紫杉醇類抗腫瘤藥物,紫杉醇,多西他賽,紫杉醇脂質(zhì)體,蛋白結(jié)合型紫杉醇,1,紫杉醇研發(fā)過程,2,紫杉醇簡介,最早由太平洋紅豆杉的樹皮中分離。紫杉醇在紅豆杉中含量極低，只有樹皮干重的0.0001-0.008紫杉醇溶解性差，使紫杉醇的可利用率低。通過代謝工程，在微生物中組合表達紫杉醇生物合成相關(guān)基因合成紫杉醇前體巴卡亭III，再半合成紫杉醇。,3,藥理作用,研究證明其抗癌活性成分為紫杉烷類二萜及其生物堿。新型抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，使紡錘體失去正常功能，抑制細胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用,4,紫杉醇適應(yīng)癥,1、主要用于治療非小細胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌2、經(jīng)一線化療或多次化療失敗的卵巢癌3、經(jīng)聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌4、對頭頸癌、食管癌，精原細胞瘤、惡性淋巴瘤、胃癌等有一定療效。,5,用法用量,推薦劑量為135-200mg/m2靜脈輸注持續(xù)3h以上每3周重復(fù)一次。,靜脈滴注：,聯(lián)合用藥：,單藥治療：,推薦劑量為135-175mg/m2每3-4周重復(fù)一次。,6,藥代動力學(xué),血清蛋白結(jié)合率為89%-98%清除半衰期5.3-17.4小時肝臟是主要代謝部位,7,藥效,紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶劑：聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇,8,預(yù)處理,藥物,聚氧乙基-35-蓖麻油引起的過敏反應(yīng)。,1.地塞米松20mg：輸注前12h、6h口服。2.苯海拉明50mg：輸注前30min靜脈輸注或口服3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：輸注前30min靜脈注射。,目的,9,紫杉醇藥液配制,稀釋液的最終濃度為0.3-1.2mg/ml才能使用可用NS、5%GS配制輸液時，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）裝置，導(dǎo)管或器械。建議紫杉醇輸注液，應(yīng)首先通過直徑不超過0.22微米的微孔濾膜過濾。,10,不良反應(yīng),過敏反應(yīng)發(fā)生率為39%，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%。表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。發(fā)生在用藥后最初的10分鐘。,心血管系統(tǒng)：輸注紫杉醇過程中較常出現(xiàn)低血壓和心動過緩，大多數(shù)不需要任何治療。嚴(yán)重的低血壓反應(yīng)與嚴(yán)重的過敏反應(yīng)相關(guān)，并需要治療。,11,不良反應(yīng),神經(jīng)系統(tǒng)：62%患者可感覺輕度四肢麻木（嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率為6%）。曾有文獻報道在滴注時發(fā)生癲癇大發(fā)作。,骨髓抑制：主要劑量限制性毒性。表現(xiàn)為劑量相關(guān)的中性粒細胞減少，有47%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細胞減少，最低點一般出現(xiàn)在給藥后8-10天。90%出現(xiàn)貧血（血紅蛋白11g/dL），24%出現(xiàn)嚴(yán)重貧血（血紅蛋白8g/dL）。,12,不良反應(yīng),關(guān)節(jié)/肌肉痛：發(fā)生率為55%。病人在用藥后23天會感到關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，與所用劑量相關(guān)。一般在幾天內(nèi)恢復(fù)。在給予G-CSF的病人肌肉痛會加重。,其他：肝臟毒性：有ALT，AST和AKP升高。胃腸道反應(yīng)：惡心/嘔吐（59%）、腹瀉（43%）、黏膜炎（39%）。一般為輕和中度。脫發(fā)：發(fā)生率為100%。,13,藥物相互作用,1.同時給藥P4503A4酶抑制劑可增加本藥血藥濃度。2.順鉑可使紫杉醇的清除率降低約1/3，可引起嚴(yán)重的骨髓抑制（紫杉醇先用）。3.與多柔比星合用，紫杉醇明顯降低阿霉素的清率，加重中性粒細胞減少和口腔炎（紫杉醇后用）。,14,1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。3.聯(lián)合曲妥珠單抗，用于HER-2基因過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。,多西他賽,適應(yīng)癥,15,目的預(yù)防過敏反應(yīng)、減輕體液潴留。藥物地塞米松8mgpobid（d0，d1，d2，d3）,預(yù)處理,16,用法用量,用量：推薦劑量為75mg/m2滴注1h，每3周1次。泰索帝（補充）：1.多西他賽單一用藥的推薦劑量為100mg/m22.與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時多西他賽推薦劑量為100mg/m2，每3周1次，曲妥珠單抗每周1次。,17,藥代動力學(xué),1.三室模型，半衰期分別為4min、36min、11.1h2.多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅少部分以原型排出。3.與血漿蛋白結(jié)合率為94%-97%。4.多西他賽CYP3A4同工酶代謝。,18,來源不同,紫杉醇來源于美國西部紫杉樹皮中分離得到多西紫杉醇來源于歐洲針葉為原料的半合成品紫杉醇分子量：853.9多西紫杉醇分子量：807.89,19,規(guī)格與輔料不同,紫杉醇規(guī)格：30mg/瓶。輔料：聚氧乙基蓖麻油，無水乙醇。多西他賽規(guī)格：20mg/瓶。輔料：吐溫（聚山梨酯）80。,20,不良反應(yīng),1.體液潴留：患者可能發(fā)生重度體液潴留，應(yīng)密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。2.骨髓抑制：中性粒細胞減少是最常見的不良反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（最低點的中位時間為7天）。3.過敏反應(yīng)：其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。,21,多西他賽特有不良反應(yīng),多西他賽所致水腫特點如下：多見周圍性水腫和體重增加，少見體腔積液；具有可逆性，預(yù)后較好；多療程用藥，累積劑量達400-500mg/m2以上。糖皮質(zhì)激素可降低水腫發(fā)生率或使其緩解。為了預(yù)防液體潴留，一般在使用多西他賽前l(fā)d開始口服糖皮質(zhì)激素。如地塞米松8mg，2次d。,22,與紫杉醇不同的骨髓抑制,致白細胞的減少呈劑量依賴性而非時間依賴性。且可逆轉(zhuǎn)不蓄積。一般給藥后7d達到最低點12-15d可基本恢復(fù)。,23,多西他賽特點,多西他賽的親和性為紫杉醇的2倍4。體外試驗，多西他賽抗癌活性紫杉醇的10倍。多西他賽還具有較好的生物利用度、更高的細胞內(nèi)濃度、更好的水溶性及優(yōu)異的抗癌廣譜性。,4MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-activity.JournalofMedicinalChemistry,1992,35(1):145-151,24,紫杉醇脂質(zhì)體,【規(guī)格】：30mg【商品名稱】：力撲素【通用名稱】：注射用紫杉醇脂質(zhì)體,25,紫杉醇脂質(zhì)體特點,將紫杉醇的藥物包裹在由磷脂，膽固醇等組成的直徑為微米至納米級的脂質(zhì)微粒中?？鼓[瘤的作用機理和適應(yīng)癥與普通紫杉醇相同，但擴大治療窗口。,26,紫杉醇脂質(zhì)體特點,靶向劑型增加療效降低藥物毒性減少藥物的消除速度延長藥物的作用時間改變藥物的藥動學(xué)性質(zhì)和組織分布,將紫杉醇的藥物包裹在由磷脂，膽固醇等組成的直徑為微米至納米級的脂質(zhì)微粒中。,27,紫杉醇100mg人血白蛋白900mg人血