畢業(yè)設計（論文） 題 目 基于 數(shù)的 苯基哌嗪類化合物的 究 基于 數(shù)的氨基喹啉衍生物的 究 姓 名 夏 晶 晶 學 號 3120516011 專業(yè)班級 制藥 工程 122 班 指導教師 胡桂香 分 院 生物與化學工程分院 寧波理工學院 1 完成日期 2011 年 5 月 27 日 I 摘 要 在多巴胺 近 10年內(nèi)取得了許多進展 。 大量的多巴胺 包括多巴胺受體激動劑和拮抗劑 。 新型的多巴胺 而多巴胺 本文首先對 130個 苯基哌嗪類化合物 的結(jié)構(gòu)進行搭建 并優(yōu)化 ， 然后 用 構(gòu) 參數(shù)，使用偏最小二乘分析方法建立 到較好的結(jié)果（ 。參數(shù)分析表明 ： 疏水基團和親水基團 均對苯基哌嗪類化合物的活性有影響，疏水基團對化合物活性的影響比親水基團對化合物的影響要大 ； 疏水性區(qū)域與親水性區(qū)域與化合物分子的質(zhì)量中心不平衡性越小 ，分子活 性越 高 ； 小的 分子極化率 對 活性 有利 ； 兩親矩 越大 ，化合物的活性越 高；同時，小的分子體積和表面積也對活性有利 。 關鍵詞 ： 多巴胺 苯基哌嗪； 量構(gòu)效關系（ ；偏最小二乘分析（ n 3 at 0 A of 3 3 is of 3 or be in s in In 30 LS on of of of to to 3 目錄 第 一 章 文獻 綜述 1 究內(nèi)容與方向 1 究背景與意義 1 巴胺 (多巴胺受體配體 1 算機輔助藥物設計 3 究方法 4 子模型設計和理論計算方法 4 子 動力學模擬退火 5 量構(gòu)效關系（ 5 計分析方法 6 數(shù)和計算 7 件 7 數(shù) 8 論文的基本思路和應解決的問題 9 第 二 章 苯基哌嗪類化合物的 究 11 驗數(shù)據(jù) 11 子 構(gòu)建與優(yōu)化 16 子動力學模擬退火 16 算 16 型 17 型 A 的分析 17 型 B 的構(gòu)建 19 型 B 的分析 19 總結(jié)和展望 25 參考文獻 26 致謝 1 第一章 文獻 綜述 究內(nèi)容與方向 究背景與意義 結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病。隨著環(huán)境污染和艾滋病的傳播，結(jié)核病發(fā)病率越發(fā)強烈。除少數(shù)發(fā)病急促外，臨床上多呈慢性過程，常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、吐血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。自 1993年世界衛(wèi)生組織宣布全球進入結(jié)核病緊急狀態(tài)以來，結(jié)核病一直嚴重威脅著各國公共衛(wèi)生安全及人類生命健康。據(jù) 2010年全國第五次結(jié)核病流行病學調(diào)查估計，我國年發(fā)病人數(shù)為 130萬，占全球新發(fā)病人數(shù)的 是全球第二大結(jié)核病高負擔國家。綜上所述，抗結(jié)核藥物的出現(xiàn)對于緩解上述問 題具有重要的作用 1 當前對于結(jié)核病的治療方法仍然以發(fā)現(xiàn)和預防為主，而現(xiàn)今的抗結(jié)核藥物的作用機理主要是快速徹底殺滅或抑制病灶內(nèi)大量活躍繁殖的結(jié)核菌群（ 以及消滅緩慢和間歇繁殖的 B、 減少復發(fā)。目前最常用的抗結(jié)核藥物三類，根據(jù)性能將抗結(jié)核藥物劃分為全效殺菌劑、半效殺菌劑、抑菌劑三類，通過各自的性能和藥理來對結(jié)核病菌發(fā)生相應的作用 3。但這對于結(jié)核病而言，并沒有實質(zhì)上的突破。近幾年來，隨著在藥物方面的突破，抗結(jié)核藥物的出現(xiàn)在很大程度上緩解了結(jié)核病的擴散。 喹啉是一個具 有較強藥理活性的環(huán)核。一些化合物的分子中引入喹啉環(huán)之后，會表現(xiàn)出抗菌、消炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及抗病毒等活性。許多小分子藥物通過喹啉基修飾也可以提高其生理活性，增強藥效。而氨基喹啉 (為喹啉類重要衍生物，相比于其他的喹啉衍生物具有更高的生物活性，因而在藥物篩選中首先被關注并得到廣泛應用，并以其為基礎進行了大量結(jié)構(gòu)修飾研究。 氨基喹啉衍生物對抗結(jié)核病具有較好的藥學活性，而化合物定量構(gòu)效關系的研究是發(fā)現(xiàn)新藥的前期關鍵性工作，可以為篩選獲得較佳活性的化合物提供強有力的實驗基礎。 因此，我們研究的方向是擬采用 用相關分析和聚類分析研究它們之間的關系，對 91個氨基喹啉衍生物進行三維定量構(gòu)效關系(3究，找出影響抗結(jié)核活性的結(jié)構(gòu)因素，建立具有一定穩(wěn)定性和預測能力的 提高抗結(jié)核活性提供一定的結(jié)構(gòu)改造建議或理論指導，2 到較佳的抗結(jié)核藥物，為更好地治療結(jié)核病做出了努力。 喹啉是一個具有較強藥理活性的環(huán)核。一些化合物的分子中引入喹啉環(huán) 之后，會表現(xiàn)出抗菌、消炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及抗病毒等活性。許多小分子藥物通過喹啉基修飾也可以提高其生理活性，增強藥效。 而氨基喹啉 (為喹啉類重要衍生物，相比于其他的喹啉衍生物具有更高的生物活性，因而在藥物篩選中首先被關注并得到廣泛應用，并 以其為基礎進行了大量 結(jié)構(gòu) 修飾研究。氨基喹啉及其大量衍生物不僅在抗瘧疾、抗高血壓和抗 結(jié)核 中 作用顯著 ，而且由于其對金屬離子良好的配位性和相對較高的選擇性，在化學分析方面也得到了越來越多的研究和應用。同時，氨基喹啉作為 生物大分子的嵌 入體、熒光探針，在分子生物學中也得到了廣泛應用 6。 表 1 列舉了少數(shù) 氨基喹啉異構(gòu)體 的 部分物理性質(zhì)數(shù)據(jù)，由 小可以看出各異構(gòu)體堿性的強弱。 基喹啉的堿性，其中 2據(jù)共振理論，氨基喹啉以氨基互變異構(gòu)體形式存在，而堿性較強的幾種氨基喹啉都能有穩(wěn)定的亞胺互變異構(gòu)體存在，且具有相對較高的離子共振能，這使得它們更有可能穩(wěn)定地以離子態(tài)存在，因而表現(xiàn)出較強的堿性。相比而言，堿性較弱的氨基喹啉相應的共振態(tài)較不穩(wěn)定 7。 表 1 氨基喹啉部分物理數(shù)據(jù) 水中 /20 230 34 49 508 616 74 85 3 結(jié)核 活性 結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌引起的慢性細菌感染性疾病。結(jié)核分支桿菌是一種有特殊細胞壁的耐酸桿菌，其細胞上富有類脂，這種類脂是有高度親水性的，而且對醇、酸、堿和某些消毒劑具有高度穩(wěn)定性。 2003 年， 人報道了一系列新型 46 和 27 的合成及其抗結(jié)核活性（圖 1）。結(jié)果表明，在所有測試化合物中， 連有環(huán)戊基的 47a 活性最高，在 度 (對結(jié)核分支桿菌 抑制率為 100%。而 2,8427b)在 對結(jié)核分支桿菌 抑制率為 100%，而單取代的喹啉化合物的抑制活性比雙取代的差很多。而喹啉環(huán)上為支鏈烷烴或支鏈烷烴取代時，活性都降低許多 3,5。 2 7 3R C H 3 3N O 2C H 32 7 a 2 7 O O g N O 31 0 % H 3 S O 4+圖 1 26、 27 號化合物的結(jié)構(gòu) 在以上研究的基礎上，該課題又報道了 4 個系列 取代喹啉化合物的合成及抗結(jié)核分枝桿菌活性。實驗結(jié)果表明，化合物 28 (R2 29 (結(jié)核分支桿菌 v 的活性最高， 為 1 g/制率為 99%，它們的活性完全可以和一線抗結(jié)核藥異煙肼相提并論。則除環(huán)烷烴基團取代是必要之外，含有支鏈烷氧基基團和硝基基團也使喹啉環(huán)的抗結(jié)核活性增加。毫無疑問，這些化合物將成為研制新型高效抗結(jié)核藥的重要先導化合物 3。 4 R 2R 1S e r i e s - 1R 2R 1S e r i e s - 2 S e r i e s - 3S e r i e s - 4H 3 C O C H 3R 1H 3 C C 2 H 5R 1H 3 C 2H 3 C H 1 5 2C 2 H 52 82 9圖 2 28、 29 號化合物的結(jié)構(gòu) 算機輔助藥物設計 計算機輔助藥物設計是計算機輔助設計技術與合理藥物設計過程的結(jié)合。通過計算機的功能，如計算、數(shù)據(jù)的存儲和處理、顯示、預測以及邏輯判斷、圖形顯示等，來進行藥物設計。節(jié)省了時間、提高了精確度和準確度，節(jié)省了大量的人力、物力和財力，便于設計師的充分發(fā)揮。 合理的藥物設計是依據(jù)生物化學、結(jié)構(gòu)生物學、分子生物學、遺傳學、細胞生物學等學科的研究結(jié)果，針對藥物作用靶點的結(jié)構(gòu)、功能及與藥物作用的方式，作用機制和反應機理及其代謝的途徑來設計針對性強、活性好、副作用小的新藥。計算機輔助藥物設計的出現(xiàn)大大加快了研制新藥的步伐，因其 便利性和可靠性，能進行直觀的設計，更快更有效地指導人們針對性地研發(fā)新藥 6 究方法 力學模擬退火 模擬退火法（ 是建立在牛頓力學基礎上的分子模擬方法，它是用自由能微擾方法計算體系自由能、熵等熱力學參數(shù)的基礎。在藥物設計中，一項非常重要的工作就是尋找所有可能存在的構(gòu)象，再逐步限制構(gòu)象的數(shù)目，尋找出那些符合條件的構(gòu)象。分子動力學可以模擬分子中原子在不同溫度下的運動情況，從而可以研究給定溫度下分子構(gòu)象的變化。動力學模擬退火是一種非系統(tǒng)搜索方法，它是在高溫下進行動力學模擬，使分子跳過大多數(shù)構(gòu)象勢壘。從高溫慢慢降低溫度，使分子跌入一個低能構(gòu)象的谷底，然后用能量優(yōu)化的方法確定所得構(gòu)象的結(jié)構(gòu)。 5 模擬退火方法可有效地尋找分子的優(yōu)勢構(gòu) 象，因為其取舍構(gòu)象時不但能接受能量下降的變化，也可接收部分能量上升的變化， 由此能找到能量最低點。此外，它不依賴于起始構(gòu)象，能夠翻越在正常分子動力學條件下不能翻越的能壘， 消除了人為偏差 8,9。 量構(gòu)效關系（ 定量構(gòu)效關系 (究的 就是找出藥物分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)與它們活性之間的數(shù)學關系，從而預測出活性高的藥物分子結(jié)構(gòu)的藥物設計方法。 要用于先導化合物的優(yōu)化，現(xiàn)已成為藥物結(jié)構(gòu)改造的一個有力工具，同時也在藥物開發(fā)中得到了廣泛的應用 7 定量構(gòu)效關系方法大體可以分為兩類 : 二維定量構(gòu)效關系 (2D 法和三維定量構(gòu)效關系 (3D 法。這種方法廣泛應用于藥物、農(nóng)藥、化學毒劑等生物活性分子的合理設計，在早期的藥物設計中，定量構(gòu)效關系方法占據(jù)主導地位， 1990 年代以來隨著計算機計算能力的提高和眾多生物大分子三維結(jié)構(gòu)的準確測定，基于結(jié)構(gòu)的藥物設計逐漸取代了定量構(gòu)效關系在藥物設計領域的主導地位，但是 藥學研究中仍然發(fā) 揮著非常重要的作用 7。 定量構(gòu)效關系 的基本過程 ：第一步， 收集藥活性數(shù)據(jù) ；第二步， 提取參數(shù) ；第三步， 活性數(shù)據(jù)與分子性質(zhì)參數(shù)匯總 ；第四步， 選擇適當建模手段 ；第五步，建立模型 ；第六步， 模型驗證等。 目前的 究呈現(xiàn)出以下幾個特點：綜合性 、 理論性 、 智能化 、 程序化 、 實用化。 在 究中，通常以產(chǎn)生標準的生物效應時藥物的摩爾劑量或摩爾濃度的負對數(shù) )表示生物效應的大小。然而標準生物效應較多采用劑量 用酶抑制劑抑制 50%專一結(jié)合的藥物的量濃度半數(shù)抑制濃度（ 半 數(shù)致死的摩爾量（ 半數(shù)效應濃度（ 及產(chǎn)生 50%最大效應藥物的量濃度（ 來表示 6,7 。 計分析方法 （一）主成分分析 法 （ 主成分分析 法 （ 首先是 機變量 引入 了 的 主成分分析法 ，爾后是 用 到了隨機向量 ， 目的 是為了 數(shù)據(jù)降維 。 通過 排除 了 眾多化學信息中重疊的 部分 ， 建立盡可能少的新變量，6 設法使新變量和新變量之間互不相關 ， 但它們又要在我們需要的信息面前盡可能保持原有的，從而體現(xiàn)出 原始變量 中的大 部分信息。 主成分分析（ 的 信息的大小通常用 離差平方和 或 方差 來衡量。 （二）偏最小二乘分析（ 偏最小二乘分析（ 法 是指， 在考慮變量相關的前提下，也考慮因變量以至 獲得新變量 （ 潛變量 ） 。 偏最小二乘分析（ 法的優(yōu)點有以下幾點：一是對自變量間的非共線性要求不苛刻，能合理提出自變量影響活性的有效信息，使偏最小二乘方程的信息容量能夠更大更全面；二是當自變量數(shù)超出樣本數(shù)時，能得出具有統(tǒng)計意義的方程（傳統(tǒng)的線性回歸方法 求樣本數(shù)至少是變量的 5 倍以上）；三是主成分中包含因變量的成分（傳統(tǒng)主成分分析方法中的主成分不含因 變量成分）；四是運用了交叉驗證（ 低了偶然相關性，模型過擬合大為改進，因此模型預測能力變強 6 數(shù)和計算方法 件概況 采用映像處理方法，把讀入或計算得到的三維分子相互作用場轉(zhuǎn)化為容易理解和解釋的簡單分子參數(shù)。這些參數(shù)具有很明確的化學含義，可以定量描述分子的大小，形狀，極性，疏水性以及它們之間的平衡。與探針相關的 11個，加上 13個參數(shù)。 以預測大量關于化合物吸收，分布，代謝以及排泄（ 質(zhì)，計算出獨特的 進行統(tǒng)計分析來產(chǎn)生活性或特征的預測模型。 測藥物候選化合物的 計算相關參數(shù)以產(chǎn)生 優(yōu)化化合物的藥代動力學特征 ;化合物庫的虛擬篩選 7 測藥物候選化合物的 算相關參數(shù)以產(chǎn)生 化化合物的藥代動力學特征；化合物庫的虛擬篩選 10。 7 數(shù) 名 一個參數(shù)都具有一個明確的化學意義。由這些參數(shù)產(chǎn)生的參數(shù)可以定量描述分子大小、形狀、極性、疏水性以及它們之間的平衡。參數(shù)可以分以下幾類，參數(shù)后的 1字表示探針與靶標分子相互作用的 8 個不同能級 （表 1）： 表 1 述符 分類 參數(shù) 介紹 參數(shù) 含義 分子大小形狀參數(shù) 分子體積 ( V ) 水探針可達到的表面積所包圍的體積 分子表面積 ( S ) 水探針圍繞靶標分子滾動時可接觸的表面積 體積表面積比值 ( R ) 分子表面褶皺程度 V/S 分子球形 ( G ) S/相同體積時的球形表面積。分子球形型性和柔性。 親水區(qū)域參數(shù) 親水性參數(shù) (2O) 水探針與靶分子在 8 個能量級水平相互作用 容量因子 (2O) 親水區(qū) /分子表面積 相互作用能矢量 ( 2O ) 分子量中心與親水性區(qū)域的不平衡性 疏水區(qū)域參數(shù) 疏水性參數(shù) ( 疏水探針與靶標分子在 8 個能量級水平相互作用產(chǎn)生的疏水性區(qū)域 相互作用能矢量 ( 分子量中心與疏水性區(qū)域的不平衡性 水探針 相互作用 局部相互作用能量最小值 ( 水探針與分子間相互作用的最小能量值 能量最小值距離 ( 23 水探針與靶分子作用時，局部最小的三個相互作用能間的距離 親水 兩親矩 ( A ) 從疏水域中心到親水域中心的向量 臨界堆積參數(shù) ( 表示疏水部分與親水部分的比值 親水性 ( 親水 混合參數(shù) 極化率 ( 平均分子極化率 氫鍵 ( 極性探針與靶標分子相互作用時，后者的氫鍵容量 分子量 ( 分子質(zhì)量 氨基喹啉衍生物對抗結(jié)核病具有較好的藥學活性，而且對化合物定量構(gòu)效關系的研究是發(fā)現(xiàn)新藥的前期關鍵性工作，可以為篩選獲得較佳活性的化合物提供強有力的實驗基礎。所以，本論文擬采用 8 聚類分析研究它們之間的關系，對 91個氨基喹啉衍生物進行三維定量構(gòu)效關系(3究，找出影響抗結(jié)核活性的結(jié)構(gòu)因素，建立具有一定穩(wěn)定性和預測能力的 提高抗結(jié)核活性提供一定的結(jié)構(gòu)改造建議或理論指導，得到較佳的抗結(jié)核藥物，為更好地治療結(jié)核病做出了努力。 氨基喹啉衍生物對抗結(jié)核病具有較好的藥學活性。而化合物定量構(gòu)效關系的研究是發(fā)現(xiàn)新藥的前期關鍵性工作，可以為篩選獲得較佳活性的化合物提供強有力的實驗基礎。我們目前要解決的主要問題是： 一是 如何確保用 91個氨基喹啉衍生物結(jié)構(gòu) 正確 ； 二是 如何在合理的范圍內(nèi)刪除參數(shù)和化合物個數(shù)，使 模型的相關系數(shù) 測系數(shù) 且使預測能力達到較佳 。 第二章 氨基喹啉衍生物 的 抗結(jié)核 究 驗數(shù)據(jù) 9 化合物實驗數(shù)據(jù)來自文獻 4,12,13，共 91個化合物 。 化合物分子式列 于表 2。 表 2 91個 化合 物 結(jié)構(gòu) 式 o. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 N N N N N N N 10 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 N H 2N H 2N H 2N 2N H 2N H 2N 2N H 2N H 2N H 2N 211 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 H 2 H 2 H 2 2N N N 12 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 子構(gòu)建與優(yōu)化 本實驗中，用到了 91 個 氨基喹啉 類化合物的分 子，它的母體結(jié)構(gòu)見圖 1。 圖 1 氨基喹啉類 化合物母體結(jié)構(gòu) 用 1個苯基哌嗪類化合物分子結(jié)構(gòu)進行構(gòu)建，化合物結(jié)構(gòu)式見 表 2。 若是 91個化合物 ，則無法 在規(guī)定的條 件下 使預測能力達到標準，就無法進行 氨基喹啉衍生物的 就通過化合物結(jié)構(gòu)的差異，將 91個化合物分為兩組， 第 1和 第 44。 化合物 39， 其活性為（ ； 化合物 76,其活性為（ 子動力學模擬退火 以活性最高化合物 39為模板分子， 使用 合物 分子動力學模擬退火計算 ， 模擬退火的計算條件見 表 3。 表 3 模擬退火的計算條 件 t/ t/ 2 R 13 1000 300 1500 1500 30 從每一輪模擬退火中選出能量最低的構(gòu)象， 一 共 是 30 個，并在 場下，用 荷，對這 30 個構(gòu)象進行優(yōu)化 ，收斂標準為 從中選擇能量最低的構(gòu)象 （即化合物 25） 作為模板，在 這一 基礎上 ， 使用 29 個 化合物 分子式，并對這 130 個化合物（見表 2）進行進一步優(yōu)化。 算 用 算化合物的三維分子場。 選擇了效果最佳的 2 個探針（水探針 疏水探針 與 130 個 目標分子相互作用，并在 不 同的能量級別計算探針與 130 個 目標分子的相互作用，結(jié)果產(chǎn)生與探針相關 數(shù)共 78個。 分子的結(jié)構(gòu)參數(shù)以及它們與活性之間的關系用主成分分析 (偏最小二乘分析 (行處理 分析 。模型的潛變量數(shù)用留一交叉驗證方法得到。共建立 2 個 型 ，分別為模型 A 和模型 B：模型 A 包括整個樣本集 ， 模型 B 為101 個樣本的訓練集 和 27 個化合物的預測集的組合 。 型 A 的構(gòu)建 模型 A，即整個樣本集 130個化合物（活性實驗值為 據(jù)見表 4）。首先用 130個化合物建立模型 A，通過查看二維分布圖，刪除了 2個偏差較大的化合物51， 130，在模型主成分為 10的情況下， r=q=析原因，可能是由于 78個參數(shù)過多，有些參數(shù)對預測結(jié)果產(chǎn)生負影響造成的，所以使用程序自帶的部分因子設計（ 術選擇有效變量，保留那些不確定變量，使得模型在主成分數(shù)為 7的情況下， r 計算標準偏差（ q 量數(shù)從 78下降到 60。從實驗數(shù)據(jù)可知該模型的相關性較好。化合物實驗值和計算值和預測值見表 4，樣本集的實驗值和計算值相關性見圖 2。主成分分析（ 示變量信息主要集中在前五個主成分里，并且越靠前，主成分所包含的信息量越豐富 。 刪除的 51， 130 這 2 個樣本，其活性數(shù)據(jù)分別為 全集 130 個化合物的活性值范圍為 些數(shù)據(jù)在這個范圍中，所以活性并不一定是導致樣本刪除的決定因素。 130 被刪去可能是因為其活性過低； 51 被刪去，14 能是因為結(jié)構(gòu)上存在問題，也有可能是取代基的性質(zhì)差異過大。 型 A 的分析 圖 2 模型 A 中實驗值與計算值的相關性 圖 3 數(shù)與 苯基哌嗪類化合物的 關系數(shù)圖 根據(jù)圖 3， 們可以利用 些 參數(shù)對化合物的活性的影響。從圖中 我們 可以看出親水性參數(shù) 5以說明親水探針與目標分子在 3至 5能量級上相互作用產(chǎn)生的的親水區(qū)域越大，對化合物的活性有抑制作用。而在第 1、第 2、第 6、第 7和第 8級的能量級上 (8生的親水區(qū)域越大對化合物的活性卻是有促進作用的。分子疏水性區(qū)域的參數(shù) (化合物的活性也是存在負相關，可以說明相互作用產(chǎn)生的分子疏水區(qū)域越大，目標分子的活性越低。疏水性參數(shù)在第八能量級上產(chǎn)生的作用卻是相反的。親水性區(qū)域的相互作用能矢量 相關，表明分子量中心與親水區(qū)位置的不平衡性越 弱 15 合物的活性有 促進 作用，且作用是較強的。而 相關，說明親水區(qū)域的相互作用能矢量在第 7和 第 8能量級上產(chǎn)生的作用是相同 的。疏水性區(qū)域的相互作用能矢量 明分子量中心與疏 水性區(qū)域中心之間的不平衡性對化合物的活性是有利的，同時 化合物的活性也是有利的。 散率 )與化合物生物活性成 負 相關，說明生物活性越 小 ，越 不容易 擴散，越 不容易 穿透生物膜。而親水性親脂性平衡 (容量因子 (活性都存在負相關性，這說明親水性越強對靶標分子的活性是不利的。 第 1和第 2能量級 之間 產(chǎn)生 的 局部能量 距離越大，對其活性越不利。 明疏水探針與靶標分子相互作用 在 第 1能量級上產(chǎn)生 局部能量，第 1能量 級 越低，對靶標分子的活性是有利的。水探針與分子相互作用產(chǎn)生的三個局部最小能，明分子 在 第 1能量級 上的能量值越高，能促進化合物的活性。 子極化率 子體積 映分子體積越大對靶標分子的活性是不利的。分子表面積 與活性成 負 相關的，說明分子 小 的表面積對其活性是有利的 。 總 概而言，同時發(fā)現(xiàn)化合物的極性、體積及分子的大小、形狀、極性、疏水性及其兩者之間的平衡與 苯基哌嗪類化合物的 活性都存在關系的。 型 B 的構(gòu)建 大，代表 苯基哌嗪類化合物 的活性越好； 小，活性越差。 從 128個化合物中選出 101 個分子作為訓練集，其余 27 個作為預測集，首先對訓練集的 101個化合物建立模型，模型主成分 數(shù) 為 5，參數(shù)為 60個， r q 驗值與計算值，預測值相關性見圖 4，模型對化合物的計算值和預測值列于表4。 60 個參數(shù)及其系數(shù)見圖 5， 60 個參數(shù)意義如下， 1 25 為水探針 生的參數(shù)，分別為 26 47 為疏水探針 生的參數(shù)，分別為 58 52 16 參數(shù)： V， S， R， G； 53 60 為混合 參數(shù) ，分別為 A， 型 B 的分析 圖 4 模型 B 中實驗值與計算值，預測值關系 圖 ，圖中 “”為訓練集， “”為預測集，直線由訓練集擬合得到。 圖 5 訓練集苯基哌嗪類化合物 的 關系數(shù)圖 由圖 5 可 知 ，親水參數(shù) 相關，說明針對親水區(qū)域時，在相互作用能矢量第 7 能量級分子表面的極性部分或者距離分子的質(zhì)量中心很近，或者在分子相對的兩端處于平衡；疏水區(qū)域參數(shù) 相關，同時其 與 相關，說明在在第 2、第 6 和第 7 能量級 上 ，疏水相互作用越 小 ，活性越大，第 1、第 3、第 4 和第 5 能量級上則反之；針對疏水區(qū)域時，相互作用能矢量是指從分子的質(zhì)量中心指向疏水性區(qū)域中心的矢量。相互作用能矢量 相關，而其 相關，說明在第 1、第 3、第 4、第 5 能量級分子表面的某部分有大的疏水性區(qū)域，而在第 2、第 6、第 7 和第 8 能量級上，17 者距離分子的質(zhì)量中心很近，或者它們在分子相對的兩端處于平衡?？傮w來看，分子內(nèi)疏水基團對化合物來說，比親水基團更重要。 兩親矩 A 與 相關，說明兩親矩越長，化合物穿透生物膜的能力越強，化合物的活性越好；分子體積 V、 分子表面積 S 與 相關，說明體積小表面積 小 的分子活性好。另外，分子極化率 負相關，說明分子極化率越小， 苯基哌嗪類化合物 的活性就越好。 表 4 苯基哌嗪類化合物 的實驗值 、 計算值和預測值 1 2 4 5 7 9 10 1 12 13 14 5 16 17 18 9 20 21 2 23 24 25 26 27 8 29 30 18 31 32 33 34 35 36 37 38 9 40 41 42 43 4 45 46 47 48 49 0 51 52 53 54 55 56 57 8 5