第二十四章不孕癥與人類輔助生殖技術(shù),第一節(jié)不孕癥,定義：夫妻同居1年以上未避孕而不孕，提示夫婦受孕能力低下或無受孕能力，稱為不孕癥（infertility）。原發(fā)性不孕癥沒有受孕史繼發(fā)性不孕癥有過受孕史不孕癥的發(fā)生率：約為8%15%。,一、不孕癥的原因,（一）女方因素1.輸卵管堵塞和盆腔腹膜粘連是常見原因，主要是盆腔感染遺留的病變，部分是由子宮內(nèi)膜異位癥和其它原因產(chǎn)生。2.生殖內(nèi)分泌障礙與不排卵是常見原因。3.子宮器質(zhì)性病變影響胚胎著床，較為常見。主要有子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤等。宮頸發(fā)育異?？捎绊懢哟┩浮?.子宮內(nèi)膜異位癥較為常見，有增高的趨勢。異位的子宮內(nèi)膜產(chǎn)生炎癥介質(zhì)和細胞因子影響卵子的受精與受精卵的發(fā)育;炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致輸卵管堵塞和盆腔腹膜粘連。5.生殖道感染。,一、不孕癥的原因,（二）男方因素1.精子產(chǎn)生障礙常見的有先天睪丸發(fā)育不良、AZF基因缺失、不良的生活習(xí)慣等。但多數(shù)病人原因不明。2.精子運輸障礙附睪炎、輸精管炎、結(jié)核導(dǎo)致輸精管堵塞。3.精子功能障礙主要指受精功能，一般檢查難以發(fā)現(xiàn)。4.生殖器畸形導(dǎo)致不能性交而不孕。,一、不孕癥的原因,（三）雙方因素常見的原因是性功能障礙。（四）免疫因素1.抗精子抗體精子無論對女性還是男性都可作為抗原刺激機體產(chǎn)生抗體。如抗精子抗體出現(xiàn)在生殖道局部，并與精子膜表面結(jié)合，可影響受孕。2.抗透明帶抗體透明帶抗體可能在以下方面干擾受孕：封閉精子受體，阻滯受精；使透明帶硬化，干擾胚胎著床。（五）原因不明近20%的病人找不到不孕原因。,二、不孕癥的病因診斷,（一）臨床資料病史：意義重大。應(yīng)關(guān)注本次婚姻、既往婚姻、婚外性伴侶的情況和受孕情況，關(guān)注月經(jīng)情況、過去的診療情況等，了解盆腔手術(shù)史及手術(shù)所見。體檢：體格檢查中除了常規(guī)的檢查外，還應(yīng)注意皮膚和陰毛分布、泌乳、生殖器的發(fā)育等。（二）精液檢查為常規(guī)檢查。要求：禁欲27天，完整精液，容器無毒，保溫下60分鐘內(nèi)送檢。精液需檢查23次以上方可判斷。,二、不孕癥的病因診斷,（三）卵巢功能檢查1.B超卵巢功能判斷判斷卵泡生長和排卵情況。月經(jīng)早期竇卵泡數(shù)量反應(yīng)卵巢的儲備功能。2.基礎(chǔ)內(nèi)分泌測定月經(jīng)周期具備一定規(guī)律的婦女，在月經(jīng)周期的第23天測定FSH、LH、E2和T，在月經(jīng)前一周（黃體中期）測定PRL和P。3.基礎(chǔ)體溫、陰道細胞學(xué)檢查、宮頸粘液檢查基礎(chǔ)體溫可以判斷女性排卵和黃體功能。陰道細胞學(xué)檢查和宮頸粘液檢查靈敏性較差，少用。4.子宮內(nèi)膜病理判斷是否排卵和黃體功能，常在月經(jīng)前1周內(nèi)取材。,二、不孕癥的病因診斷,（四）子宮輸卵管造影（HSG）,月經(jīng)凈后3-7天將泛影葡胺注射到宮腔后X線顯影照相，并在15分鐘后復(fù)片。I.通暢輸卵管。I-a.術(shù)前平片。I-b.子宮輸卵管顯影，造影劑進入盆腔。I-c.15分鐘復(fù)片，造影劑在盆腔內(nèi)均勻涂抹。II.右輸卵管堵塞，左側(cè)傘部粘連。II-a.術(shù)前平片。II-b.子宮輸卵管顯影，右側(cè)造影劑進入盆腔，左側(cè)未進入盆腔。II-c,15分鐘復(fù)片，造影劑殘留于左側(cè)輸卵管和右輸卵管傘部周圍。,二、不孕癥的病因診斷,（五）腹腔鏡與宮腔鏡檢查1.腹腔鏡準確地了解子宮外表、盆腔腹膜、輸卵管和卵巢情況。2.宮腔鏡可直視宮腔和輸卵管的子宮開口，了解子宮腔病變。（六）其它檢查1.抗精子抗體檢查解釋臨床意義須慎重，需綜合臨床其他情況。2.精液宮頸粘液相合試驗用排卵前宮頸粘液與精液進行試驗。包括：精子穿透試驗判斷精子體外穿透宮頸粘液的能力；混合試驗判斷宮頸粘液內(nèi)是否有制動精子抗精子抗體。3.性交試驗在排卵前后性交后26小時檢查后穹窿液體和宮頸粘液內(nèi)是否存在精子。以判斷不孕是否與性交障礙有關(guān)和精子是否可以穿透宮頸粘液。,三、不孕癥的治療,（一）原發(fā)疾病的治療摘除息肉；肌瘤剔除；控制感染；分離粘連；垂體腫瘤藥物或手術(shù)治療；子宮內(nèi)膜異位癥治療等。（二）恢復(fù)生殖道解剖學(xué)通道的各種手術(shù)治療主要是解除輸卵管堵塞和盆腔腹膜粘連，適用于輸卵管只是堵塞，沒有受到破壞，腹膜粘連疏松且不廣泛。術(shù)后半年受孕累計約10%15%。,三、不孕癥的治療,（三）促排卵與黃體維持1.克羅米芬促排卵第35天用藥50150mg/日，連服5日停藥。可在停藥后補充己烯雌酚0.25mg/日，共5日。2.促性腺激素（hMG、FSH和、r-FSH）根據(jù)卵泡生長情況，按FSH計算肌注37.5225IU/日，直到卵泡成熟。促性腺激素應(yīng)在卵泡生長監(jiān)測下用藥。3.絨毛膜促性腺激素（hCG）誘發(fā)排卵時，在主卵泡發(fā)育直徑達到1820mm后肌注500010000單位，36小時左右排卵。4.黃體支持排卵后開始，需維持14天，受孕者可繼續(xù)應(yīng)用。黃體酮2060mg/日；hCG可1000IU/2日。5.溴隱亭只對伴有高PRL血癥的不排卵有效。方法：1.257.5mg/日。,三、不孕癥的治療,（三）促排卵與黃體維持6.促排卵輔助措施排卵監(jiān)測用于指導(dǎo)用藥，預(yù)防并發(fā)癥。B超監(jiān)測在月經(jīng)周期的第810天開始，根據(jù)卵泡的大小每13天檢查一次。血液激素監(jiān)測，主要是雌激素的變化。監(jiān)測尿LH峰在卵泡直徑達到14mm后，每6小時用試紙查尿LH。排卵約在尿首次檢測陽性36小時左右發(fā)生。,三、不孕癥的治療,（四）免疫學(xué)治療及其它1免疫學(xué)治療女方抗精子抗體陽性者可采用避孕套避免與精子接觸3個月后部分患者抗體可能消失。藥物治療男性和女性抗精子抗體都可用糖皮質(zhì)激素治療，但副作用大，療效不確切，謹慎使用。2卵泡監(jiān)測與指導(dǎo)同房若夫妻分居，通過卵泡監(jiān)測，確定排卵時間，適時探親，有利于提高受孕概率。（五）人類輔助生殖技術(shù)包括人工授精、體外受精-胚胎移植及其衍生技術(shù)。,第二節(jié)輔助生殖技術(shù),定義ART生育為目的，在體外對精子、卵子和胚胎進行人工操作后，再植入到女性生殖道內(nèi)，以達到受孕目的的醫(yī)學(xué)技術(shù)。包括AI和IVF-ET兩大類。人工授精（artificialinsemination,AI）在體外對精子處理后以非性交的方式植入女性生殖道內(nèi)使其受孕。體外受精-胚胎移植（invitrofertilizationandembryotransfer,IVF-ET）從婦女體內(nèi)取出卵子，在體外與精子受精并培養(yǎng)一定時間，將發(fā)育到一定階段的胚胎移植到子宮使其受孕。由于人類輔助生殖技術(shù)涉及到重要的倫理問題，且對女方和子代具有一定風(fēng)險，屬于限定使用的醫(yī)學(xué)技術(shù)，實行嚴格的管理。,一、人工授精,（一）人工授精的分類根據(jù)精子植入女性生殖道的部位宮頸管內(nèi)人工授精（intracervicalinsemination,ICI）宮腔內(nèi)人工授精（intrauterineinsemination,IUI）輸卵管內(nèi)人工授精（Intrafollicularinsemination,IFI）以IUI較為常用。除了ICI外，其它各種AI都需對精子洗滌和活性優(yōu)選，以去除精漿、不活動精子和非精子細胞成分。根據(jù)精子來源供精人工授精（artificialinseminationbydonor，AID）夫精人工授精（artificialinseminationbyhusband，AIH）,一、人工授精,（一）人工授精的分類,一、人工授精,（二）AI的基本條件1.女方具有排卵能力。2.具有一定數(shù)量的活性精子。要達到應(yīng)有的受孕概率，在IUI中一般要求植入子宮的活性精子不少于50萬個，（體積0.30.5ml）。3.精子與卵子遇合間沒有機械障礙。4.子宮具備接收胚胎的能力。5.AID時精子必須來自人類精子庫。,一、人工授精,（三）AI的指征與禁忌證1.AIH指征指征輕中度少弱畸精子癥、液化異常、性功能障礙、生殖器畸形等不育；宮頸因素不育；生殖道畸形及心理因素導(dǎo)致性交不能等不育；不明原因不育；男方和女方的免疫性不育，但效果較差。禁忌證妻子或丈夫患有生殖泌尿系統(tǒng)急性感染或性傳播疾??；妻子或丈夫患有嚴重的遺傳、軀體疾病或精神心理疾患；妻子或丈夫接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期；妻子或丈夫有吸毒等嚴重不良嗜好。妻子或丈夫?qū)嵤┑募夹g(shù)具有心理障礙。,一、人工授精,（三）AI的指征與禁忌證2.供精人工授精指征指征不可逆的無精子癥、嚴重的少精癥、弱精癥和畸精癥；輸精管復(fù)通失敗；射精障礙；男方和/或家族有不宜生育的嚴重遺傳性疾病；母兒血型不合不能得到存活新生兒。除不可逆的無精子癥外，中的其它情況可以通過卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射禁忌證同AIH中對女方的要求，且妻子或丈夫?qū)嵤┑募夹g(shù)具有心理障礙。,二、體外受精-胚胎移植,體外受精-胚胎移植分：常規(guī)IVF-ETIVF-ET其衍生技術(shù)。單精子卵胞漿內(nèi)注射（intracytoplasmicsperminjection，ICSI）植入前遺傳學(xué)診斷（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD）配子輸卵管移植（gameteintra-Fallopiantransfer,GIFT）合子輸卵管移植（zygoteintra-Fallopiantransfer,ZIFT）、供卵IVF-ET、胚胎贈送等。,本章介紹常規(guī)IVF-ET、ICSI和供卵IVF-ET。,二、體外受精-胚胎移植,（一）常規(guī)體外受精-胚胎移植為經(jīng)典的IVF-ET方法，精子與卵子在體外培養(yǎng)下自行受精。女方具有受精功能正常的卵子、男方具有一定數(shù)量受精功能正常的精子和子宮具備接收胚胎的能力是該技術(shù)可以實施的基本條件。,二、體外受精-胚胎移植,（一）常規(guī)體外受精-胚胎移植1.IVF-ET的程序控制性超排卵B超介導(dǎo)經(jīng)陰道穿刺取卵取精與精子分離體外受精培養(yǎng)（216小時）胚胎發(fā)育培養(yǎng)到取卵后25天胚胎移植黃體支持。,二、體外受精-胚胎移植,超促排卵,超聲取卵,卵子,精子,受精卵,體外受精,胚胎移植,14天序慣培養(yǎng),黃體支持,二、體外受精-胚胎移植,（一）常規(guī)體外受精-胚胎移植2.指征女方各種因素導(dǎo)致的配子運輸障礙，包括腹腔粘連、輸卵管堵塞等；經(jīng)規(guī)范治療仍然不能受孕的排卵障礙；經(jīng)規(guī)范治療仍然不能受孕的子宮內(nèi)膜異位癥；經(jīng)規(guī)范治療仍然不能受孕的女性免疫性不孕；經(jīng)規(guī)范治療仍然不能受孕的不明原因不育。,二、體外受精-胚胎移植,（二）ICSI將單個精子用顯微注射的方式注射到成熟的卵母細胞胞漿內(nèi)，使卵子授精。,二、體外受精-胚胎移植,（二）單精子卵胞漿內(nèi)注射指征嚴重的少、弱、畸精子癥；不可逆的梗阻性無精子癥；生精功能障礙（排除遺傳缺陷疾病所致）；經(jīng)規(guī)范治療仍然不能受孕的男性免疫性不育；體外受精失?。痪禹旙w異常；需行PGD的。,二、體外受精-胚胎移植,（三）供卵IVF-ET將捐卵婦女的卵子取出后，提供給治療夫妻實施IVF-ET稱為供卵IVF-ET。其技術(shù)關(guān)鍵點在于由供卵形成的胚胎與受孕者子宮內(nèi)膜狀態(tài)必須發(fā)育同步。指征：女方喪失產(chǎn)生卵子的能力；女方是嚴重的遺傳性疾病攜帶者或患者；具有明顯影響卵子數(shù)量和質(zhì)量的因素。卵巢反應(yīng)不良經(jīng)治療無效者。母兒血型不合不能得到存活新生兒者。,二、體外受精-胚胎移植,（四）IVF-ET的禁忌證情況不得實行IVF-ET精子提供者、卵子提供者和妊娠者任何一方患有嚴重的精神疾患、泌尿生殖系統(tǒng)急性感染、性傳播疾?。痪犹峁┱?、卵子提供者患有母嬰保健法規(guī)定的不宜生育、目前無法進行產(chǎn)前診斷的遺傳性疾??；任何一方具有吸毒等嚴重不良嗜好；精子提供者、卵子提供者一方接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期。2.妊娠者子宮不具備妊娠功能或嚴重軀體和精神疾病不能承受妊娠。3.精子提供者、卵子提供者和妊娠者任何一方對實施的技術(shù)具有明顯的心理障礙。,三、人類輔助生殖技術(shù)的并發(fā)癥,（一）多胎妊娠多胎妊娠高達20%40%，是亟待解決的問題。防治：加強卵泡監(jiān)測嚴格控制移植胚胎數(shù)量（23枚以內(nèi)）多胎妊娠選擇性“減胎術(shù)”,三、人類輔助生殖技術(shù)的并發(fā)癥,（二）卵巢過度刺激綜合征（ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS）醫(yī)源性疾病，促性腺激素刺激過度反應(yīng)而產(chǎn)生大量的卵泡和使用hCG（或LH）是發(fā)病的關(guān)鍵因素。臨床表現(xiàn)：包括腹脹、水鈉潴留、腹水、胸水、少尿、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥、肝腎功能損傷乃至凝血功能障礙。時間規(guī)律：癥狀常常出現(xiàn)于卵泡成熟、注射hCG后23天，此后逐步加重，到第1012天發(fā)展到高峰。如果不受孕，癥狀在14天左右迅速緩解；如果受孕，此后癥狀進一步加重，約妊娠5060天達到高峰，以后逐步緩解。癥狀完全消失約需到妊娠8090天。,三、人類輔助生殖技術(shù)的并發(fā)癥,（二）卵巢過度刺激綜合征（ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS）治療原則：維持水、電解質(zhì)的代謝平衡，慎用利尿劑；靜脈用白蛋白增加血漿膠體滲透壓；胸水、腹水影響到呼吸功能、循環(huán)功能時可穿刺引流；適量應(yīng)用地塞米松減輕毛細血管的通透性；適當(dāng)制動，預(yù)防卵巢扭轉(zhuǎn)；監(jiān)測凝血功能，預(yù)防血栓形成或DIC；癥狀不能控制時，終止妊娠。,三、人類輔助生殖技術(shù)的并發(fā)癥,（二）卵巢過度刺激綜合征（ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS）預(yù)防：避免促性腺激素用量過大，劑量要個體化；加強卵泡監(jiān)測，及時調(diào)整促排卵藥物應(yīng)用。如有OHSS發(fā)生的可能，卵泡成熟后減少hCG用量，慎用hCG維持黃體；人體白蛋白應(yīng)用；取消胚胎移植，冷凍后待卵巢功能恢復(fù)后再移植。,三、人類輔助生殖技術(shù)的并發(fā)癥,（三）疾病傳染1.艾滋病問題丈夫HIV攜帶以不用其精子為安全。女方HIV攜帶者以不實施人類輔助生殖技術(shù)為宜。2.ART是否可能導(dǎo)致