什么是高丙種球蛋白血癥？血清蛋白以鹽析法可以分為白蛋白和球蛋白。正常成人球蛋白估量為2030g/L，超過35g/L稱為高球蛋白血癥。血清球蛋白濃度的升高主要取決于免疫球蛋白的含量，而1、2和球蛋白一般變化幅度較小，不引起明顯的高球蛋白血癥。高丙種球蛋白血癥病因概要：高丙種球蛋白血癥的病因主要為：高丙種球蛋白血癥離不開B細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、活化與增殖。某些可以促進(jìn)B細(xì)胞活化增殖的免疫活性細(xì)胞增殖或分泌細(xì)胞因子亦可促使B細(xì)胞功能增強(qiáng)。高丙種球蛋白血癥詳細(xì)解析：高丙種球蛋白血癥的病因和發(fā)病機(jī)制 高丙種球蛋白血癥離不開B細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、活化與增殖。成熟的B細(xì)胞離開骨髓到達(dá)外周淋巴器官，接受適當(dāng)?shù)目乖碳ず蚑細(xì)胞提供的活化信號(hào)，并在多種 免疫活性細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子作用下，B細(xì)胞活化成為母細(xì)胞，大量分裂增殖。在細(xì)胞分裂過程中，每個(gè)子代細(xì)胞均可在免疫球蛋白的可變區(qū)基因發(fā)生突變，而產(chǎn)生 具有多種不同可變區(qū)的免疫球蛋白，即為多克隆免疫球蛋白產(chǎn)生的基礎(chǔ)。此后B細(xì)胞發(fā)育成能分泌大量免疫球蛋白的漿細(xì)胞。若因CD40L基因缺陷或其他原因造 成類型轉(zhuǎn)換障礙，則出現(xiàn)單純高lgM血癥，伴有其他類型免疫球蛋白減少甚至缺乏。肝臟疾病時(shí)由于損傷的干細(xì)胞不能清除從腸道來的抗原，或由于門體分流而抗 原直接進(jìn)入體循環(huán)，大量不同抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體.故可有多克隆免疫球蛋白明顯升高。高丙種球蛋白血癥病理狀態(tài)下機(jī)體的自身成分以及惡性腫瘤的組分均可 刺激B細(xì)胞活化，進(jìn)而合成免疫球蛋白。同時(shí)，某些可以促進(jìn)B細(xì)胞活化增殖的免疫活性細(xì)胞增殖或分泌細(xì)胞因子亦可促使B細(xì)胞功能增強(qiáng)，可以解釋部分非B細(xì)胞 來源的淋巴增殖性疾病如Castleman病、血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤等疾病時(shí)的高球蛋白血癥。寡克隆丙種球蛋白來自于限制性激活的B細(xì) 胞克隆，引起B(yǎng)細(xì)胞寡克隆增生的原因可能與抗原的本質(zhì)、免疫系統(tǒng)的反應(yīng)性缺失或接觸抗原的組織缺少免疫活性細(xì)胞等有關(guān)。寡克隆雨種球蛋白可能屬于一種或多 種免疫球蛋白類型，在本質(zhì)上仍屬于多克隆起源，其輕鏈具有和兩種，而不是像單克隆免疫球蛋白那樣僅具有單一的輕鏈型。但是，多克隆和寡克隆的B細(xì)胞在 病因持續(xù)存在的條件下，可發(fā)生克隆演化，某一單克隆的B細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，最終可能進(jìn)展為相應(yīng)的淋巴增殖性疾病。臨床上熟知的結(jié)締組織病如干燥綜合征發(fā)生淋巴瘤的機(jī)會(huì)為正常人群的40100倍。單克隆免疫球蛋白由結(jié)構(gòu)、功能完全相同的免疫球蛋白或其片段組成，來源于同一株B細(xì)胞或漿細(xì) 胞。這是由于B細(xì)胞在發(fā)育過程中分化停滯于某一階段且增殖失去抑制，合成大量單一的免疫球蛋白，分泌入血?jiǎng)t造成單克隆免疫球蛋白血癥。常見于多發(fā)性骨髓 瘤、華氏巨球蛋白血癥、意義未明的單克隆球蛋白病等，亦可見于慢性淋巴細(xì)胞白血病、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、黏膜相關(guān)組織淋巴瘤等。由上述可 見，高丙種球蛋白血癥因非常復(fù)雜，多克隆免疫球蛋白血癥可視為機(jī)體的一種免疫反應(yīng)，病因可能為各種類型的慢性感染、自身免疫性疾病及惡性腫瘤等。 單克隆者 則考慮為B細(xì)胞的腫瘤性疾病，其發(fā)生的原因至今不明，可能與EB病毒、HHV-8型、丙型肝炎病毒、幽門螺桿菌感染以及化學(xué)毒物、放射線等環(huán)境因素有關(guān)。高丙種球蛋白血癥的癥狀：1.貧血癥候群 包括面色蒼白、心悸、頭昏、乏力等。無論是惡性漿細(xì)胞疾病抑或慢性肝病、慢性感染、結(jié)締組織病，均可以出現(xiàn)貧血，前者是由于骨髓中正常紅細(xì)胞生成受到抑 制或合并反復(fù)出血造成，貧血常為中到重度。后者則多為慢性病貧血，貧血一般為輕中度，呈正細(xì)胞性或小細(xì)胞性，部分高丙種球蛋白血癥患者可能合并葉酸代謝障 礙而出現(xiàn)大細(xì)胞貧血。2.黃疸黃疸是慢性肝病(包括自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、肝硬化)的常見癥狀，后者是引起反應(yīng)性高球蛋白血癥的重要原因，約占全部病例的60%以上。某些結(jié)締組織病、淋巴增殖性疾病，可能因合并自身免疫性溶血性貧血而出現(xiàn)黃疸，前者為肝細(xì)胞性黃疸，后者為溶血性黃疸，兩者鑒別不難。3.骨、關(guān)節(jié)疼痛多發(fā)性骨髓瘤患者，由于破骨細(xì)胞活性增加造成溶骨性損害、病理性骨折和(或)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，引起骨骼疼痛，最常表現(xiàn)為胸痛、腰背痛。而結(jié)締組織病的疼痛多表現(xiàn)為多發(fā)性大關(guān)節(jié)疼痛。4.發(fā)熱 在反應(yīng)性高丙種球蛋白血癥患者中，發(fā)熱特點(diǎn)隨原發(fā)病而不同。肝硬化者可有低熱，但合并感染時(shí)體溫明顯上升，適當(dāng)?shù)目垢腥局委熆梢詫Ⅲw溫降至基線水平;而 自身免疫性疾病發(fā)熱則對(duì)抗感染治療無效，應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥和(或)腎上腺糖皮質(zhì)激素能控制體溫。漿細(xì)胞病患者由于正常的免疫球蛋白受抑制，體液免疫功能受損，常因反復(fù)感染而發(fā)熱。5.出血傾向大量的免疫球蛋白，無論是M蛋白或者多克隆性，都會(huì)干擾血小板和凝血因子的功 能，造成出血，常表現(xiàn)為皮膚紫癜。肝病時(shí)則由于凝血因子合成障礙加之可能合并脾功能亢進(jìn)而造成血小板數(shù)量減少，除皮膚出血傾向外，高丙種球蛋白血癥嚴(yán)重時(shí) 表現(xiàn)為嘔血和黑糞?？沽字贵w綜合征患者由于血小板減少以及存在狼瘡樣抗凝物，可同時(shí)表現(xiàn)為血栓和出血。6.雷諾現(xiàn)象高丙種球蛋白血癥的診斷一、高丙種球蛋白血癥的病史性別、年齡對(duì)于高丙種球蛋白血癥的鑒別具有重要意義。自身免疫性疾病較多見于青年女性，而多發(fā)性骨髓瘤等漿細(xì)胞疾病則多見于中老年患者。二、高丙種球蛋白血癥的體格檢查1.皮膚黏膜 應(yīng)注意有無貧血貌、黃染及瘀斑瘀點(diǎn)等。面部蝶形紅斑提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡，而肝掌、蜘蛛痣則是肝硬化的有力佐證。舌體肥大致吞咽、構(gòu)音困難見于淀粉樣變性。 2.淋巴結(jié) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病可有全身淋巴結(jié)腫大。檢查時(shí)應(yīng)注意淋巴結(jié)分布、數(shù)量、大小、質(zhì)地、活動(dòng)度及有無壓痛等。惡 性淋巴瘤為進(jìn)行性無痛性淋巴結(jié)腫大，但增殖率很高的淋巴瘤由于生長(zhǎng)十分迅速，牽拉包膜也可導(dǎo)致明顯疼痛。3.心臟 長(zhǎng)期的貧血可出現(xiàn)心臟擴(kuò)大、心動(dòng)過速、收縮期雜音等，嚴(yán)重高球蛋白血癥引起血容量增加，可誘發(fā)心力衰竭。心臟雜音性質(zhì)變化可能為感染性心內(nèi)膜炎的診斷提供線索。4.肺 肺部慢性感染如肺膿腫、膿胸、肺結(jié)核可引起反應(yīng)性高球蛋白血癥，此時(shí)肺部可出現(xiàn)相應(yīng)體征。5.腹部 紅斑狼瘡、漿細(xì)胞病、惡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病均可出現(xiàn)脾腫大。肝硬化門脈高壓導(dǎo)致淤血性脾腫大，可同時(shí)出現(xiàn)腹部移動(dòng)性濁音和腹壁靜脈曲張等門脈高壓征。 6.骨骼、關(guān)節(jié) 某些結(jié)締組織病可有特征性的關(guān)節(jié)畸形，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的手部關(guān)節(jié)呈“鵝頸”樣，強(qiáng)直性脊柱炎者髖關(guān)節(jié)及脊柱活動(dòng)受限。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱、賴特綜合 征、炎癥性腸病等均可有關(guān)節(jié)受累。多發(fā)性骨髓瘤由于溶骨性破壞，常引起骨折，多發(fā)性椎體壓縮性骨折引起身高縮短。三、高丙種球蛋白血癥的實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查l.血液一般檢查包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白測(cè)定。白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)、MCV、MCH、MCHC及網(wǎng)織紅細(xì)胞測(cè)定，并且注意紅細(xì)胞形態(tài)，有無緡錢樣紅細(xì)胞、Howell-Jolly小體、幼紅、幼粒細(xì)胞，有無漿細(xì)胞等。高球蛋白血癥患者紅細(xì)胞沉降率均明顯增快、血黏度增加。2.高丙種球蛋白血癥的尿液檢查多發(fā)性骨髓瘤(MM)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可有蛋白尿。部分患者有鏡下血尿和(或)白細(xì)胞尿，少數(shù)可有管型尿。55%80%MM患者尿中有本-同蛋白。當(dāng)腎功能損害時(shí)尿比重降低。3.高丙種球蛋白血癥的肝功能檢查高球蛋白血癥患者大多是通過肝功能檢查發(fā)現(xiàn)。此外，自身免疫性肝病、病毒性肝炎、肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等均可出現(xiàn)肝功能損害，包括肝酶受血清膽紅索升高。此時(shí)應(yīng)進(jìn)行一步肝炎標(biāo)志物、自身抗體及影像學(xué)檢查，有助于高球蛋白血癥的鑒別診斷。4.血清蛋白電泳 多克隆免疫球蛋白升高在區(qū)表現(xiàn)為基底寬且頂部圓鈍的峰，單克隆免疫球蛋白則為峰高尖和基底狹窄，稱為單株峰，單株峰以位于區(qū)多見，但亦可位于和 2甚至很罕見地位于1區(qū)帶。本檢驗(yàn)的敏感性不高，在M蛋白含量不高或免疫球蛋白分子不完整(重鏈病或輕鏈型MM所分泌)時(shí).雖然血清中存在單克隆免疫 球蛋白，血清蛋白電泳并無特征性發(fā)現(xiàn)，此時(shí)需要更敏感的方法加以確定。5.免疫球蛋白定量測(cè)定血清中各類型免疫球蛋 白的含量，可以確定單株峰免疫球蛋白的類型有助于漿細(xì)胞病的分型。而多克隆免疫球蛋白增多的類型有助于疾病的鑒別診斷：慢性活動(dòng)性感染造成IgG升高，有 時(shí)IgM和IgA也升高;IgG、IgM和IgA均升高常見于肝硬化。IgE升高是過敏性疾病的特異性指標(biāo)，亦見于寄生蟲感染及部分惡性腫瘤。6.免疫固定電泳 血清和尿液應(yīng)用免疫固定電泳技術(shù)可以確定有無單克隆免疫球蛋白及其亞型鑒別，并對(duì)其進(jìn)行重鏈及輕鏈類型分析，靈敏度可達(dá)2030mg/L。在單克隆免 疫球蛋白的分類、定型以及確定少量單克隆免疫球蛋白中有著不可替代的作用，已成為多發(fā)性骨髓瘤診斷和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法。正常游離/比值為 2：1，比值大于4或小于l疑有單克隆免疫球蛋白存在。7.自身抗體檢測(cè)自身免疫性疾病是引起高丙種球蛋白血癥的重 要原因，此類疾病的診斷很大程度上依賴自身抗體的檢測(cè)。自身抗體包括器官非特異性及器官特異性兩大類，前者如類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗ds-DNA抗體、 抗ENA抗體譜及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗磷脂抗體等，引起自身免疾病。而器官特異性自身抗體則引起相應(yīng)的器官損害，如抗甲狀腺刺激激素抗體導(dǎo)致 Graves病、抗乙酰膽堿受體抗體導(dǎo)致重癥肌無力等，可根據(jù)臨床表現(xiàn)選擇合適的抗體檢測(cè)。8.高丙種球蛋白血癥的骨髓檢查對(duì)淋巴造血系統(tǒng)疾病的診斷和鑒別診斷有重要意義。9.高丙種球蛋白血癥的影像學(xué)檢查 某些疾病在X線平片上有特征性改變?nèi)鐝?qiáng)直性脊柱炎的竹節(jié)樣改變，多發(fā)性骨髓瘤的蟲蝕樣損害。常規(guī)胸片、B超等有可能及時(shí)發(fā)現(xiàn)相應(yīng)部位的膿腫、結(jié)核及肝硬 化等。心臟超聲可發(fā)現(xiàn)瓣膜贅生物有助于感染性心內(nèi)膜炎的診斷。CT較X攝片更為敏感，磁共振對(duì)軟組織的分辨率較高，PET-CT更可區(qū)分病變組織的良惡 性。10.高丙種球蛋白血癥的活組織檢查若體檢發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大或有異常腫塊，活組織檢查往往是確立診斷的重要方法， 如惡性淋巴瘤及髓外漿細(xì)胞瘤的診斷。值得注意的是，淋巴結(jié)活檢應(yīng)盡量避免腹股溝部位，此處淋巴結(jié)常為反應(yīng)性增生;盡量取下完整或部分淋巴結(jié)包膜，因?yàn)榘?的侵犯對(duì)淋巴瘤診斷非常重要。淋巴結(jié)病理變化十分復(fù)雜，在某些患者，可能需重復(fù)數(shù)次才能獲得肯定的診斷。高丙種球蛋白血癥的鑒別診斷 高丙種球蛋白血癥并非是某一疾病的診斷，而是若干疾病共同具有的一種實(shí)驗(yàn)室檢查異常?；颊咄ǔＲ蛟l(fā)病的癥狀而就診，因此高丙種球蛋白血癥的鑒別診斷必 須緊密結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢查。在多數(shù)情況下，原發(fā)病表現(xiàn)突出則診斷容易，而在表現(xiàn)不典型的病例，除詳細(xì)地詢問病史和體格檢查外，區(qū)分升高的丙種球 蛋白足單克隆性抑或多克隆性是鑒別診斷環(huán)節(jié)中至關(guān)重要的一步。一、單克隆免疫球蛋白升高1.漿細(xì)胞腫瘤包括多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥、孤立性骨漿細(xì)胞瘤、髓外漿細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞白血病、重鏈或輕鏈沉積病等。2.慢性淋巴細(xì)胞性白血病(簡(jiǎn)稱慢淋) 大約20%慢淋患者常規(guī)蛋白電泳可以發(fā)現(xiàn)M蛋白，慢淋表現(xiàn)為外周血和骨髓成熟小淋巴細(xì)胞增多，外周血WBC10109/L，淋巴細(xì)胞比例 5109/L，骨髓象增生明顯活躍及上，成熟淋巴細(xì)胞40%。免疫表型為CD5和CD23陽(yáng)性。早期可無癥狀，病情進(jìn)展后出現(xiàn)貧血、血小板減少、 肝睥淋巴結(jié)腫大等。若淋巴細(xì)胞總數(shù)未能達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)而其余條件符合，可診斷為單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥。3.B細(xì)胞淋巴瘤 10%15%患者血清中能檢測(cè)到M蛋白，可能是IgG、IgA、IgM類型，偶爾出現(xiàn)雙克隆，臨床以IgM常見。套細(xì)胞淋巴瘤M蛋白發(fā)生率最高，達(dá) 30%以上。淋巴瘤典型表現(xiàn)為進(jìn)行性無痛性淋巴結(jié)腫大，部分患者伴有發(fā)熱、消瘦、盜汗等癥狀。淋巴瘤種類繁多，確診依賴淋巴結(jié)或病變的組織器官的活組織檢 查，在高度疑似患者，可以重復(fù)活檢。免疫組化檢查是淋巴瘤分型的重要手段，而正確的病理分型是確立診斷、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后的直接依據(jù)。4.POEMS綜合征 通常歸入漿細(xì)胞病中，以多發(fā)性神經(jīng)病變(polyneuropathy)、器官腫大(organomegaly)、內(nèi)分泌病變 (endocrinopathy)、M蛋白(monoclonal protem)和皮膚病變(skin changes)為特征。M蛋白含量一般不高，多為lgG和IgA。其中M蛋白和周圍神經(jīng)病變是主要診斷依據(jù)。二、多克隆丙種球蛋白升高 引起多克隆免疫球蛋白升高的疾病眾多，大致可以分為以下六類。在很多情況下，患者可能存在一種以上引起免疫球蛋白升高的疾病，如肝硬化合并白發(fā)性腹膜 炎、HIV感染合并淋巴瘤、淋巴瘤繼發(fā)自身免疫性溶血性貧血等，因此不能滿足于單一疾病診斷而忽略患者的其他臨床表現(xiàn)。有時(shí)多克隆免疫球蛋白升高出現(xiàn)在疾 病有明顯臨床表現(xiàn)之前，甚至有患者數(shù)年之后才明確診斷，因此對(duì)這類患者應(yīng)定期隨訪。1.肝臟疾病在美周的一項(xiàng)研究 中，多達(dá)60%以上多克隆免疫球蛋白升高是由肝臟疾病引起，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎以及各種原因造成的肝硬化 等。由于我國(guó)感染乙肝患者眾多，可以預(yù)計(jì)這個(gè)比例還要高。肝功能檢查中膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白等有不同程度異常，肝炎病毒標(biāo)志物及病毒DNA、RNA測(cè)定 是肝炎病毒感染的指征;自身免疫性肝炎診斷相對(duì)困難，可檢測(cè)抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗可溶性肝細(xì)胞抗原抗體等;原發(fā)性膽汁性肝硬化可 查抗線粒體抗體;酒精性肝炎有長(zhǎng)期大量飲酒史肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哐獫{銅藍(lán)蛋白大于200mg/L，角膜色素環(huán)陽(yáng)性;血色病患者則有鐵代謝的異常。在各種原 因造成肝硬化失代償時(shí)，可以出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張、淤血性脾腫大、肝性腦病等，結(jié)合影像學(xué)檢查，診斷并不困難。2.感染 細(xì)菌、病毒、真苗及支原體、衣原體等感染均可造成多克隆丙種球蛋白升高，特別是慢性感染。隨著醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段的不斷進(jìn)步，即使是深部感染如肺、肝、腎膿腫 等亦較少漏診，但結(jié)核、感染性心內(nèi)膜炎等肓?xí)r表現(xiàn)較隱匿而不能及時(shí)確診，應(yīng)反復(fù)認(rèn)真進(jìn)行體格檢查及微生物學(xué)檢測(cè)并結(jié)臺(tái)影像學(xué)加以明確。HIV感染在國(guó)內(nèi)亦 越來越常見，病毒對(duì)CD4淋巴細(xì)胞侵犯造成免疫紊亂，易并發(fā)機(jī)會(huì)性感染，造成免疫球蛋白升高。確診依賴CD4/CD8及HIV抗體檢測(cè)。3.結(jié)締組織病及血管炎 多數(shù)患者免疫系統(tǒng)紊亂，B細(xì)胞功能亢進(jìn).分泌多種自身抗體致免疫球蛋白水平升高。不同疾病自身抗體不同，臨床表現(xiàn)也不相同。系統(tǒng)性紅斑狼瘡多發(fā)于育齡期 女性，有關(guān)節(jié)痛、蝶形紅斑