胰 島 素 及其類似 物臨床應(yīng)用指南 上海長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)分泌科 曹 怡 思考 哪種胰島素是基礎(chǔ)胰島素 ?哪些屬于胰島素類似物？胰島素的注射部位包括什么 ?胰島素的給藥途徑是什么 ? 關(guān)于胰島素在急癥中的應(yīng)用 ?胰島素的作用機(jī)制 ? 胰島素強(qiáng)化治療方案 ? 胰島素的應(yīng)用指征 ? 胰島素強(qiáng)化治療過(guò)程中，患者早晨空腹血糖升高原因是什么 ? 一、胰島素的生理作用 導(dǎo)讀： 胰島素是治療糖尿病強(qiáng)有力的武器， 1 型糖尿病患者，由于胰島 細(xì)胞缺失，胰島素分泌絕對(duì)不足，一經(jīng)診斷，就應(yīng)該立刻開(kāi)始使用胰島素治療，在 2 型糖尿病的治療當(dāng)中，胰島素較口服降糖藥物作 用更快，效果更好，而且劑量調(diào)節(jié)方便精細(xì)，不良反應(yīng)少，因此也是2 型糖尿病包括新診斷的糖尿病的患者的最好選擇。 胰島素由胰腺 細(xì)胞分泌，主要作用在肝臟肌肉和脂肪組織，以調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝。對(duì)于糖代謝，胰島素能加速葡萄糖的利用，抑制葡萄糖的生成，從而降低血糖水平，對(duì)于脂肪代謝，胰島素促進(jìn)脂肪的合成和儲(chǔ)存，抑制其分解，從而抑制酮體的產(chǎn)生，對(duì)于蛋白質(zhì)的代謝，胰島素促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，阻止其分解，胰島素就像一把鑰匙，開(kāi)啟葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的大門，只有進(jìn)入細(xì)胞的葡萄糖才能為細(xì)胞提供動(dòng)力使人體具有正常的生理功 能。而胰島素分泌不足，不管是絕對(duì)還是相對(duì)的不足，都會(huì)造成血糖升高，引起糖尿病的發(fā)生，因此許多糖尿病患者需要補(bǔ)充胰島素以補(bǔ)充外緣的胰島素以維持正常的血糖范圍，除了具有降低血糖的作用，胰島素還給糖尿病患者帶來(lái)血多降糖以外的益處。 1.胰島素對(duì)血管的作用。 胰島素能夠?qū)谷ゼ啄I上腺素引起的血管收縮，通過(guò)磺化脲量酸途徑舒張血管，具有擴(kuò)血管作用并且降低平均動(dòng)脈壓。 我們可以看到在傳輸動(dòng)脈，胰島素增加其順異性，減少動(dòng)脈轉(zhuǎn)樣硬化的形成，在阻力小動(dòng)脈胰島素增加血流，降低血壓水平，在毛細(xì)血管前小動(dòng)脈增加毛細(xì)血管促進(jìn)葡萄糖的利用，而在毛細(xì)血管增加底物氧氣和的激素交換，減少微血管病變。 2.胰島素能夠改善血脂譜。 胰島素能夠降低甘油三脂和載脂蛋白質(zhì) B的水平，胰島素強(qiáng)化治療能夠改善 2 型糖尿病患者的血脂紊亂，減少甘油三脂和低密度脂蛋白水平。 3.胰島素改善內(nèi)皮功能。 2 型糖尿病患者存在內(nèi)皮功能紊亂，胰島素能夠增加主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮和酶的表達(dá)，改善糖尿病患者的內(nèi)皮功能紊亂。 4.胰島素改善先溶活性。 胰島素 能夠降低患者 PAI-1 的水平改善凝血功能異常。 5.胰島素具有一定的抗炎作用。 單核細(xì)胞 NF-B在炎癥反應(yīng)過(guò)程中處于核心地位，而胰島素抑制肥胖患者單核細(xì)胞 NF-B，并且降低心口患者 CRP 水平，抑制主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1 的表達(dá)，降低肥胖患者血漿中 MMP-9 和 VEGF 的濃度，從而起到抗炎的作用。 二、胰島素的臨床應(yīng)用指征 1.超重肥胖患者。 超重肥胖患者在飲食運(yùn)動(dòng)控制體重加二甲雙胍治療下，三個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)，應(yīng)加入以下藥物中的一種或者幾種，包括噻唑烷惡二酮，磺脲類，格列奈類和 a-糖苷酶抑制劑聯(lián)合上述藥物治療 三個(gè)月血糖仍未達(dá)標(biāo)應(yīng)加用胰島素。 2.正常體重患者。 正常體重患者經(jīng)飲食運(yùn)動(dòng)控制體重，加以下藥物中的一種或者多種治療三個(gè)月血糖仍未達(dá)標(biāo)也應(yīng)加用胰島素。 3.其他特殊情況一。 一，出現(xiàn)嚴(yán)重的急性 并發(fā)癥，或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，需要臨時(shí)使用胰島素度過(guò)危險(xiǎn)期，例如酮癥酸中毒，乳酸酸中毒，非酮癥酸中毒，嚴(yán)重感染等。二，出現(xiàn)嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥時(shí)，比如重癥糖尿病腎病，糖尿病足，糖尿病視網(wǎng)膜病變等等。三，新診斷的難與 1 型糖尿病鑒別的消瘦患者應(yīng)把胰島素作為一線用藥。四，在糖尿病病程中，出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的體重下降，也應(yīng)盡早使用胰島素治療。五，妊娠糖尿病。六，激發(fā)型糖尿病和特異性糖尿病。七，合并其他一些嚴(yán)重的疾病的患者，如心腦血管疾病血液病肝腎疾病，結(jié)締組織病等等。此外，診斷之初血糖較高的 2 型糖尿病患者也需要使用胰島素治療。以上 這些情況一旦出現(xiàn)，應(yīng)該開(kāi)始立刻使用胰島素。 三、胰島素及其類似物的分類 1.胰島素及其類似物的分類 2.不同種類胰島素作用模式 我們可以看到速效胰島素類似物起效最快，作用時(shí)間最短，而長(zhǎng)效胰島素類似物作用時(shí)間最長(zhǎng)而且最平穩(wěn)，因此臨床應(yīng)該根據(jù)不同類型的胰島素作用特點(diǎn)，選擇合適的治療方案，采用最合理的方式達(dá)到最好的療效。 3 .餐時(shí)胰島素的特點(diǎn) 短效胰島素和速效胰島素類似物（ 門冬胰島素、賴脯胰島素） 餐前注射，有效降低餐后血糖 根據(jù)餐后血糖水平調(diào)整劑量 4.速效胰島素類似物 特點(diǎn) 第一、更快：快速吸收，快速達(dá)峰，快速恢復(fù)基礎(chǔ)狀態(tài)。第二、更強(qiáng)：更好的控制餐后血糖，并有助于長(zhǎng)期控制糖化血紅蛋白水平，顯著降低夜間重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)。第三、更方便：緊鄰餐時(shí)或餐后立即注射，均可良好的控制血糖。速效胰島素類似物的特點(diǎn)是起效快藥效維持時(shí)間短，恰好與餐后血糖高峰相匹配，且注射方便，短效胰島素，需要在進(jìn)餐前 30分鐘注射，而速效胰島素類似物注射后可立即進(jìn)餐尤其適合于外出進(jìn)餐使用 5.速效胰島素類似物 作用優(yōu)勢(shì) 速效胰島素類似物的優(yōu)勢(shì)在于，控制餐后冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素，而重塑胰島素 1相分泌是這一優(yōu)勢(shì)的關(guān)鍵， 1 相分泌缺失是餐后高血糖的主要原因，重塑 1 相分泌，能夠更加有效的降低餐后高血糖，增加葡萄糖氧化抑制脂解作用，減少高游離脂肪酸，減少內(nèi)源性胰島素分泌，避免餐后不適當(dāng)?shù)母咭葝u素血癥。 速效胰島素類似物較胰島素能夠更好的抑制血小板的聚集，并且也更好改善 2 型糖尿病患者的餐后內(nèi)皮功能異常，但由于作用時(shí)間短速效胰島素類似物不能維持胰島素的機(jī)體的基礎(chǔ)水平，有效控制基礎(chǔ)血糖，因此往往需要聯(lián)合長(zhǎng)效和中效胰島素使用。 6.基礎(chǔ)胰島素 中、長(zhǎng)效胰島素及長(zhǎng)效胰島素類似物 模擬基礎(chǔ)胰島素分泌 起始劑量 0.2U/kg 長(zhǎng)效胰島素類似物：作用時(shí)間長(zhǎng)，平穩(wěn)無(wú)明顯峰值，每天只需注射一次可以較好的模擬正常基礎(chǔ)胰島素的分泌 7.預(yù)混胰島素 應(yīng)用廣泛的胰島素治療方案 速效成分模擬餐后胰島素分泌，降低餐后血糖 中效成分模擬基礎(chǔ)胰島素分泌，降低基礎(chǔ)血糖 早晚餐前注射，起始劑量 0.4 0.6U/kg 8.預(yù)混胰島素 特點(diǎn) 預(yù)混胰島素的優(yōu)點(diǎn)是注射次數(shù)少，方便，血糖控制效果較好，缺點(diǎn)是，不能完全模擬生理胰島素分泌模式，尤其對(duì)于午餐后血糖水平控制不理想。 四、胰島素的應(yīng)用原則和方法 1.胰島素治療原則 胰島素的治療應(yīng)該遵循兩大原 則，即早期應(yīng)用以及符合正常的生理分泌曲線。第一，早期應(yīng)用胰島素治療可以保護(hù)殘存 細(xì)胞的功能。第二，要盡可能的模擬基礎(chǔ)和餐后兩種胰島素分泌現(xiàn)象符合正常的生理胰島素分泌曲線。 2.胰島素強(qiáng)化治療 第一、基礎(chǔ)胰島素加餐時(shí)胰島素治療模式，注射方法：餐前 3 次短效或速效胰島素 +睡前 1 次基礎(chǔ)胰島素。應(yīng)用特點(diǎn)：便于控制血糖，調(diào)整用量。注意事項(xiàng)：血糖的監(jiān)測(cè)，劑量分配是早餐大于晚餐大于午餐 第二、胰島素泵，采用持續(xù)皮下胰島素輸注，模擬胰島素持續(xù)基礎(chǔ)分泌（ 0.5 2U/h）餐時(shí)脈沖式釋放 常用的胰島素強(qiáng)化治療方案是每日四次胰島 素注射，包括，餐前三次短效或速效胰島素注射，加上睡前一次基礎(chǔ)胰島素注射，該強(qiáng)化方案應(yīng)用較廣泛，便于控制血糖，調(diào)成用藥劑量，初期應(yīng)全天監(jiān)測(cè)血糖，包括空腹，三餐后和睡前血糖，根據(jù)早餐前的空腹血糖水平，調(diào)整睡前基礎(chǔ)胰島素的用量，根據(jù)餐后血糖水平，調(diào)整餐時(shí)胰島素的用量，三餐前短效胰島素注射劑量分配，應(yīng)該按照早餐前最多，晚餐前其次和午餐前最少。 第三、預(yù)混速效胰島素類似物，例如預(yù)混門東胰島素 30，每日三次注射，也是一種胰島素強(qiáng)化治療方案。 第四、不良反應(yīng)，胰島素強(qiáng)化治療最強(qiáng)的不良反應(yīng)是低血糖，發(fā)生的原因包括胰島素劑量 過(guò)大，延遲進(jìn)餐或進(jìn)餐量減少，體力活動(dòng)增加等等，因此，接受胰島素強(qiáng)化治療期間應(yīng)該監(jiān)測(cè)血糖變化，保持飲食運(yùn)動(dòng)的規(guī)律性，并且讓患者了解低血糖的癥狀有哪些，防止出現(xiàn)低血糖。 重點(diǎn)提示： 最終應(yīng)該掌握胰島素的使用方法和原則，并能在不同適應(yīng)證中靈活使用不同類型的胰島素，為患者解除疾病痛苦。 3.晨起空腹高血糖的原因鑒別 在胰島素治療強(qiáng)化期間，早晨空腹高血糖的鑒別十分重要，可能存在以下幾種原因，一，睡前基礎(chǔ)胰島素用量不足。二，夜間曾發(fā)生低血糖，隨后的反應(yīng)性血糖升高（ Somogyi現(xiàn)象）。三，早晨血漿升糖激素增加，因此對(duì)晨起 空腹血糖升高的患者，應(yīng)該監(jiān)測(cè)夜間多點(diǎn)血糖，正確判斷血糖升高的原因調(diào)整胰島素用量，這對(duì)于及時(shí)的有效改善空腹高血糖，并避免夜間低血糖的發(fā)生至關(guān)重要。 4.胰島素在急癥中的應(yīng)用 （ 1）糖尿病急性并發(fā)癥應(yīng)用原則。 A.靜脈應(yīng)用小劑量速效胰島素， 0.1U/kg/h B.血糖下降速度以每小時(shí) 3.9 6.1mmol/L 為宜 C.葡萄糖輸液中每 3 4g 葡萄糖加 1U胰島素 D.急性期過(guò)后可改為皮下注射胰島素 （ 2）糖尿病伴發(fā)其他急癥。 5.糖尿病與妊娠 妊娠期合并糖尿病患者使用胰島素的治療應(yīng)該注意以下幾點(diǎn)： 1、妊娠期血糖升高 的特點(diǎn)是餐后升高明顯并且延遲，妊娠期間的高血糖，低血糖，都將對(duì)母親和胎兒造成嚴(yán)重的危害，因此應(yīng)盡可能的將血糖控制在理想范圍內(nèi)。 2、選用速效和中效胰島素，而忌用口服降糖藥物可選用的胰島素類型包括，短效，中效或預(yù)混胰島素以及速效胰島素類似物， 3、妊娠合并糖尿病控制目標(biāo)是空腹要小于 5.6 毫末 /升，而餐后和夜間應(yīng)小于 6.7 個(gè)毫末 /升。 門冬胰島素在妊娠糖尿病治療中的優(yōu)勢(shì) 6.胰島素注射 方法 A方法 B胰島素注射 注意事項(xiàng) 首先應(yīng)該清潔雙手，使用預(yù)混胰島素應(yīng)充分混勻，并拍凈注射器中的氣體消毒注射部位的皮膚，常用的注射部位包括腹部，臍周 5 厘米內(nèi)的部