1 抗菌藥物PK PD參數(shù)與臨床合理用藥 李煥德中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥劑科中南大學(xué)藥學(xué)院 2 內(nèi)容提要 背景資料藥物體內(nèi)處置過程的復(fù)習(xí)pK PD的概念與基本參數(shù)PK PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系PK PD對(duì)給藥方案的意義與不足總結(jié) 3 1背景資料2藥物體內(nèi)處置過程3pK PD的概念與基本參數(shù)4PK PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系5PK PD對(duì)給藥方案的意義與不足7總結(jié) 4 開發(fā)新抗菌藥越來越難 最近25年FDA批準(zhǔn)利奈唑烷L(zhǎng)inezolid ZYVOX 外無新抗菌藥問世美國(guó)FDA2001年批準(zhǔn)上市的 新 抗菌藥僅有4個(gè) 莫西沙星 加替沙星 西地妥南匹伏酯 cefditorenpivoxil 艾他培南鈉 Etapenemsodium 但均非新化學(xué)實(shí)體 NCEs 而本質(zhì)上不是新藥JAMA2001 285 601 JAMA2001 285 601 605 5 新興感染癥不斷出現(xiàn) 過去20年 出現(xiàn)了40種新的感染病 病毒22種 細(xì)菌9種 寄生蟲9種 77年埃博拉出血熱 軍團(tuán)病82年O157 出血性大腸炎 溶血性尿毒綜合征 萊姆病 胃炎 胃潰瘍 胃癌 幽門螺桿菌 83年愛滋 88年E型肝炎 89年C型肝炎 90年突發(fā)性發(fā)疹 92年O139 新型霍亂 96年庚型肝炎 瘋牛病 海綿狀腦病 97年TTV99年Nipah病毒 腦炎 03年SARS 6 1背景資料2藥物體內(nèi)處置過程的復(fù)習(xí)3pK PD的概念與基本參數(shù)4PK PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系5PK PD對(duì)給藥方案的意義與不足6外科圍手術(shù)期預(yù)防及合理選擇抗生素7總結(jié) 7 用藥劑量 體循環(huán)中藥物濃度 吸收 Ka 作用位點(diǎn)的藥物濃度 藥理效應(yīng) 臨床反應(yīng) 性毒 療效 轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)K12K21 分布于組織中的藥物 消除 Ke 代謝 排泄 Cl Ke C 藥動(dòng)學(xué)PK 藥效學(xué)PD 藥物體內(nèi)過程 8 口服給藥的二室模型曲線圖 血濃度 吸收 有效濃度 峰濃度 Cmax Ka 時(shí)間 t 消除 Ke AUC Tmax 9 effect conc 藥物效應(yīng)與濃度曲線圖 10 Time concentrations Cmax Vd AUC T1 2 CL 11 1背景資料2藥物體內(nèi)處置過程3pK PD的概念與基本參數(shù)4PK PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系5PK PD對(duì)給藥方案的意義與不足6總結(jié) 12 PK PD的概念與基本參數(shù) PK研究機(jī)體對(duì)藥物的作用ADMEPD研究藥物對(duì)機(jī)體的作用 劑量對(duì)藥效的影響 藥物對(duì)臨床疾病的效果PK PD將劑量 時(shí)間 濃度 效應(yīng)的關(guān)系聯(lián)系在一起研究 13 conc effect effect time time conc PharmacokineticsDose Conc vs time PK PDDose Effect vs time PharmacodynamicsConc Effect PK PD的研究示意圖 14 基本參數(shù) 與吸收相關(guān)的PK參數(shù)吸收半衰期 T1 2 吸收速率常數(shù) Ka 生物利用度 F 達(dá)峰時(shí)間 Tmax 血藥峰濃度 Cmax 15 與分布有關(guān)的PK常數(shù) 表觀分布容積 Vd 藥物脂溶性愈低蛋白結(jié)合率愈高易保留于血漿 Vd相對(duì)較小 如磺胺類 青霉素類 頭孢菌素類 反之 Vd較大 如喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類體內(nèi)分布廣泛血漿蛋白結(jié)合量 Dp 16 與代謝和排泄有關(guān)的參數(shù) 消除半衰期 t1 2 消除速率常數(shù) Ke 清除率 Cl 17 生物利用度所表示的只是吸收程度 不能表示速度 更未考慮藥效的問題 18 PD參數(shù)藥效學(xué)指標(biāo) 體外 1 MIC MBC2 殺菌曲線3 聯(lián)合藥敏試驗(yàn)4 抗生素后效應(yīng)體內(nèi) 1 ED50 動(dòng)物 2 人體有效 率 體內(nèi)外綜合 血清殺菌滴度 19 PK PD綜合參數(shù)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系 20 藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)參數(shù) AUC0 24 MIC AUIC Cmax MICT MICPAE 21 1背景資料2藥物體內(nèi)處置過程3pK PD的概念與基本參數(shù)4PK PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系5PK PD對(duì)給藥方案的意義與不足6外科圍手術(shù)期預(yù)防感染及合理選擇抗生素7總結(jié) 22 PK PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系 按殺菌活性分類第一類 時(shí)間依賴殺菌劑 內(nèi)酰胺類 青霉素類 頭孢菌素 氨曲南 碳烯類 克林和大環(huán) 四環(huán) 鏈 萬古在MIC4 5倍時(shí)殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間血藥濃度超過MIC時(shí)間 T MIC 是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù) 23 按殺菌活性分類 第二類 濃度依賴殺菌藥物持續(xù)后效應(yīng)氨基糖苷類 喹諾酮類 甲硝唑投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸 藥物濃度越高殺菌率及殺菌范圍也越大24小時(shí)AUC MIC 峰濃度 MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù) 24 按殺菌活性分類 第三類 與時(shí)間有關(guān)但t1 2orPAE長(zhǎng)頭孢曲松t1 28h 因此在臨床設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)是非常重要的依據(jù) 25 MIC90 時(shí)間 濃度 T MIC 血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間T MIC 血藥濃度超過MIC的時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值 抗菌藥合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮時(shí)間依賴型的抗生素 26 抗菌藥合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮 時(shí)間依賴型抗生素 內(nèi)酰胺類血藥濃度高于MIC時(shí)間最主要參數(shù)給藥間期并不需要都超過MICT MIC 30 40 起效T MIC 40 50 保證有效細(xì)菌清除 27 抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮 時(shí)間依賴的抗生素 有效的細(xì)菌清除 青霉素 T MIC 40 頭孢菌素 T MIC 50 肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型 頭孢菌素 青霉素 TimeaboveMIC BacteriologicCure 28 Cefedinir給藥方案 29 conc 02468101214Time MIC0 016 g ml 30 濃度依賴性藥物 氨基糖苷類 氟喹諾酮類主要評(píng)價(jià)參數(shù) AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 濃度依耐性藥物及評(píng)價(jià)參數(shù) 31 血濃度 時(shí)間 t MIC Cmax AUC effect AUC0 24 濃度依耐性藥物及評(píng)價(jià)參數(shù) 32 理論上希望Cmax AUC0 24都大于MIC最好 實(shí)際很難做到 特別是吸收快 t1 2短的藥物 為了維持血藥濃度持續(xù)時(shí)間 減少給藥次數(shù)將其制成緩釋片時(shí) Cmax減小 濃度依耐性藥物及評(píng)價(jià)參數(shù) 33 某些藥由普通片制成緩釋片后為了使Cmax盡快達(dá)到最大 AUC保持最大 采用療貫治療方法較為理想 血濃度 ACDB MIC Cmax Cmax 時(shí)間 t 34 喹諾酮類為典型濃度依賴性抗菌藥 濃度越高 病原菌清除越快 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的可能性越小 最好的評(píng)估參數(shù)為AUIC與Cmax MIC 良好的AUIC和較高的Cmax MIC可以預(yù)測(cè)臨床療效 濃度依耐性藥物及評(píng)價(jià)參數(shù) 35 Forrest研究發(fā)現(xiàn) 64例使用喹諾酮類治療的肺炎患者中AUC0 24 MIC 125時(shí) 療效和細(xì)菌清除率為42 和26 當(dāng)AUC0 24 MIC 125時(shí) 兩者分別為80 和82 因此認(rèn)為 AUC0 24 MIC為125時(shí)為抗肺炎鏈球菌的最低有效值 濃度依耐性藥物及評(píng)價(jià)參數(shù) 36 三種喹諾酮藥物AUIC比較 200150100500 莫西沙星加替沙星左氧 47 5 64 192 37 1背景資料2藥物體內(nèi)處置過程3pK PD的概念與基本參數(shù)4PK PD參數(shù)與臨床療效的關(guān)系5PK PD對(duì)給藥方案的意義與不足6外科圍手術(shù)期預(yù)防感染及合理選擇抗生素7總結(jié) 38 PK PD對(duì)給藥方案的指導(dǎo)意義 39 氨基糖苷類日劑量單次給藥 提高抗菌活性氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素其Cmax MIC與臨床療效呈正相關(guān)在日劑量不變情況下 單次給藥可獲得比多次給藥更高的Cmax 使Cmax MIC值增大 明顯提高抗菌活性和臨床療效但注意Cmax不得超過最低毒性劑量MooreRD etal JInfectiousDiseases 1987 155 1 93 98 40 降低耐藥性發(fā)生 日劑量單次給藥既提供相對(duì)高的藥物濃度避免了首劑效應(yīng) 此時(shí)氨基糖苷類殺菌效應(yīng)最佳日劑量單次給藥可通過減少細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間降低產(chǎn)生鈍化酶的可能性 41 降低腎毒性 腎皮質(zhì)對(duì)氨基糖苷的攝取具飽和性 血濃度高與近曲小管吸收無線性關(guān)系 相同日劑量單次給藥Cmax相對(duì)較高 但腎皮質(zhì)對(duì)藥物攝取無明顯增加 一日多次或持續(xù)靜點(diǎn)時(shí) 盡管血峰濃度較低 但維持時(shí)間長(zhǎng) 有較高藥物被腎皮質(zhì)攝取 造成蓄積中毒 42 降低耳毒性 耳毒性取決于藥物在耳蝸和淋巴中的蓄積程度 主要由于血藥谷濃度較高而緩慢滲入內(nèi)耳淋巴液所致 其次是接觸時(shí)間長(zhǎng)短時(shí)較高血藥濃度在耳外淋巴不會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積 因此日劑量單次給藥可減少內(nèi)耳的藥物 降低耳毒性FishmanDN KayeKM InfectDisClinNirthAm200014 2 475 43 喹諾酮類 諾酮類屬濃度依賴性抗菌藥 評(píng)價(jià)療效的主要參數(shù)為Cmax MIC AUC MIC 研究表明左氧氟沙星對(duì)革蘭陰性菌24小時(shí)AUC MIC應(yīng)在100以上 對(duì)肺炎鏈球菌24小時(shí)AUC MIC應(yīng)達(dá)5 30 Cmax MIC達(dá)8 10較合適 給藥間隔可參考Cmax MIC AUC MIC 44 內(nèi)酰胺類 包括青霉素 頭孢菌素 氨曲南等 為時(shí)間依賴性抗菌藥物T MIC是評(píng)定該類藥物療效的重要參數(shù)要達(dá)到最大抗菌作用 應(yīng)使T MIC為給藥間隔40 50 以上 45 臨床合理給藥間隔 T1 2大于2的 內(nèi)酰胺1 2g T MIC達(dá)12小時(shí)的有頭孢替坦 頭孢尼西 24小時(shí)的有頭孢曲松T1 2為1 2h氨曲南 頭孢唑類需每日多次給藥碳青霉素烯 亞胺培南 美洛培南對(duì)繁殖和靜止期細(xì)菌有強(qiáng)大殺菌活性 又有較長(zhǎng)PAE 可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔 采取每日1 2次方案 46 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 頭孢西丁 頭孢甲肟 頭孢孟多 頭孢噻肟 頭孢呋辛 頭孢磺啶 頭孢唑肟 頭孢唑啉 頭孢他啶 頭孢派酮 拉他頭孢 頭孢替坦 頭孢曲松 1克靜脈注射 小時(shí) T Knotheetal 1984 頭孢曲松是半衰期最長(zhǎng)的頭孢菌素 6 10小時(shí)平均8小時(shí) 臨床常見頭孢菌素的半衰期 47 羅氏芬長(zhǎng)的半衰期使它成為術(shù)中唯一不考慮追加劑量的抗生素 頭孢菌素的半衰期比較 48 每天靜注羅氏芬1 2克 血藥濃度超過常見致病菌的MIC90長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)以上 MIC90 血清濃度 g ml 金葡菌 肺炎鏈球菌 大腸桿菌 肺炎克雷白桿菌 流感嗜血桿菌 15 g ml 9 3 g ml 時(shí)間 小時(shí) 024681012141618202224 0 01 0 1 1 0 10 300200100 羅氏芬2克靜注 4 羅氏芬1克靜注 羅氏芬臨床給藥間隔 49 外科圍手術(shù)期感染預(yù)防 外科圍手術(shù)期感染預(yù)防的三大支柱無菌操作正確的外科手術(shù)操作合理的抗菌藥物預(yù)防 預(yù)防性使用抗菌藥物的目的維持血液和組織中有效的抗菌藥物濃度 并有強(qiáng)大的殺菌活性 充分覆蓋手術(shù)造成的高危污染期 預(yù)防手術(shù)部位感染 50 外科圍手術(shù)期感染預(yù)防 預(yù)防性使用抗菌藥物的原則藥物選擇 殺菌 廣譜 血液及組織濃度高 不良反應(yīng)作用小 內(nèi)酰胺類是最適用的抗菌藥物給藥劑量 使用足夠的劑量給藥時(shí)間 在細(xì)菌污染發(fā)生前開始用藥 手術(shù)開始前 即麻醉誘導(dǎo)期給藥用藥療程 短時(shí)間用藥 手術(shù)污染結(jié)束后即可停止使用抗菌藥物 擇期手術(shù)結(jié)束后 通常不會(huì)再有污染發(fā)生 因此手術(shù)后不需繼續(xù)給藥 51 外科圍手術(shù)期感染預(yù)防 預(yù)防性使用抗菌藥物的適應(yīng)征病人有感染高危因素高齡 營(yíng)養(yǎng)不良 糖尿病 免疫功能低下清潔大手術(shù)乳腺癌根治術(shù) 人工關(guān)節(jié)置換術(shù) 人工血管移植術(shù)等污染難以避免的手術(shù)胃腸道 呼吸道 女性生殖道手術(shù)等手術(shù)前已經(jīng)發(fā)生污染或已有感染灶的手術(shù)消化道創(chuàng)傷及其它部位開放性損傷 52 羅氏芬術(shù)前一克 血液和組織藥物濃度覆蓋全部手術(shù)污染危險(xiǎn)期 殺菌性強(qiáng) 有效預(yù)防手術(shù)全過程的感染 不需要追加劑量 外科圍手術(shù)期感染預(yù)防 53 不足 該方法所用的MIC 為體外抑菌試驗(yàn)結(jié)果 與臨床治療時(shí)病人的情況存在較大差距由于細(xì)菌耐藥性 不同地區(qū)和時(shí)間獲得的參數(shù) 存在差異 很難有相同的結(jié)論無論是T MIC AUIC 還是Cmax MIC等均基于AUC基礎(chǔ)上 而AUC測(cè)定需連續(xù)多次采血 臨床中病人難以接受血濃度測(cè)定須特殊設(shè)備 多數(shù)醫(yī)院難推廣 且時(shí)間上也很難滿足臨床急性感染性疾病治療需要 54 此外在上述研究中也未考慮藥物相互作用等因素的影響 如efdeinir與鎂 鋁等合用時(shí)可使Cmax和AUC降低40 而與丙磺舒合用時(shí)A