,48,49,TRH刺激試驗(yàn),若血清T4、TSH均低，則疑TRH、TSH分泌不足，應(yīng)進(jìn)一步做TRH刺激試驗(yàn)。靜注TRH7g/kg結(jié)果判定：正常者在注射2030min內(nèi)出現(xiàn)TSH峰值，90min后回至基礎(chǔ)值若未出現(xiàn)高峰，應(yīng)考慮垂體病變?nèi)鬞SH峰值甚高或持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，則提示下丘腦病變,隨著超敏感的第三代增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法TSH檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，一般毋需再進(jìn)行TRH刺激試驗(yàn),49,骨齡：骨骼成熟度相當(dāng)于某一年齡骨化中心的標(biāo)準(zhǔn)圖譜時(shí)該年齡即為骨齡(Boneage:Skeletalmaturityequaltoossificationcenterofstandardmap)作為輔助診斷。甲低時(shí)骨齡落后。,骨齡測(cè)定Estimateboneage,50,51,52,53,核素檢查,99m-Tc靜注后以單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)檢查胸骨后甲狀腺，患兒甲狀腺有無異位、結(jié)節(jié)、發(fā)育等情況。,胸骨后甲狀腺,舌根部異位甲狀腺,54,甲狀腺球蛋白TG,可反映甲狀腺組織的存在和活性甲狀腺發(fā)育不良的患兒TG明顯減低甲狀腺攝碘缺乏而TG升高，說明甲狀腺組織存在。需要考慮TSHR突變，碘轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，存在母源性抗TRB-AB,而非甲狀腺發(fā)育不良。,55,抗甲狀腺抗體,抗TSH抗體抗TG抗體抗TPO抗體,56,基因檢測(cè),TTF-1TTF-2PAX-8,57,其他檢查,垂體MRI其他垂體激素水平血常規(guī)肝腎功，心肌酶血脂生化血氨血乳酸,58,概述病理生理發(fā)病機(jī)制分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)防預(yù)后,59,診斷,本病新生兒期不易確診，故新生兒的篩查顯得十分重要(Inneonatalperiod,todiagnosisisdifficulty,soneonatalscreeningisimportant.)在出現(xiàn)典型的臨床癥狀時(shí)往往已造成不同程度的智能障礙，故早期診斷十分重要(Beforetheappearanceofcharacteristicclinicalsymptoms,Mentaldisturbancehasappeared.soearlierperioddiagnosisisimportant.)實(shí)驗(yàn)室檢查是本病確診的依據(jù)，光憑臨床不易確診(Todiagnosisdependsonlaboratoryexamination.Itisnoteasytodiagnosisdependsonclinicalfindings.),60,鑒別診斷,先天性巨結(jié)腸21-三體綜合征佝僂病骨骼發(fā)育障礙的疾病,61,62,先天性巨結(jié)腸,面容、精神反應(yīng)及哭聲等均正常鋇灌腸可見結(jié)腸痙攣段與擴(kuò)張段,62,63,21-三體綜合征,特殊面容眼距寬、外眼角上斜無粘液性水腫皮膚及毛發(fā)正常常伴有其它先天畸形核型分析可鑒別,63,64,佝僂病,智力正常，皮膚正常，有佝僂病的體征血生化和X線片可鑒別,64,骨軟骨發(fā)育不良Osteochondrodysplasia,頭大、四肢短指短分開（三叉指）腹部膨隆、臀后翹,65,66,骨骼發(fā)育障礙的疾病,骨骼X線片尿中代謝物,66,67,骨骼發(fā)育障礙的疾病,67,粘多糖病mucopolysacchridosis,特征性的肋骨飄帶狀改變characteristicribbonbandlikechanges,頭大、鼻梁低平、面容丑陋、毛發(fā)增多、肝脾腫大,68,概述病理生理發(fā)病機(jī)制分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)防預(yù)后,69,70,治療,治療原則早期確診，早期治療，終生服用甲狀腺制劑若中斷治療34周，TSH水平即可顯著升高（尤3歲左右）飲食中應(yīng)富含蛋白質(zhì)、維生素及礦物質(zhì)治療藥物L(fēng)-甲狀腺素：50、100g/片干甲狀腺片：40mg/片,70,71,治療藥物,L-甲狀腺素：50、100g/片含T4，半衰期為一周，每日僅有T4濃度的小量變動(dòng)，血清濃度較穩(wěn)定，每日服一次即可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三碘甲腺原氨酸（T3）而活性增強(qiáng)干甲狀腺片：40mg/片從動(dòng)物甲狀腺提取，含T3、T4，其成分和比例隨著動(dòng)物的種類及其食物中的含碘量、季節(jié)和其它條件而不同。故不同生產(chǎn)地及不同批號(hào)其甲狀腺素含量可有30倍之差。干甲狀腺片60mg相當(dāng)于L-甲狀腺素100g,71,治療劑量,1.甲狀腺片治療常用量,2.優(yōu)甲樂治療常用劑量新生兒10-15ug/kg.d嬰幼兒6-8ug/kg.d兒童5ug/kg.d,72,治療3個(gè)月后,11個(gè)月患兒,73,治療3個(gè)月后,74,治療前,治療后,75,76,77,治療前,治療后,77,78,用藥后觀察指標(biāo),甲狀腺功能TSH濃度正常，血T4正常偏高值，以備部分T4轉(zhuǎn)變成T3臨床表現(xiàn)每日一次正常大便，食欲好轉(zhuǎn)，腹脹消失，心率維持在兒童110次/min、嬰兒140次/min，智力進(jìn)步,78,79,藥量臨床觀察,藥量過小影響智力及體格發(fā)育，達(dá)不到治療目的藥量過大造成人為甲亢，消耗過多，造成負(fù)氮平衡也會(huì)影響發(fā)育出現(xiàn)煩躁、多汗、消瘦、腹痛、腹瀉、發(fā)熱等,79,80,治療過程中應(yīng)注意隨訪,治療開始時(shí)，每2周隨訪1次血清TSH和T4正常后，每3個(gè)月1次服藥12年后，每6個(gè)月1次,80,概述病理生理發(fā)病機(jī)制分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)防預(yù)后,81,概述病理生理發(fā)病機(jī)制分類臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)防預(yù)后,82,83,預(yù)后,預(yù)后與開始治療的時(shí)間密切相關(guān)，一經(jīng)診斷立即治療如果出生后13個(gè)月內(nèi)開始治療，預(yù)后較佳，約80%的患兒會(huì)有正常的發(fā)育和智力，建議盡早開始治療如果未能及早診斷而在6個(gè)月后才開始治療，則其效果明顯降低。雖然給予甲狀腺素可以改善生長(zhǎng)狀況，但是正常的智力仍會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p害,83,84,小結(jié),CH是兒童較為常見的內(nèi)分泌疾病甲狀腺發(fā)育不全或不發(fā)育是導(dǎo)致CH的主要原因CH在生命早期即嚴(yán)重?fù)p害小兒神經(jīng)系統(tǒng)功能，早期診斷、早期治療至為重要新生兒篩查是早期確診CH，避免神經(jīng)精神發(fā)育缺陷的重要防治措施CH確診后，需甲狀腺素終生治療，且在治療過程中應(yīng)注意隨訪觀察，及時(shí)調(diào)整劑量,84,病例摘要如下:,患兒某某，女，40天，因“生后皮膚黃染至今未褪伴吃奶差”收入院?；純合礕1P1，其母妊娠41周剖腹產(chǎn)娩出，出生體重4.0kg，生后一