NSAIDs所致消化道損傷的防治,目錄,NSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治,NSAIDs的發(fā)展歷程,1898年，德國(guó)拜耳公司合成了阿司匹林，標(biāo)志著NSAIDs時(shí)代的開始,中國(guó)早期的阿司匹林廣告,NSAIDs的發(fā)展歷程,古希臘、羅馬用柳樹皮葉等1860年 合成水楊酸1898年 合成阿司匹林1950s 保泰松1960s 消炎痛1970s 布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 舒林酸、阿西美辛1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞來(lái)昔布,非甾體抗炎藥的分類,COX非特異性抑制劑：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑量阿司匹林、尼美舒利等COX-2傾向性抑制劑：吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康、依托度酸COX-2特異性抑制劑：依托考昔、塞來(lái)昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特異性抑制劑：小劑量阿司匹林,NSAIDs的藥理作用及機(jī)制,解熱作用鎮(zhèn)痛作用消炎作用,創(chuàng)傷/過(guò)敏原,細(xì)胞膜磷脂,花生四烯酸,內(nèi)過(guò)氧化物,白三烯及相關(guān)化合物,前列腺素及其他介質(zhì)合成與釋放,紅腫,瘙癢,疼痛,NSAIDs,抑制,NSAIDs的臨床應(yīng)用,NSAIDs廣泛應(yīng)用于臨床各科室風(fēng)濕性疾病預(yù)防心血管疾病炎性疾病：骨關(guān)節(jié)炎軟組織疾病和運(yùn)動(dòng)性損傷止痛,目錄,NSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治,NSAIDs的不良反應(yīng),消化道不良反應(yīng)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)肝臟不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng),消化道不良反應(yīng),消化道損害的主要癥狀消化不良上腹疼痛惡心食欲減退消化道損害的主要表現(xiàn)黏膜炎癥或糜爛潰瘍,消化道不良反應(yīng),美國(guó)長(zhǎng)期服用NSAIDs藥物的人群中約25%出現(xiàn)消化性潰瘍，其中2-4%的患者發(fā)生潰瘍穿孔。導(dǎo)致每年約100000人次住院，其中致死病例大于7000例亞太地區(qū)14個(gè)國(guó)家1826例患者的內(nèi)鏡檢查中證實(shí)：NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向 -長(zhǎng)期使用NSAIDs約有37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損 -同時(shí)有24%的患者有明顯的潰瘍,Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38.蔣宗濱.非甾體抗炎藥不良反應(yīng)的臨床研究.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志. 2006 12(4),消化道出血所致死亡1/3與服用NSAIDs相關(guān),西班牙26所醫(yī)院2001年資料，8010例嚴(yán)重消化道事件，死亡率為5.7%盡管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分別為：5.7%和5.3%（下消化道損傷更加隱匿、危害更大）由NSAIDs引起的死亡率占總體：36.3%,其中90%為60歲以上的老年人在西班牙2001年由NSAIDs引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)比AIDS所致死亡人數(shù)高50%,Angel LANAS et al. Chin J Dig Dis. 2006;7(3):127-33.,心血管不良反應(yīng),NSAIDs藥物心血管不良反應(yīng)多發(fā)生于COX-2藥物2005年APPROVE和APC研究報(bào)道了COX-2藥物增加心血管不良反應(yīng)發(fā)生概率,APPROVE 研究,有結(jié)直腸腺瘤病史的患者預(yù)防性長(zhǎng)期服用羅非昔布增加發(fā)生血管栓塞的累患率,兩組間前18個(gè)月血管栓塞累患率無(wú)明顯差異，后18個(gè)月羅非昔布組血管栓塞累患率明顯高于對(duì)照組,Bresalier RS , Sandler RS et al. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1092 102 .,APC研究,塞來(lái)昔布增加心血管不良反應(yīng)概率，并于其用量呈正相關(guān),三組年均發(fā)病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分別為11.4、7.8、3.4,n=2035,Solomon SD , McMurray JJV et al.N Engl J Med 2005 ; 352 : 1074 80 .,目錄,NSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治,消化道防御機(jī)制,胃粘液-黏膜屏障,胃粘液-黏膜屏障,上皮細(xì)胞分泌HCO3-,擴(kuò)散入粘液,中和胃腔中反彌散來(lái)的H+, 維持胃腔與黏膜間的pH階差完整的胃上皮細(xì)胞膜及細(xì)胞間緊密連接構(gòu)成黏膜上皮屏障充足的胃黏膜血流是維持該屏障的必需條件,消化道防御機(jī)制,黏膜的血運(yùn)循環(huán)和上皮細(xì)胞更新胃、十二指腸黏膜的良好血運(yùn)循環(huán)和上皮細(xì)胞更新是保持黏膜的完整所必須正常胃、十二指腸黏膜細(xì)胞周轉(zhuǎn)很快，3-5天就更新一次在解剖上，胃、十二指腸小彎側(cè)黏膜下血管叢的側(cè)支循環(huán)較大彎側(cè)少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特別發(fā)達(dá)，在收縮時(shí)容易關(guān)閉黏膜下血管，使該處局部黏膜缺血壞死，可能是胃潰瘍好發(fā)于胃角附近的原因之一,表皮生長(zhǎng)因子(EGF)促進(jìn)損傷修復(fù),表皮生長(zhǎng)因子EGF,上皮細(xì)胞移行分裂,分化,增殖,消化道防御機(jī)制,表皮生長(zhǎng)因子(EGF)促進(jìn)損傷修復(fù),早期修復(fù): EGF促進(jìn)損傷周邊上皮細(xì)胞移行覆蓋損傷部位,迅速恢復(fù)其完整性,又稱整復(fù)(restitution),發(fā)生于損傷后數(shù)分鐘晚期修復(fù):EGF強(qiáng)烈促進(jìn)細(xì)胞分裂,分化,增殖,完成最終修復(fù),消化道防御機(jī)制,前列腺素（PG）對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞的保護(hù)作用促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞分泌黏液和CHO3- 加強(qiáng)黏膜血運(yùn)循環(huán)和蛋白質(zhì)合成 因此前列腺素是增強(qiáng)黏膜細(xì)胞上皮更新、維持黏膜完整性的一個(gè)重要保護(hù)因素,目錄,NSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治,NSAIDs消化道損傷機(jī)制,胃黏膜直接毒性作用抑制前列腺素合成促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放,NSAIDs對(duì)胃黏膜的直接毒性作用,NSAIDs進(jìn)入黏膜上皮細(xì)胞, 使細(xì)胞滲透性增加NSAIDs在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的H+, 產(chǎn)生細(xì)胞毒作用NSAIDs在胃腔內(nèi)形成大量的H+,NSAIDs對(duì)胃黏膜的直接毒性作用,NSAIDs在胃腔酸性環(huán)境中呈脂溶性，透過(guò)胃黏膜屏障到達(dá)胃黏膜表面,NSAIDs在胃黏膜表面電離，產(chǎn)生H+,干擾胃黏膜上皮正常代謝和修復(fù),消化道損傷,NSAIDs在胃腔內(nèi)電離，產(chǎn)生H+,消耗粘液-碳酸氫鹽屏障中的HCO-,Vane JR, Bottling RM.Thromb Res 2003; 110: 255-258.,NSAIDs抑制前列腺素的合成,NSAIDs抑制前列腺素的合成,PG合成減少，使胃壁細(xì)胞分泌粘液及碳酸氫根減少胃黏膜上皮細(xì)胞缺乏粘液-碳酸氫根屏障保護(hù)易受胃酸侵蝕,NSAIDs促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放,花生四烯酸,COX途徑抑制,LOX途徑增強(qiáng),NSAIDs,白三烯生成增多,NSAIDs抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶（COX）代謝途徑脂加氧酶（LOX）代謝途徑,中性粒細(xì)胞趨化黏附血管內(nèi)皮,黏膜血流灌注減少,NSAIDs促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放,白三烯引起細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤脫氧酶氧化成次黃嘌呤產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基O2-對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞不飽和脂肪酸產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞了胃微循環(huán)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整,欒好波，齊魯要事，2007 26（5）：297-299,NSAIDs通過(guò)多種機(jī)制損傷胃黏膜,目錄,NSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治,NSAIDs致消化道損傷的防治,評(píng)估患者NSAIDs致消化道損傷危險(xiǎn)度合理運(yùn)用藥物防治NSAIDs相關(guān)潰瘍,NSAIDs導(dǎo)致消化道損傷高危因素,ACGNSAIDs相關(guān)潰瘍指南指出：NSAIDs相關(guān)潰瘍高危人群有：既往的潰瘍病史高齡(65歲)持續(xù)小劑量阿司匹林（展開）NSAIDs藥物劑量使用過(guò)大與抗凝劑的聯(lián)合使用與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合使用心血管系統(tǒng)疾病史嗜煙酒史,Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38.,各NSAIDs藥物致消化道損傷的風(fēng)險(xiǎn)不同,ACG指南指出布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)較小舒林酸、吡羅昔康和酮咯酸致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)較大,加拿大關(guān)于長(zhǎng)期服用NSAIDs治療的利與弊專家共識(shí)給出了更明細(xì)的高危因素及相關(guān)危險(xiǎn)度,Rostom A, Moayyedi P et al. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Mar 1;29(5):481-96.,類風(fēng)關(guān)患者長(zhǎng)期服用NSAIDs藥物其消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,一項(xiàng)包括2,747名類風(fēng)關(guān)患者及1,091名骨關(guān)節(jié)炎患者的研究顯示治療期間，每年類風(fēng)關(guān)患者因服用NSAIDs藥物而住院的比率約為1.58%服用NSAIDs藥物的患者較之未服用的患者，發(fā)生不良反應(yīng)的比率高出5.2倍,Fries JF, Williams CA et al.Am J Med. 1991 Sep;91(3):213-22.,ACG指南：NSAIDs致消化道損傷的危險(xiǎn)度分級(jí),高危History of a previously complicated ulcer, especially recent大于2個(gè)危險(xiǎn)因素中等危險(xiǎn) (1 2 危險(xiǎn)因素)年齡 65歲大劑量NSAIDs治療有潰瘍病史長(zhǎng)期服用阿司匹林（包括小劑量）、抗抑郁藥低位無(wú)危險(xiǎn)因素,ACG指南指出- 幽門螺桿菌H. pylori是NSAIDs致消化道損傷獨(dú)立危險(xiǎn)因素,一項(xiàng)薈萃分析顯示幽門螺桿菌感染顯著增加NSAIDs致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn),該研究包括了2002年前16項(xiàng)病例對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSAIDs是致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)最高的因素，其比值比（OR）為4.85HP感染輕微增加消化道損傷概率，其比值比（OR）為1.79但NSAIDs與HP感染同時(shí)存在時(shí)，其比值比（OR）為6.13，幾乎是兩者單獨(dú)比值比之和,Huang JQ , Sridhar S. Lancet 2002 ; 359 : 14 22 .,合理運(yùn)用藥物防治NSAIDs相關(guān)潰瘍,消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議（2008 黃山）指出 胃黏膜保護(hù)劑可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基作用，對(duì)NSAIDs潰瘍有治療作用,中華消化雜志編委會(huì)，2008 28(7) 447-4