2009 哮喘治療進展 天津市胸科醫(yī)院胸內(nèi)科 林燕萍 以 哮喘氣道炎癥 為靶向： 目前和未來的治療方法 支氣管哮喘 哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病 許多細胞和細胞組分起重要作用 氣道反應(yīng)性增加，從而導致反復(fù)發(fā)作的喘鳴、呼吸困難、胸悶和咳嗽，特別是夜間和清晨出現(xiàn)。 有廣泛的但可變的氣道阻塞，可以自行或經(jīng)治療后緩解 氣道炎癥是所有類型的哮喘的共同病理基礎(chǔ) 氣道炎癥存在于哮喘的所有時段 炎癥是癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ) 哮喘將通過抑制炎癥而得到控制 哮喘是一種炎癥性疾病 哮喘患者的氣道炎癥涉及到多個成分，并由許多細胞類型所引發(fā)，尤其是肥大細胞、嗜酸細胞、 巴細胞。這些細胞的活化導致促炎介質(zhì)和細胞因子的釋放，反過來引起血管滲出、氣道平滑肌收縮、炎性細胞浸潤、黏液高分泌、氣道高反應(yīng)性（ 最終引起氣道重塑。 導的變態(tài)反應(yīng)發(fā)病機制 抗炎治療是長期哮喘管理的中心 100% 年 改善的比例 天 周 月 無夜間癥狀 清晨 道高反應(yīng)性( 無需急救使用 000 I 期 抗炎治療是長期哮喘管理的中心，與基于癥狀，肺功能的常規(guī)策略相比，使氣道炎癥標志物正?；ㄈ缣狄菏人峒毎?治療策略具有較好的效果。臨床實踐指南推薦 吸入皮質(zhì)類固醇激素（ 為患有持續(xù)哮喘的兒童和成人患者首選的抗炎治療 。然而仍有部分患者不能通過單用 就 必須采用聯(lián)合治療 通常是長效 2激動劑（ 白三烯調(diào)節(jié)劑 。但是， 25%以上的采用聯(lián)合治療的患者仍然控制不充分，并有急性加重的高危性。 目前哮喘治療藥物： 關(guān)注抗炎效應(yīng) 中心 基于哮喘臨床控制的哮喘治療 為達到哮喘控制的治療方案 治療級別 1 2 3 4 5 2006 喘教育 環(huán)境因素控制 按需使用速效 2 激動劑 按需使用速效 2激動劑 控制 治療方案 選擇 1種 選擇 1種 增加 1種 或 1種以上 增加 1種 或 1種以上 低劑量 劑量 長效 2激動劑 中高劑量 長效 2激動劑 口服糖皮質(zhì)激素 （最低劑量） 白三烯調(diào)節(jié)劑 中高劑量 三烯調(diào)節(jié)劑 抗 低劑量 白三烯調(diào)節(jié)劑 緩釋茶堿 低劑量 緩釋茶堿 推薦治療方案 糖皮質(zhì)激素治療哮喘作用機制 干擾花生四烯酸代謝； 減少白三烯和前列腺素的合成； 抑制嗜酸性粒細胞的趨化與活化； 抑制細胞因子的合成； 減少微血管滲漏； 增加細胞膜上 2受體的合成。 正常人 哮喘 細胞核內(nèi)，糖皮質(zhì)激素受體作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子發(fā)揮著抑制炎性基因表達的作用 . 對于哮喘患者， 是治療一旦中斷這些效應(yīng)就可消失。 明其可以控制氣道重塑的程度。 指南推薦 對中重度哮喘患者采用 能抑制肥大細胞的介質(zhì)釋放和血漿滲出。 有力抑制炎性介質(zhì)的釋放。 2腎上腺受體表達以拮抗長期通常 可是目前圍繞 全性 存在爭論。 2激素對 2 激素受體 激素 抗炎作用 22支氣管擴張作用 2001 激素與 2受體激動劑之間的相互作用 002 協(xié)同互補機制： 吸入糖皮質(zhì)激素對 2受體的作用 吸入糖皮質(zhì)激素進入細胞后在細胞液中結(jié)合沒有活性的糖皮質(zhì)激素受體 活化的糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物移位 (進入細胞核，通過與 時也誘導 2受體的轉(zhuǎn)錄，對抗炎癥誘導的 2受體水平下調(diào)和解偶聯(lián)等所致敏感性降低 002 協(xié)同互補機制： 2受體激動劑對糖皮質(zhì)激素受體的作用 絕大多數(shù)無活性的糖皮質(zhì)激素受體存在于細胞液中 長效 2受體激動劑 通過依賴 長效 2受體激動 劑增加糖皮質(zhì)激素受體核位 長效 2受體激動劑 延長糖皮質(zhì)激素受體核內(nèi)停留時間 斷白三烯（即脂質(zhì)促炎介質(zhì) )，可促進氣道平滑肌收縮、血管滲出、炎癥細胞聚集、黏液分泌、 三烯調(diào)節(jié)劑有輕度舒張支氣管和抗炎效應(yīng) 。 基于臨床資料，孟魯司特被推薦代替低劑量 1歲輕度持續(xù)哮喘患者。雖然白三烯調(diào)節(jié)劑在許多患者中有效，但相當一部分人群幾乎無效并需要其他的抗炎藥物。作為輔助治療， 孟魯司特或低劑量茶堿兩者都不能有助于降低哮喘控制不良的比率。 茶堿在過去 60年中一直用于哮喘的治療。對于控制不良的輕中度哮喘患者，茶堿可以緩解其癥狀。對于重度哮喘患者，茶堿治療能夠改善即使高劑量 使繼續(xù)應(yīng)用高劑量 堿的突然撤藥能夠使癥狀惡化。對于哮喘控制欠佳的患者 ,考慮到藥效和藥物相關(guān)不良事件 ,指南推薦增加 。 問題 以氣道炎癥為靶向： 未能滿足的需求 即便采用大劑量的吸入激素和聯(lián)合其他藥物，并不是所有的哮喘患者都能通過 些患者吸入中等至大量的 肺功能和 有些患者對此反應(yīng)良好。 基因因素可能影響著對 治療抵抗型哮喘有如下兩種炎性亞型： (1)嗜酸細胞型 ，與增加的 大細胞、巨噬細胞、中性粒細胞有關(guān)； (2)中性粒細胞型 ，嗜酸細胞極少，其他炎性細胞水平正常。治療抵抗型哮喘與組織損傷加重和組織重塑的證據(jù)有關(guān)。嗜酸細胞型有明顯的基底膜增厚，基底膜厚度與嗜酸型細胞計數(shù)相關(guān)；兩種亞型之間在肺功能方面稍有差異。 治療 抵抗型哮喘 :對于盡管大劑量 然痰中持續(xù)嗜酸細胞 的重度哮喘患者，應(yīng)用大劑量曲安奈德肌內(nèi)注射，可導致痰中嗜酸細胞近乎完全消失和 明短期系統(tǒng)性使用激素可能會重新調(diào)節(jié)激素受體的功能，并克服相對的激素抵抗。 替代治療 替代治療對抵抗性哮喘患者的療效，包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、金制劑和醋竹桃霉素。盡管這些藥物可能改善部分患者的癥狀、減少激素需求，但是由于療效有限或擔心嚴重的毒副作用，這些藥物還沒有得到廣泛使用。 新的抗炎藥物 以哮喘發(fā)病機制中 多數(shù)哮喘患者被認為是由 血清總 高的 明發(fā)育免疫系統(tǒng)的一個常見缺陷，導致 期過敏原致敏、以及最終的哮喘。 薦用于治療有皮膚試驗陽性或?qū)﹂L年氣體過敏原體外反應(yīng)陽性、 聯(lián)合安慰劑相比， 較大程度減少 狀改善并維持在較低 對于接受大劑量 合 與安慰劑相比，聯(lián)合 0%的重度急性加重，提高肺功能，改善哮喘癥狀和哮喘相關(guān)生活質(zhì)量。 臨床研究中的藥物 中和 進哮喘患者的氣道炎癥。 中和 重組人可溶性 人源化 以失活 低未接受 髓、痰和氣管組織中嗜酸細胞水平。 甲磺司特 可以抑制 于重度哮喘患者，可明顯提高 ，改善日間哮喘癥狀。 阻斷 參與 其是重度、激素依賴型哮喘患者。 進中性粒細胞、嗜酸細胞在氣道的浸潤，可能在重度哮喘的兩種表型中有重要作用。 依那西普 用于治療抵抗型哮喘患者可顯著而有意義地改善哮喘控制。 慢性抗原暴露可導致氣道 產(chǎn)生 , 抗物 治療可使難治性哮喘患者的肺功能、氣道高反應(yīng)性得到改善，并提高哮喘相關(guān)的生活質(zhì)量，哮喘急性發(fā)作的次數(shù)顯著減少。因此 作為重癥難治性哮喘的新治療靶位。 現(xiàn)有的研究資料還顯示，抗 療哮喘的效果不一致，考慮與哮喘患者的基因多態(tài)性有關(guān)。 擇性抑制這種酶具有抗炎效應(yīng)。 羅氟司特 ， 輕度哮喘患者中，具有劑量相關(guān)性抑制過敏原激發(fā)后的氣管痙攣作用。 大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯 大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯具有抗炎效應(yīng)，且與其抗微生物效應(yīng)不同。激素依賴型老年患者長期采用克拉霉素 (500天兩次 )可減少激素需求。減少激素用量，肺功能保持穩(wěn)定甚至有所提高。 新的 福莫特羅 /布地奈德 聯(lián)合（ 應(yīng)用這種聯(lián)合作為維持治療和急救治療與肺功能改善、日間、夜間癥狀改善相關(guān)。 環(huán)索奈德 一種目前正處于臨床研究中的新型 通過肺內(nèi)酯酶活化而具有局部抗炎活性，使得肺內(nèi)抗炎的目標得以實現(xiàn)，僅引起最小局部和系統(tǒng)不良反應(yīng)。 實驗方法 腺苷 趨化因子 /趨化因子受體拮抗劑 激酶抑制劑 其他策略 其他調(diào)節(jié)氣道炎癥的策略正在探索之中，包括前列腺素和 氧化物酶增殖體激活受體 激動劑、一氧化氮供體、可溶性一氧化氮合酶抑制劑、具有調(diào)節(jié)炎性細胞功能和 (或 )降低氣道炎癥。 小結(jié) (1) 氣道炎癥是哮喘的一個顯著特征，為了達到哮喘控制，需要采用有效治療來針對氣道炎癥。 雖然對于 聯(lián)合一種 部分患者仍有癥狀則需要其他的治療干預(yù)措施；針對該疾病的不同途徑來采用抗炎治療，從而提高哮喘控制。 小結(jié) (2) 目前處于臨床研究中的許多其他方法在針對特定的細胞因子、炎性細胞或炎性機制方面顯示出希望，并可能在未來的臨床中得到應(yīng)用。 抗感染：治療哮喘新結(jié)果 生物病原體對哮喘具有重要的影響。 非典型病原體在病毒感染時的共患現(xiàn)象已引起人們的注意。 肺炎衣原體是主要的哮喘相關(guān)性病原體，一項哮喘急性發(fā)作的研究顯示， 75%的患者具有病毒感染的證據(jù)，血清學檢查顯示 40%患者同時有肺炎衣原體感染， 3/4患者的衣原體 示這些患者處于持續(xù)的衣原體感染狀態(tài)。 因此應(yīng)重新審視抗感染在哮喘治療中的作用。 泰利霉素 是一種強效抗衣原體和支原體的新一代酮內(nèi)酯類抗生素，其在哮喘治療中作用機制不明，可能與其抗非典型病原體和免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。 支氣管熱整形術(shù)：哮喘治療新手段 支氣管熱整形術(shù) (1) 哮喘的許多癥狀與支氣管平滑肌收縮導致的氣道狹窄有關(guān)，而哮喘持續(xù)炎癥導致氣道重構(gòu)的主要變化是氣道壁平滑肌增生。如能減少氣道的平滑肌，則有望減輕支氣管的收縮，進而改善哮喘癥狀。支氣管熱整形術(shù)（ 過支氣管鏡導入控溫的探頭，減少氣道平滑肌，從而改善哮喘癥狀。 支氣管熱整形術(shù) (2) 操作時，射頻探頭的導線由支氣管鏡導入直徑為 3開網(wǎng)壁使探頭盡可能地觸及支氣管壁，局部釋放 460間維持 10秒鐘，溫度控制在 55 65 ，使局部支氣管壁組織發(fā)生凝固，然后逐漸回撤導管至近端支氣管重復(fù)釋放射頻能量，對直徑為 3 10般進行 3次治療，每 2次治療的間隔時間為 3周。 支氣管熱整形術(shù) (3) 支氣管熱整形術(shù)顯著改善哮喘患者的呼氣峰流速（ 治療后無哮喘癥狀的天數(shù)增加，輕度哮喘發(fā)作減少，哮喘相關(guān)的生活質(zhì)量得到明顯