第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑,一、液體制劑常用溶劑二、液體制劑常用附加劑（一）增溶劑（二）助溶劑（三）潛溶劑（四）防腐劑（五）矯味劑（六）著色劑,一、液體制劑常用溶劑,選擇溶劑的條件：,對藥物具有較好的溶解性和分散性,化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物或附加劑發(fā)生反應(yīng)。,不影響藥效的發(fā)揮和含量測定。,毒性小、無刺激性、無不適的嗅味。,一、液體制劑常用溶劑,液體制劑中的溶劑對藥物的溶解和分散起重要作用，對液體制劑的質(zhì)量影響很大。溶劑按介電常數(shù)的大小分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。極性溶劑：水；甘油；二甲基亞砜；半極性溶劑：乙醇；丙二醇；聚乙二醇；非極性溶劑：脂肪油；液體石蠟；乙酸乙酯,水(water),水為最常用的極性溶劑，無藥理作用，因常水中含有較多雜質(zhì)，配制水性液體制劑時應(yīng)使用蒸餾水或精制水，不宜使用常水。水的溶解范圍廣泛，大多數(shù)無機(jī)鹽、極性大的有機(jī)物、糖、蛋白質(zhì)、酸及某些色素均可溶于水中，也能溶解藥材中的生物堿鹽類、苷類、糖類、樹膠、粘液質(zhì)、鞣質(zhì)等。水能與乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混合，在一定比例時作為潛溶劑可增加難溶性藥物的溶解度。但許多藥物在水中不穩(wěn)定，尤其是容易水解、氧化的藥物；水性制劑易霉變，不宜長期貯存。,極性溶劑,甘油（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin）,甘油為無色澄明高沸點(diǎn)粘稠性液體，有吸濕性，無臭，味甜（相當(dāng)于蔗糖甜度0.6倍），毒性小，可內(nèi)服也可外用。能與水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，略溶于丙酮，在氯仿、乙醚、揮發(fā)油或脂肪油中均不溶。甘油對酚、鞣質(zhì)和硼酸的溶解度比水大，常作這些藥物的溶劑。甘油可供內(nèi)服和外用。在內(nèi)服液體制劑中含甘油12%以上時，使制劑帶有甜味并能防止鞣質(zhì)的析出。在外用液體制劑中，甘油常作為粘膜、皮膚用藥物的溶劑，如碘甘油、硼酸甘油、軟膏劑等。無水甘油對皮膚有脫水和刺激作用，含水10%甘油對皮膚和粘膜無刺激性。含甘油30%以上有防腐作用。,二甲基亞砜(dimethylsulfoxide,DMSO),為無色澄明油狀的粘性液體，具大蒜臭味，有強(qiáng)吸濕性，吸收水分可超過其本身重量的70%，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑任意混合，它的2.16%水溶液與血漿等滲，其水溶液冰點(diǎn)很低，濃度60%時可降低水的冰點(diǎn)到-80，故有較好的防凍作用。本品溶解范圍很廣，對水溶性，脂溶性及許多難溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的藥物，在本品中往往可以溶解，許多無機(jī)鹽也能溶于其中，故有“萬能溶劑”之稱。本品對皮膚和粘膜的穿透力很強(qiáng)，常用于外用制劑中作為滲透促進(jìn)劑，但對皮膚有輕度刺激性。,乙醇(alcohol),我國藥典收載的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。乙醇的溶解范圍很廣，生物堿、甙類、揮發(fā)油、樹脂、色素等均溶于乙醇中。乙醇能與水、甘油、丙二醇等溶劑任意比例混合。20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延緩某些藥物的水解。有些藥物在水中溶解度低，可用適當(dāng)濃度的乙醇作溶劑。但乙醇有生理活性，易揮發(fā)，易燃燒，成本高。為防止乙醇揮發(fā)，其制劑應(yīng)密閉貯存。乙醇與水混合時，產(chǎn)生熱效應(yīng)而使體積縮小，故在配制稀醇液時應(yīng)涼至室溫(20)后再調(diào)整至規(guī)定濃度。,半極性溶劑,丙二醇(propyleneglycol),藥用品為1，2-丙二醇，為無色透明的粘稠液體，無嗅，味微甜，有引濕性。性質(zhì)基本上與甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均較甘油小。其溶解性能好，能溶解很多藥物如磺胺類藥、局部麻醉藥、維生素A、維生素D、性激素、氯霉素及很多揮發(fā)油，能與水、甘油、乙醇混溶，還能溶解于乙醚、氯仿中，但不能與脂肪油混溶。一定比例的丙二醇和水的混合液能延緩某些藥物的水解，增加其穩(wěn)定性。當(dāng)其濃度選用適宜時，作為注射劑溶媒，有速效或延效作用。一定濃度的丙二醇尚可作為藥物經(jīng)皮膚或粘膜吸收的滲透促進(jìn)劑。,聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG),其通式為H(OCH2CH2)nOH,n4。聚乙二醇分子量在1000以下者為液體，如PEG-200，PEG300，PEG400，PEG600均為中等粘度無色帶有微臭的液體，略有吸濕性。液體制劑中常用的為聚乙二醇300600，本品化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易水解破壞，有強(qiáng)親水性，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混合，增加藥物的溶解度。本品能溶解許多水溶性的無機(jī)鹽和水不溶性的有機(jī)物。對一些易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用。在外用制劑中能增加皮膚的柔潤性。,脂肪油(fattyoils),為常用非極性溶劑，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油、橄欖油。脂肪油能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、有機(jī)堿、揮發(fā)油和許多芳香族藥物，不能與水、乙醇等極性溶劑相混溶。多用于外用制劑，如滴鼻劑、洗劑、擦劑等，也可作為內(nèi)服制劑的溶劑，如維生素A和D溶液劑。脂肪油容易氧化酸敗，也易與堿性物質(zhì)發(fā)生皂化反應(yīng)而影響制劑的質(zhì)量。,非極性溶劑,液體石蠟(liquidparaffin),是從石油產(chǎn)品中分離得到的液態(tài)飽和烴的混合物，為無色無嗅無味的粘性液體，有輕質(zhì)和重質(zhì)兩種，前者密度為0.8280.860g/cm3，多用于外用液體制劑；后者密度為0.8600.890g/cm3，常用于軟膏劑。本品能溶解生物堿，揮發(fā)油及一些非極性藥物，但與水不能混溶?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但長期受熱和光照會徐徐氧化，產(chǎn)生不快嗅味，日本藥局方和FDA準(zhǔn)許添加維生素E10ppm作抗氧劑。本品在腸管中不分解也不吸收，有潤腸通便作用?？勺骺诜苿┖筒羷┑娜軇?。,乙酸乙酯,為無色油狀液體，微臭。相對密度（20）為0.8970.906g/cm3。有揮發(fā)性和可燃性。在空氣中容易氧化、變色，需加入抗氧劑。本品能溶解揮發(fā)油、甾體藥物及其他油溶性藥物。常作為搽劑的溶劑。,三、液體制劑常用附加劑,（一）增溶劑（二）助溶劑（三）潛溶劑（四）防腐劑（五）矯味劑（六）著色劑（七）其它,（一）增溶劑(solubilizer),增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑(solubilizer)，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)(solubilizates)。對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為1518。常用的增溶劑多為非離子型表面活性劑如聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱為增溶量。,（一）增溶劑,在液體制劑制備過程中，有些藥物在溶劑中即使達(dá)到飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需的藥物濃度，這時可加入增溶劑增加藥物的溶解度。例如煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知的“煤酚皂”溶液。許多藥物如油溶性維生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等可經(jīng)增溶而制得適合治療需要的較高濃度的澄明溶液。,（二）助溶劑(hydrotropyagent),助溶系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子絡(luò)合物、復(fù)鹽或分子締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中溶解度的過程。當(dāng)加入的第三種物質(zhì)為低分子化合物（而不是膠體物質(zhì)或非離子表面活性劑）時，稱為助溶劑。,1.助溶機(jī)理,（1）形成可溶性分子絡(luò)合物（2）形成復(fù)鹽（3）形成分子締合物,（1）形成可溶性分子絡(luò)合物,例如，碘在水中的溶解度為12950，而在10%碘化鉀溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化鉀為助溶劑。藥典上收載的復(fù)方碘溶液就是利用碘化鉀與碘形成分子絡(luò)合物而增加碘在水中的溶解度。I2+KIKI3=K+I3-,（2）形成復(fù)鹽,例如茶堿在水中溶解度為1120，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為15。,（3）形成分子締合物,例如咖啡因的溶解度為150，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度為11.2。,2.常用助溶劑,一類是一些有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。,常用的助溶劑可分為兩大類：,（三）潛溶劑(cosolvent),為了增加難溶性藥物的溶解度，常常應(yīng)用混合溶劑。當(dāng)混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度與在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛认啾?，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑，與水形成潛溶劑的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等與水組成的混合溶劑。如甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。,圖：苯巴比妥在不同濃度乙醇中的溶解度,機(jī)理,關(guān)于潛溶劑增加難溶性藥物溶解度的機(jī)理，一般認(rèn)為是兩種或兩種以上的溶劑間發(fā)生氫鍵締合，改變了原溶劑的介電常數(shù)，如乙醇和水或丙二醇和水組成的潛溶劑均降低了水的介電常數(shù)，增加了對非解離藥物的溶解度。,（四）防腐劑（preservation),對羥基苯甲酸酯類苯甲酸及其鹽山梨酸及其鹽苯扎溴胺醋酸氯己定其它,常用防腐劑如下：,對羥基苯甲酸酯類,對羥基苯甲酸酯類(parabens)又稱尼泊金類。對羥基苯甲酸酯類有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一類優(yōu)良的防腐劑，無毒、無味、無嗅、不揮發(fā)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最強(qiáng)，而在弱堿性溶液中作用減弱，這是因?yàn)榉恿u基解離所致。本品對霉菌和酵母菌作用強(qiáng)，而對細(xì)菌作用較弱，廣泛用于內(nèi)服液體制劑中。,本品的抑菌作用隨著甲、乙、丙、丁酯的碳原子數(shù)增加而增強(qiáng)，但在水中的溶解度卻依次減小。幾種酯聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（11）或乙、丁酯（41）合用時最多，其濃度均為0.01%0.25%。另外，本類防腐劑遇鐵變色，在弱堿、強(qiáng)酸溶液中易水解。丁酯較甲酯易被塑料吸附。,對羥基苯甲酸酯類,苯甲酸及其鹽類,本品對霉菌和細(xì)菌均有抑制作用，可內(nèi)服也可外用，是一種有效的防腐劑。苯甲酸的溶解度，水中為0.29%(20)，乙醇中為43%(20)。通常配成20%醇溶液備用。常用濃度為0.03%0.1%。其防腐作用是靠未解離的分子，而其離子無作用。因此，溶液的pH值影響苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超過5時解離度增大，防腐能力降低，用量應(yīng)增加至不少于0.5%。,苯甲酸及其鹽類,苯甲酸鈉在水中溶解度為55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量為0.1%0.25%。其抑菌機(jī)理及pH值對抑菌作用的影響同苯甲酸。苯甲酸防霉作用較尼泊金為弱，而抗發(fā)酵能力則較尼泊金強(qiáng)。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%聯(lián)合應(yīng)用對防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。,山梨酸及其鹽類,本品為白色或乳白色針晶或結(jié)晶性粉末，有微弱特異臭。熔點(diǎn)134.5，對光熱穩(wěn)定，但長期露置空氣中，易被氧化變色。微溶于水（約0.125%，30），溶于乙醇（12.9%，20），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。本品對霉菌和酵母菌作用強(qiáng)，毒性較苯甲酸為低，常用濃度為0.05%0.3%，最低抑菌濃度為8001200g/ml。,山梨酸及其鹽類,山梨酸的防腐作用基于其未解離的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。聚山梨酯類與本品也能發(fā)生絡(luò)合作用，降低溶液中游離山梨酸濃度，但在常用濃度0.2%的情況下，溶液中游離山梨酸濃度仍超過其在水中的最低抑菌濃度(0.07%0.08%)。本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保護(hù)，在塑料容器內(nèi)活性也會降低。山梨酸與其它抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。,苯扎溴胺,又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。本品為淡黃色液體，低溫時形成蠟狀固體，極易潮解，有特嗅，味極苦。極易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微堿性，強(qiáng)力振搖時，能產(chǎn)生大量泡沫。性質(zhì)穩(wěn)定，加熱不易分解，對金屬、橡膠、塑料制品無腐蝕作用，不污染衣服。本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一個優(yōu)良的眼用制劑防腐劑，常用濃度為0.01%0.1%。,醋酸氯己定,醋酸氯己定（chlorhexideacetate）又稱醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，用量為0.02%0.05%。,其他防腐劑,20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用。0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%0.05%的桉葉油（eucalyptusoil）等也有一定防腐作用。,（五）矯味劑,內(nèi)服液體制劑應(yīng)味道可口，外觀良好，使患者尤其是兒童樂于服用。1.甜味劑2.芳香劑3.膠漿劑4.泡騰劑,1.甜味劑（sweetingagents）,（1）天然甜味劑蔗糖甜菊甙（2）合成甜味劑糖精鈉阿司帕坦,蔗糖,是矯味的主要用品，常以單糖漿或果汁糖漿如橙皮糖漿、櫻桃糖漿、桂皮糖漿等形式應(yīng)用，兼矯臭。應(yīng)用糖漿時常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖結(jié)晶析出。,甜菊甙（stevioside）,是從多年生菊科草本植物甜葉菊的葉和莖中提取得到的一個雙萜配糖體。為微黃色或白色結(jié)晶性粉末，易潮解，無臭，有清涼甜味，甜度比蔗糖大約300倍。難溶于水（約1：1000），微溶于乙醇，加熱與遇酸不變化。常用量為0.025%0.05%（相當(dāng)于蔗糖濃度510%）。本品甜味持久且不被人體吸收，不產(chǎn)生熱能，所以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味劑，但甜中帶苦，故常與蔗糖或糖精鈉合用。,糖精鈉（saccharinsodium）,由糖精（鄰磺酰苯甲酰亞胺）加碳酸氫鈉制得，為無色或白色結(jié)晶性粉末，無臭，易溶于水（1：1.5），但水溶液不穩(wěn)定，長時間放置后甜味降低，在pH值為8時較穩(wěn)定。其甜度為蔗糖的200700倍，常用量為0.03%（相當(dāng)于蔗糖濃度10%），常與單糖漿或甜菊甙合用，作咸味藥物的矯味劑。,阿司帕坦（aspartame）,也稱蛋白糖，又稱天冬甜精，化學(xué)名為天門冬酰苯丙氨酸甲酯，為二肽類甜味劑，已收載于USPXXIII版及中國藥典2000年版，其甜度為蔗糖的150200倍，而無后苦味，不致齲齒，可以有效地降低熱量，適用于糖尿病、肥胖癥患者，國內(nèi)已生產(chǎn)有藥用規(guī)格產(chǎn)品，也有進(jìn)口產(chǎn)品。,2.芳香劑,在制劑中有時需要添加少量香料和香精以改善制劑的氣味，這些香料與香精稱為芳香劑，分天然香料和人工香料兩大類。天然香料包括植物中提取的芳香性揮發(fā)油如檸檬、櫻桃、茴香、薄荷揮發(fā)油等以及它們的制劑如薄荷水、桂皮水、枸櫞酊、復(fù)方橙皮醑等，動物性香料如麝香、靈貓香、海貍香、龍涎香等。,人工合成香料按化合物分類有醇、醛、酮、酸、酯、胺、醚、酚、內(nèi)酯、萜、縮醛等香料，使用最多的是酯類。香精又稱調(diào)合香料，其組成包括天然香料、人工合成香料及一定量的溶劑，如蘋果香精、桔子香精、香蕉香精等。,3.膠漿劑,膠漿劑由于粘稠，能干擾味蕾的味覺因而可矯味，多用于矯正澀酸味。對刺激性藥物可降低刺激性。在膠漿劑中加入甜味劑如0.02%糖精鈉或0.025%甜菊甙可增加矯味作用。常用的有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠等。,4.泡騰劑,