.,1,第三十四章化學(xué)治療藥物概論,.,2,病毒和細菌,.,3,化療藥,抗腫瘤,抗病原微生物,抗菌藥,抗真菌藥,抗病毒藥,.,4,藥效學(xué),藥動學(xué),機體,抗菌藥物,病原微生物,機體、抗菌藥及病原體之間的關(guān)系,理想的抗微生物藥應(yīng)具備以下特點：對病原體：有高度選擇性；對機體：無毒或毒性很低；藥物自身：藥代動力學(xué)特性顯著；強效、長效、使用方便、價格低廉；病原體對其不易產(chǎn)生耐藥性。,.,5,藥物對病原體的作用、作用強度、作用機制；藥物的臨床應(yīng)用;藥物對機體可能產(chǎn)生的毒副作用；機體對藥物的處理過程；病原體對藥物產(chǎn)生耐藥的過程、耐藥機制，預(yù)防和克服耐藥的措施；,抗微生物藥物的藥理學(xué)任務(wù),.,6,第一節(jié)常用術(shù)語,1抗菌藥antibacterialdrugs2抗菌譜antibiogram，antibacterialspectrum3抗菌活性antibacterialactivity4抑菌藥bacteriostaticdrugs5殺菌藥bactericidaldrugs6化療指數(shù)chemotherapeuticindex，CI7選擇性毒性selectivetoxicity8抗生素antibiotics9.抗生素后效應(yīng)postantibioticeffect,PAE10.初次接觸效應(yīng)firstexposureeffect,FEE.,.,7,最小抑菌濃度minimalinhibitoryconcentration，MIC最小殺菌濃度minimalbactericidalconcentration，MBC,（液體、固體培養(yǎng)基）,（固體培養(yǎng)基）,抗菌活性antibacterialactivity藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。,選擇性毒性selectivetoxicity藥物對病原體表現(xiàn)出抑制及/或殺傷作用，而對宿主細胞無害。,.,8,在液體培養(yǎng)基中測定利福平對金黃色葡萄球菌的MIC0號管：作為陰性對照(正常對照)，只有1ml培養(yǎng)基。1-6號管：每一個試管中含有1ml培養(yǎng)基，均接種104/ml細菌，每一個試管下面的數(shù)值代表利福平的濃度ug/ml。第1管不含抗生素的細菌生長為陽性對照，經(jīng)37，24小時培養(yǎng)，肉眼觀察培養(yǎng)基的渾濁度，MIC是指第5管中利福平的濃度（0.0032ug/ml）。,66410-4,53210-4,41610-4,3810-4,0,.,9,在固體培養(yǎng)基中同時測定利福平對12種細菌的MIC平皿1不含抗生素為陽性對照，平皿2、3、4中抗生素濃度以0.02、0.04和0.08ug/ml遞增。顯而易見，不同細菌對抗生素的敏感性是不同的?？梢赃M行更多系列的稀釋，以便可以同時測定對所有12種細菌的最低抑菌濃度。,1,2,3,4,.,10,某些代表性抗生素對實驗室中代表性菌株的MIC(ug/ml),.,11,利福平對金黃色葡萄球菌的MBC1.檢測利福平對金黃色葡萄球菌的MIC（接種的細菌數(shù)105）；2.取出少許培養(yǎng)液，經(jīng)適當(dāng)稀釋后（降低3個數(shù)量級）涂布于含不同濃度利福平的固體培養(yǎng)基平皿中；3.經(jīng)37培養(yǎng)48hr后觀察菌落數(shù)。沒有細菌生長的平皿中的藥物濃度即為該藥的MBC,.,12,藥敏試驗,瓊脂擴散法（紙片法）,抑菌圈,.,13,抗菌藥物分類,按藥物作用性質(zhì)殺菌藥靜止期殺菌：氨基糖苷類等繁殖期殺菌：-內(nèi)酰胺類等抑菌藥速效：大環(huán)內(nèi)酯類等慢效：磺胺類等按藥物來源天然、半合成、人工合成按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu),.,14,第二節(jié)抗病原微生物藥物的作用機制,影響細胞膜通透性（多黏菌素、制霉菌素、兩性霉素B),細胞漿,抑制細胞壁合成（青霉素、頭孢菌素、萬古霉素）,影響蛋白質(zhì)合成全過程抑制（氨基糖苷類）,抑制DNA合成（喹諾酮）,影響RNA合成（利福霉素）,細菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物作用部位,影響葉酸代謝(磺胺類）,30S亞基抑制：四環(huán)素類、大觀霉素50S亞基抑制：紅、氯、克林霉素對氨苯甲酸,.,15,抗菌藥物作用機制一.影響細菌細胞壁的合成改變胞漿膜的通透性抑制細菌蛋白質(zhì)的合成影響核酸代謝影響葉酸代謝,.,16,一.抑制細菌細胞壁合成,細胞壁,基本結(jié)構(gòu):肽聚糖peptidoglycan胞壁粘肽mucopeptide,.,17,G+細菌,G細菌,細菌細胞壁結(jié)構(gòu),與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細胞壁合成受阻、缺損、喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。,.,18,抑制細菌細胞壁合成的藥物共性,對繁殖期細菌有較強的殺菌作用對靜止期細菌作用小對缺乏細胞壁的微生物無作用,.,19,破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，造成細胞內(nèi)成分流失。多粘菌素E（多肽類）：陽離子與膜磷脂結(jié)合，使膜功能受損兩性霉素（抗真菌藥）：選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，改變膜通透性鏈霉素（氨基糖苷類）：離子吸附，胞漿膜受損，通透性增加，細菌內(nèi)物質(zhì)外漏藥物作用特點：1.選擇性差2.毒性作用大,二、改變胞漿膜通透性,.,20,三、抑制細菌蛋白質(zhì)合成,1.抗菌藥物臨床常用劑量選擇性影響細菌蛋白質(zhì)合成而不影響人體細胞的功能。細菌核糖體：70S-50S+30S人核糖體：80S60S+40S2.抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細菌蛋白質(zhì)合成的不同階段起始、肽鏈延伸階段、終止階段,.,21,四、影響核酸代謝,1.抑制核酸聚合特點：不加區(qū)別的與各種原核、真核細胞的DNA結(jié)合；同時抑制DNA和RNA的合成；多作為抗腫瘤藥，少數(shù)用作抗原蟲藥。,.,22,復(fù)制酶抑制劑（喹諾酮類）聚合酶抑制劑（利福平）轉(zhuǎn)錄酶抑制劑阿糖腺苷是脫氧腺苷的合成類似物抗皰疹病毒齊多夫定（AZT）是胸苷的類似物抗HIV病毒,2.酶抑制物,.,23,二氫蝶啶,+,L-谷氨酸,二氫葉酸,二氫葉酸還原酶,二氫葉酸合酶,PABA,四氫葉酸,菌體,一碳單位載體的輔酶轉(zhuǎn)移酶,嘌呤、嘧啶,合成蛋白質(zhì),葉酸還原酶,外源性葉酸（人及動物）,磺胺類和某些化療藥物作用原理示意圖,五、影響葉酸代謝,細菌,蝶啶,.,24,第三節(jié)化療藥物的耐藥性resistance,當(dāng)對抗生素敏感的細菌菌株不被抑制該菌株生長的最低抗生素濃度所抑制時，稱之為細菌耐藥性。,耐藥性概念應(yīng)用范圍:特定的細菌菌株、特定的抗生素、特定的藥物濃度。,交叉耐藥性crossresistance：對一種抗生素耐藥的細菌，對同類其它抗生素也產(chǎn)生耐藥。,多重耐藥性multiperesistance，又稱多藥耐藥性multi-drugresistance，MDR：細菌通過互不聯(lián)系的耐藥機制對兩種或兩種以上的抗生素產(chǎn)生耐藥。,.,25,固有耐藥性(intrinsicresistance)固有耐藥性是由染色體介導(dǎo)的、代代相傳的天然耐藥性。,一.細菌耐藥性種類:,獲得性耐藥性(acquiredresistance)獲得性耐藥性主要由質(zhì)粒（plasmid）介導(dǎo)，其攜帶的耐藥基因往往是編碼某些破壞性酶的基因。獲得耐藥性也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而遺傳后代，成為固有耐藥性。,.,26,二.耐藥機制:,1.產(chǎn)生滅活酶,2.改變靶位結(jié)構(gòu),3.抗生素的滲透障礙,4.細菌菌膜形成,.,27,主動外排系統(tǒng)（activeeffluxsystem)抗生素外排泵穿透G-的外膜和內(nèi)膜示意圖,外膜蛋白,附加蛋白,轉(zhuǎn)運子,.,28,細菌的主動外排系統(tǒng),外排系統(tǒng)作用底物內(nèi)膜轉(zhuǎn)運載體存在的細菌,MF家族土霉素OtrB龜裂鏈絲菌四環(huán)素TetL枯草桿菌氟喹諾酮類、氯霉素NorA金葡菌氯霉素、氟喹諾酮類、溴乙啡啶Bmr枯草桿菌季銨類化合物QacA金葡菌萘啶酸ErmB大腸埃希菌RND家族四環(huán)素、氯霉素、氟喹諾酮類、MexB銅綠假單胞菌內(nèi)酰胺類SMR家族季銨類化合物QacE產(chǎn)氣克雷伯菌ABC家族大環(huán)內(nèi)酯類MsrA表皮葡萄球菌,.,29,菌膜容易在惰性表面或壞死組織以及體內(nèi)醫(yī)療裝置上形成；菌膜也能在活組織上形成，如：肺、心內(nèi)膜等；菌膜形成速度緩慢，感染后出現(xiàn)癥狀的時間較緩慢，但包裹在菌膜內(nèi)的細菌一旦大量釋放，便可立即引起急性感染；宿主的防衛(wèi)系統(tǒng)很難解決由菌膜引起的感染。,細菌形成菌膜的特點,.,30,三.耐藥性的傳遞方式：,（一）突變或垂直轉(zhuǎn)移突變mutation,（二）水平轉(zhuǎn)移,.,31,控制細菌耐藥的措施,1.合理應(yīng)用抗菌藥物；2.可用一種抗菌藥物控制的感染不使用多種抗菌藥物聯(lián)合；3.窄譜抗菌藥可控制的感染不使用廣譜抗菌藥物；4.嚴(yán)格掌握抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用、局部使用的適應(yīng)癥，避免濫用；5.醫(yī)院內(nèi)對耐藥菌感染的患者采取相應(yīng)的消毒隔離措施，防止院內(nèi)交叉感染；6.對抗菌藥物藥加強管理，抗菌藥物必須憑醫(yī)生處方購買。,.,32,抗菌藥物的合理應(yīng)用,一.抗微生物藥臨床應(yīng)用的基本原則1.嚴(yán)格按照適應(yīng)癥，參考諸多因素合理用藥；2.病毒性感染和發(fā)熱不明原因者不易用抗菌藥；3.掌握抗菌藥劑量及療程；4.盡量避免局部應(yīng)用抗菌藥；5.嚴(yán)格掌握抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用適應(yīng)。,.,33,二.抗微生物藥的聯(lián)合應(yīng)用1.抗微生物藥聯(lián)合用藥的意義發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用，提高療效；延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)；擴大抗菌范圍；減少單一用藥劑量，從而減少毒副反應(yīng)。,2.濫用抗微生物藥物的聯(lián)合應(yīng)用不良后果增加不良反應(yīng)發(fā)生率；二重感染；增加耐藥菌株。,.,34,在使用量、銷售量前15位藥品中，有10種是抗生素,我國住院患者使用抗生素的費用占總費用50%以上,我國住院患者的抗生素使用率80%，其中使用廣譜抗生素和聯(lián)合使用的占58%,$,.,35,3.聯(lián)合用藥的指征病原菌未明的嚴(yán)重感染；單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重及嚴(yán)重混合感染；長期用單一抗菌藥有可能產(chǎn)生耐藥者；減少單一藥物毒性反應(yīng)；臨床