第二章藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇,目錄,第一節(jié)概述第二節(jié)工藝路線的設(shè)計(jì)第三節(jié)工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇,第一節(jié)概述,化學(xué)合成藥物的合成工藝路線是化學(xué)制藥工業(yè)的基礎(chǔ)，對(duì)藥物生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益都有著極為重要的影響。全合成（totalsynthesis）與半合成（semisynthesis）。權(quán)宜路線（expedientroute）和優(yōu)化路線（optimalroute）。,優(yōu)化路線研究的主要對(duì)象包括即將上市的新藥，化合物專利即將到期的藥物和產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物。優(yōu)化路線必須具備質(zhì)量可靠、經(jīng)濟(jì)有效、過(guò)程安全、環(huán)境友好等特征。藥物合成工藝路線的研究?jī)?nèi)容涵蓋合成工藝路線的設(shè)計(jì)和合成工藝路線的選擇兩方面。,第二節(jié)工藝路線的設(shè)計(jì),一、逆合成分析法,（一）逆合成分析法的基本概念與主要方法,逆合成分析法（retrosyntheticanalysis），又稱切斷法（thedisconnectionapproach）和追溯求源法，是有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的最基本、最常用的方法。逆合成分析法的突出特征是逆向邏輯思維，從復(fù)雜的目標(biāo)分子推導(dǎo)出簡(jiǎn)單的起始原料的思維過(guò)程，與化學(xué)合成的實(shí)際過(guò)程剛好相反，因此被稱為“逆”合成，或“反”合成。,一、逆合成分析法,一、逆合成分析法,Robinson托品酮合成法：,一、逆合成分析法,當(dāng)代有機(jī)合成化學(xué)大師、哈佛大學(xué)E.J.Corey教授于上世紀(jì)60年代正式提出了逆合成分析法。Corey提出了切斷（disconnection）、合成子（synthon）和合成等價(jià)物（syntheticequivalent）等概念。逆合成分析的過(guò)程可以簡(jiǎn)單地概括為：以目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)剖析為基礎(chǔ)，將切斷、確定合成子、尋找合成等價(jià)物三個(gè)步驟反復(fù)進(jìn)行，直到找出合適的起始原料。,一、逆合成分析法,博舒替尼（bosutinib）逆合成分析：,一、逆合成分析法,博舒替尼（bosutinib）合成路線：,一、逆合成分析法,一、逆合成分析法,一、逆合成分析法,（二）逆合成分析法的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與常用策略,在使用逆合成分析法進(jìn)行藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)的過(guò)程中，切斷位點(diǎn)的選擇是決定合成路線優(yōu)劣的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。切斷位點(diǎn)選擇要以化學(xué)反應(yīng)為依據(jù)，即“能合才能分”。在藥物合成路線設(shè)計(jì)的實(shí)際工作中，通常選擇分子骨架中方便構(gòu)建的碳-雜鍵或碳-碳鍵作為切斷位點(diǎn)。掌握的化學(xué)反應(yīng)方面的知識(shí)越全面，合成路線的設(shè)計(jì)思路就越開(kāi)闊。,一、逆合成分析法,氟康唑（fluconazole）逆合成分析：,一、逆合成分析法,氟康唑（fluconazole）合成路線：,一、逆合成分析法,在設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線時(shí)，通常希望路線盡量簡(jiǎn)捷，以最少的反應(yīng)步驟完成藥物分子的構(gòu)建。但需要特別注意的是，追求路線的簡(jiǎn)捷不能以犧牲藥物的質(zhì)量為代價(jià)，必須在確保藥物的純度等關(guān)鍵指標(biāo)的前提下，去考慮合成路線的長(zhǎng)短、工藝過(guò)程的難易等因素。在路線設(shè)計(jì)的過(guò)程中，要求設(shè)計(jì)者對(duì)反應(yīng)（特別是關(guān)鍵反應(yīng)）的選擇性有充分了解，盡量使用高選擇性反應(yīng)，減少副產(chǎn)物的生成。必要時(shí)，需采用保護(hù)基策略，提升反應(yīng)的選擇性，以獲取高質(zhì)量的產(chǎn)物。,一、逆合成分析法,羅氟司特（roflumilast）逆合成分析：,一、逆合成分析法,羅氟司特（roflumilast）合成路線：,一、逆合成分析法,沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：,一、逆合成分析法,沙丁胺醇（salbutamol）合成路線：,一、逆合成分析法,雜環(huán)是構(gòu)成有機(jī)化合物的重要結(jié)構(gòu)單元。在已知的有機(jī)化合物中，雜環(huán)化合物約占65%。雜環(huán)是藥物中極為常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)片段，在腫瘤、感染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治療藥物中屢見(jiàn)不鮮。在利用逆合成分析方法設(shè)計(jì)含雜環(huán)藥物合成路線的過(guò)程中，一種方式是將雜環(huán)作為獨(dú)立的結(jié)構(gòu)片段引入到分子中；另一種方式是將雜環(huán)作為切斷對(duì)象，選擇雜環(huán)中的特定價(jià)鍵為切斷位點(diǎn)，通過(guò)構(gòu)建雜環(huán)來(lái)完成目標(biāo)分子的合成。,一、逆合成分析法,非布索坦（febuxostat）逆合成分析：,一、逆合成分析法,非布索坦（febuxostat）合成路線：,一、逆合成分析法,（三）利用分子對(duì)稱性進(jìn)行逆合成分析方法與策略,分子對(duì)稱性（molecularsymmetry）是指分子的幾何圖形的對(duì)稱性。分子對(duì)稱性可通過(guò)對(duì)稱操作和對(duì)稱元素來(lái)描述。不改變物體內(nèi)部任何兩點(diǎn)間的距離而能使物體復(fù)原的操作就叫對(duì)稱操作，包括反演、旋轉(zhuǎn)、反映、旋轉(zhuǎn)反演、旋轉(zhuǎn)反映等。施行對(duì)稱操作時(shí)所依賴的幾何要素（點(diǎn)、線、面等）被稱為對(duì)稱元素。,一、逆合成分析法,某些藥物、藥物合成中間體或生物活性物質(zhì)具有分子對(duì)稱性。在設(shè)計(jì)這些目標(biāo)分子的合成路線時(shí)，可巧妙利用其分子對(duì)稱性，選擇合適的位點(diǎn)進(jìn)行切斷，使兩個(gè)（或幾個(gè)）合成子對(duì)應(yīng)于同一個(gè)合成等價(jià)物，或使一個(gè)（或幾個(gè)）合成子對(duì)應(yīng)于具有分子對(duì)稱性的合成等價(jià)物，從而大幅度簡(jiǎn)化逆合成分析過(guò)程，設(shè)計(jì)出簡(jiǎn)捷、高效的合成路線。這種合成路線設(shè)計(jì)方法被稱為分子對(duì)稱法，它是逆合成分析法的一種特例。,一、逆合成分析法,一、逆合成分析法,肌安松（paramyon）合成路線：,一、逆合成分析法,川芎嗪（ligustrazine）合成路線：,一、逆合成分析法,姜黃素（curcumin）合成路線：,一、逆合成分析法,(-)-司巴丁（(-)-sparteine）合成路線：,一、逆合成分析法,氯法齊明（clofazimine）合成路線：,一、逆合成分析法,地衣酸（usnicacid）合成路線：,一、逆合成分析法,（四）逆合成分析法在半合成路線設(shè)計(jì)中的應(yīng)用,在現(xiàn)有的化學(xué)合成藥物中，采用全合成方法制備的占大多數(shù)，但使用半合成方法制備的藥物并不少見(jiàn)，尤其是抗感染藥物、抗腫瘤藥物和激素類藥物。在利用半合成設(shè)計(jì)思路進(jìn)行逆合成分析時(shí)，需要頭尾兼顧，使逆合成過(guò)程最終指向來(lái)源廣泛、價(jià)格低廉、質(zhì)量可靠的天然產(chǎn)物原料。這些天然產(chǎn)物多為微生物代謝物，亦可來(lái)自植物或動(dòng)物。,一、逆合成分析法,頭孢替安（cefotiam）逆合成分析：,一、逆合成分析法,頭孢替安（cefotiam）合成路線：,一、逆合成分析法,一、逆合成分析法,阿奇霉素（azithromycin）合成路線：,一、逆合成分析法,（五）逆合成分析法在手性藥物合成路線設(shè)計(jì)中應(yīng)用,在利用逆合成分析法設(shè)計(jì)手性藥物合成路線的過(guò)程中，除了考慮分子骨架構(gòu)建和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化外，還必須考慮手性中心的形成！在手性藥物的合成中，一種途徑是先合成外消旋體、再拆分獲得單一異構(gòu)體，另一種途徑是直接合成單一異構(gòu)體。,一、逆合成分析法,使用外消旋體拆分途徑，合成路線的設(shè)計(jì)過(guò)程與常規(guī)方法相同，但要求所使用的拆分方法必須高效、可靠。直接合成單一異構(gòu)體的途徑主要包括兩類技術(shù)方法：手性源合成技術(shù)和不對(duì)稱合成技術(shù)。,一、逆合成分析法,手性源（chiralitypool）合成技術(shù)是指以廉價(jià)易得的天然或合成的手性化合物為原料通過(guò)化學(xué)修飾方法轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。與手性原料相比較，產(chǎn)物手性中心的構(gòu)型既可能保持，也可能發(fā)生翻轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)移。在設(shè)計(jì)手性藥物合成路線時(shí)，一定要對(duì)完成手性中心構(gòu)建后的各步化學(xué)反應(yīng)以及分離、純化過(guò)程加以細(xì)致的考慮，保證手性中心的構(gòu)型不被破壞，最終獲得較高純度的手性產(chǎn)物。,一、逆合成分析法,纈沙坦（valsartan）逆合成分析與合成路線：,一、逆合成分析法,達(dá)非那新（darifenacin）逆合成分析與合成路線：,一、逆合成分析法,不對(duì)稱合成（asymmetricsynthesis）是指在反應(yīng)劑作用下，底物分子中的前手性單元以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元的合成方法。目前實(shí)用的不對(duì)稱合成方法可分為四種類型：,一、逆合成分析法,炔諾酮（norethisterone）合成路線：,一、逆合成分析法,硼替佐米（bortezomib）合成路線：,一、逆合成分析法,埃索美拉唑（esomeprazole）合成路線：,二、模擬類推法,（一）模擬類推法的基本概念與主要方法,在藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)過(guò)程中，除了使用以邏輯思維為基礎(chǔ)的逆合成分析法外，還可應(yīng)用以類比思維為核心的模擬類推法。藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中模擬類推法由“模擬”和“類推”兩個(gè)階段構(gòu)成。,二、模擬類推法,在“模擬”階段，首先，要準(zhǔn)確、細(xì)致地剖析藥物分子（目標(biāo)化合物）的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其關(guān)鍵性的結(jié)構(gòu)特征；其次，要綜合運(yùn)用多種文獻(xiàn)檢索手段，獲得結(jié)構(gòu)特征與目標(biāo)化合物高度近似的多種類似物及其化學(xué)信息；再次，要對(duì)多種類似物的多條合成路線進(jìn)行比對(duì)分析和歸納整理，逐步形成對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的類似物合成路線設(shè)計(jì)思路的廣泛認(rèn)識(shí)和深刻理解。,二、模擬類推法,在“類推”階段，首先，從多條類似物合成路線中，挑選出有望適用于目標(biāo)化合物合成的工藝路線；其次，進(jìn)一步分析目標(biāo)物與其各種類似物的結(jié)構(gòu)特征，確認(rèn)前者與后者結(jié)構(gòu)之間的差別；最后，以精選的類似物合成路線為參考，充分考慮藥物分子自身的實(shí)際情況，設(shè)計(jì)出藥物分子的合成路線。,二、模擬類推法,對(duì)于作用靶點(diǎn)完全相同、化學(xué)結(jié)構(gòu)高度類似的共性顯著的系列藥物，采用模擬類推法進(jìn)行合成工藝路線設(shè)計(jì)的成功概率往往較高。模擬類推方法不但可用于系列藥物分子骨架的構(gòu)建，而且可擴(kuò)展到系列手性藥物手性中心的構(gòu)建。,二、模擬類推法,質(zhì)子泵抑制劑（PPI）逆合成分析：,二、模擬類推法,奧美拉唑（omeprazole）合成路線：,二、模擬類推法,泮托拉唑（pantoprazol）合成路線：,二、模擬類推法,（二）模擬類推法的適用范圍與注意事項(xiàng),藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中的模擬類推法作為以類比思維為核心的推理模式，有其固有的局限性。某些化學(xué)結(jié)構(gòu)看似十分相近的藥物分子，其合成路線并不相近，有時(shí)甚至相差甚遠(yuǎn)。,二、模擬類推法,喹諾酮類（quinolones）抗菌藥物逆合成分析：,二、模擬類推法,諾氟沙星（norfloxacin）合成路線：,二、模擬類推法,環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）合成路線：,二、模擬類推法,氧氟沙星（ofloxacin）合成路線：,二、模擬類推法,在利用模擬類推法進(jìn)行藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)時(shí)，一定做到“具體問(wèn)題，具體分析”。在充分認(rèn)識(shí)多個(gè)藥物分子之間的結(jié)構(gòu)共性的同時(shí)，需深入考察每個(gè)藥物分子本身的結(jié)構(gòu)特性。如果藥物分子間的結(jié)構(gòu)共性占據(jù)主導(dǎo)地位，有機(jī)會(huì)直接采用模擬類推法設(shè)計(jì)合成工藝路線，即可大膽采用；如果某個(gè)藥物分子的個(gè)性因素起到關(guān)鍵作用，無(wú)法進(jìn)行直接、全面的模擬類推，則可進(jìn)行間接、局部的模擬類推，在巧妙地借鑒他人的成功經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，獨(dú)立思考，另辟蹊徑，創(chuàng)立自己的新穎方法。,二、模擬類推法,氟羅沙星（fleroxacin）合成路線：,二、模擬類推法,莫西沙星（moxifloxacin）合成路線：,二、模擬類推法,蘆氟沙星（rufloxacin）合成路線：,第三節(jié)工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),具有良好工業(yè)化前景的優(yōu)化合成工藝路線必須具備質(zhì)量可靠、經(jīng)濟(jì)有效、過(guò)程安全、環(huán)境友好等基本特征。從技術(shù)的角度分析，優(yōu)化合成工藝路線的主要特點(diǎn)可概括如下：匯聚式合成策略、反應(yīng)步驟最少化、原料來(lái)源穩(wěn)定、化學(xué)技術(shù)可行、生產(chǎn)設(shè)備可靠、后處理過(guò)程簡(jiǎn)單化、環(huán)境影響最小化。以上特征，是評(píng)價(jià)化學(xué)制藥工藝路線的主要技術(shù)指標(biāo)。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),在此需要特別指出的是：最終路線的確定受到經(jīng)濟(jì)因素的顯著制約。在考察上述技術(shù)指標(biāo)的基礎(chǔ)上，必須對(duì)工藝路線的綜合成本做出比較準(zhǔn)確的估算，挑選出高產(chǎn)出、低消耗的路線作為應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的實(shí)用工藝路線。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),1匯聚式合成策略,對(duì)于一個(gè)多步驟的合成路線而言，存在兩種極端的裝配策略。其一是“直線式合成法”（linearsynthesis），一步一步地進(jìn)行反應(yīng)，每一步增加目標(biāo)分子的一個(gè)新單元，最后構(gòu)建整個(gè)分子；其二是“匯聚式合成法”（convergentsynthesis），分別合成目標(biāo)分子的主要部分，并使這些部分在接近合成結(jié)束時(shí)再連接到一起，完成目標(biāo)物構(gòu)建。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),以由64個(gè)結(jié)構(gòu)單位構(gòu)建的化合物為例：,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),與直線式合成法相比，匯聚式合成法具有一定的優(yōu)勢(shì)：（1）中間體總量減少，需要的起始原料和試劑少，成本降低；（2）所需要的反應(yīng)容器較小，增加了設(shè)備使用的靈活性；（3）降低了中間體的合成成本，在生產(chǎn)過(guò)程中一旦出現(xiàn)差錯(cuò)，損失相對(duì)較小。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),2反應(yīng)步驟最少化,在其它因素相差不大的前提下，反應(yīng)步驟較少的合成路線往往呈現(xiàn)總收率較高、周期較短、成本較低等優(yōu)點(diǎn)，合成路線的簡(jiǎn)捷性是評(píng)價(jià)工藝路線的最為簡(jiǎn)單、最為直觀的指標(biāo)。以盡量少的步驟完成目標(biāo)物制備是合成路線設(shè)計(jì)的重要追求，簡(jiǎn)捷、高效的合成路線通常是精心設(shè)計(jì)的結(jié)果。在一步反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)兩種（甚至多種）化學(xué)轉(zhuǎn)化是減少反應(yīng)步驟的常見(jiàn)思路之一。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),以苯并氮雜環(huán)庚烯類化合物的合成為例：,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),可以精心設(shè)計(jì)一些反應(yīng)的順序，使第一步生成的中間體引發(fā)后續(xù)的轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生串聯(lián)反應(yīng)（tandemreaction）或多米諾反應(yīng)（dominoreaction），大幅度地減少反應(yīng)步驟，縮短合成路線。串聯(lián)反應(yīng)是指將兩個(gè)或多個(gè)屬于不同類型的反應(yīng)串聯(lián)進(jìn)行，在一瓶?jī)?nèi)完成。多米諾反應(yīng)是指串連反應(yīng)中一個(gè)反應(yīng)的發(fā)生可啟動(dòng)另一個(gè)反應(yīng)，使多步反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),串聯(lián)反應(yīng)：,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),多米諾反應(yīng)：,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),3.原料來(lái)源穩(wěn)定,在評(píng)價(jià)合成路線時(shí)，應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)格和供應(yīng)情況，同時(shí)要考慮到原輔材料的貯存和運(yùn)輸?shù)葐?wèn)題。有些原輔材料一時(shí)得不到供應(yīng)，則需要考慮自行生產(chǎn)。對(duì)于準(zhǔn)備選用的合成路線，需列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價(jià)，算出單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量），進(jìn)而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),以?shī)W美拉唑?yàn)槔?一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),4.化學(xué)技術(shù)可行,化學(xué)技術(shù)可行性是評(píng)價(jià)合成工藝路線重要指標(biāo)。優(yōu)化的工藝路線各步反應(yīng)都應(yīng)穩(wěn)定可靠，發(fā)生意外事件的幾率極低，產(chǎn)品的收率和質(zhì)量均有良好的重現(xiàn)性。各步驟的反應(yīng)條件比較溫和，易于達(dá)到、易于控制，盡量避免高溫、高壓或超低溫等極端條件。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),平頂型反應(yīng)（plateau-typereaction）：優(yōu)化條件范圍較寬的反應(yīng)，即使某個(gè)工藝參數(shù)稍稍偏離最佳條件，收率和質(zhì)量也不會(huì)受到太大的影響；尖頂型反應(yīng)（point-typereaction）：如果工藝參數(shù)稍有變化就會(huì)導(dǎo)致收率、質(zhì)量明顯下降，則屬于。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),5.生產(chǎn)設(shè)備可靠,在工業(yè)化合成路線選擇的過(guò)程中，必須考慮設(shè)備的因素，生產(chǎn)設(shè)備可靠性是評(píng)價(jià)合成工藝路線的重要指標(biāo)。實(shí)用的工藝路線應(yīng)盡量使用常規(guī)設(shè)備，最大限度地避免使用特殊種類、特殊材質(zhì)、特殊型號(hào)的設(shè)備。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),6.后處理過(guò)程簡(jiǎn)單化,分離、純化等后處理過(guò)程是工藝路線的重要組成部分，在工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中，約占50%的人工時(shí)間和75%的設(shè)備支持。在整個(gè)工藝過(guò)程中，減少后處理的次數(shù)或簡(jiǎn)化后處理的過(guò)程能有效地減少物料的損失、降低污染物的排放、節(jié)省工時(shí)、節(jié)約設(shè)備投資、降低操作者勞動(dòng)強(qiáng)度并減少了他們暴露在可能具有毒性的化學(xué)物質(zhì)中的時(shí)間。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),壓縮后處理過(guò)程的常用方法是反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)物不經(jīng)分離、純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，將幾個(gè)反應(yīng)連續(xù)操作，實(shí)現(xiàn)多步反應(yīng)的“一鍋操作”（one-potoperation）。使用“一勺燴”方法的前提條件是上一步所使用的溶劑和試劑以及產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)的影響不大，不至于導(dǎo)致產(chǎn)物和關(guān)鍵中間體純度的下降。如果“一勺燴”方法使用得當(dāng)，不僅可以簡(jiǎn)化操作，還有望大幅度地提升整個(gè)反應(yīng)路線的總收率。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),以非甾體抗炎藥物吡羅昔康（piroxicam）為例：,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),7.環(huán)境影響最小化,環(huán)境保護(hù)是我國(guó)的基本國(guó)策，是實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)、社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的根本保證。傳統(tǒng)的化學(xué)制藥工業(yè)產(chǎn)生大量的廢棄物，雖經(jīng)無(wú)害化處理，但仍對(duì)環(huán)境產(chǎn)生不良影響。解決化學(xué)制藥工業(yè)污染問(wèn)題的關(guān)鍵，是采用綠色工藝，使其對(duì)環(huán)境的影響趨于最小化，從源頭上減少甚至避免污染物的產(chǎn)生。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),評(píng)價(jià)合成工藝路線的“綠色度”（greenness），需要從整個(gè)路線的原子經(jīng)濟(jì)性、各步反應(yīng)的效率和所用試劑的安全性等方面來(lái)考慮。原子經(jīng)濟(jì)性（atomeconomy）是綠色化學(xué)的核心概念之一，它被定義為出現(xiàn)在最終產(chǎn)物中的原子質(zhì)量和參與反應(yīng)的所有起始物的原子質(zhì)量的比值。原子經(jīng)濟(jì)性好的反應(yīng)應(yīng)該使盡量多的原料分子中的原子出現(xiàn)在產(chǎn)物分子中，其比值應(yīng)趨近于100%。,一、工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),制備伯胺的Gabriel反應(yīng)和構(gòu)建C=C雙鍵的Wittig反應(yīng)均為常用化學(xué)反應(yīng)，其產(chǎn)物的收率并不低；但從綠色化學(xué)角度來(lái)看，它們伴隨較多的副產(chǎn)物的生成，原子經(jīng)濟(jì)性很差。,二、工藝路線的選擇,（一）工藝路線選擇的基本思路與主要方法,首先，要以上節(jié)討論的評(píng)價(jià)路線的主要技術(shù)指標(biāo)為準(zhǔn)繩，對(duì)每條路線的優(yōu)勢(shì)和不足做出客觀、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)；隨后，要對(duì)各路線的優(yōu)劣、利弊進(jìn)行反復(fù)的比較和權(quán)衡，挑選出具有明確工業(yè)化前景的備選工藝路線；再經(jīng)過(guò)系統(tǒng)、嚴(yán)格的研究、論證，最后確定最優(yōu)路線，用于中試或工業(yè)化生產(chǎn)。,二、工藝路線的選擇,工藝路線的選擇必須以技術(shù)分析為基礎(chǔ)，以市場(chǎng)分析為導(dǎo)向，將技術(shù)分析和市場(chǎng)分析緊密結(jié)合起來(lái)，以求獲得綜合成本最低的優(yōu)化工藝路線。只有這樣，才能使企業(yè)以較少的資源投入換取較多的利潤(rùn)回報(bào)，帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益；同時(shí)，為社會(huì)提供質(zhì)優(yōu)、價(jià)廉的醫(yī)藥產(chǎn)品，從而產(chǎn)生良好的社會(huì)效益。,二