,細(xì)胞信號傳導(dǎo),細(xì)胞信號傳導(dǎo)是當(dāng)前生命科學(xué)研究的重點和熱點。細(xì)胞信號傳導(dǎo)涉及生命過程的各個方面，對維持細(xì)胞功能及機(jī)體生存至關(guān)重要。,信號傳導(dǎo)紊亂將導(dǎo)致人體功能障礙、疾病、甚至死亡。細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑在癌癥、心血管疾病、糖尿病和大多數(shù)疾病中扮演著重要角色。對細(xì)胞信號傳導(dǎo)機(jī)制及通路的了解已成為藥物創(chuàng)新、防治疾病的關(guān)鍵。,什么是信號轉(zhuǎn)導(dǎo),邊關(guān)遇侵烽火發(fā)，驛站速遞如賽馬。飛驃一騎沖京城，皇家得訊急應(yīng)答。,ThreeStages：ReceptionTransductionResponse,定義,針對外源信號所發(fā)生的細(xì)胞應(yīng)答的過程稱為信號傳導(dǎo)（Signaltransduction）。,Cell-signal專題,細(xì)胞信號傳導(dǎo)（第三版），孫大業(yè)主編，科學(xué)出版社，2001年10月,細(xì)胞信號(生命科學(xué)新視野3)，(美)多克希，科學(xué)出版社，2007年11月,細(xì)胞信號傳導(dǎo)的分子基礎(chǔ)與功能調(diào)控，姜勇等，科學(xué)出版社，2005年9月,內(nèi)容提綱,一、胞外信號二、受體三、第二信使四、蛋白激酶系統(tǒng)五、連接分子六、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的效應(yīng)七、信號傳導(dǎo)異常與疾病,信號分子,胞外信號分子(extracellularsignalmolecules)第一信使胞內(nèi)信號分子(intracellularsignalmolecules)第二信使核內(nèi)信號分子第三信使,一、胞外化學(xué)信號(Primarymessage),物理信號化學(xué)信號生物信號能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子稱配體（ligand）。,胞外化學(xué)信號,胞外化學(xué)信號可以分為2類：1.可溶性的2.膜結(jié)合的,1.可溶性的化學(xué)信號,脂溶性的水溶性的,PG,幾種分泌方式,1.內(nèi)分泌(endocrine)2.旁分泌(paracrine)3.自分泌(autocrine)4.神經(jīng)分泌,內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng),1、含氮的激素（1）氨基酸衍生物：Trp褪黑激素、5-HTTyr甲狀腺激素、腎上腺素（2）肽類和蛋白質(zhì)激素：胰島素、神經(jīng)激素2、脂肪酸衍生物：前列腺素3、類固醇激素（甾類激素）：腎上腺皮質(zhì)激素、性激素,激素（Hormone）,膜受體,胞內(nèi)受體,細(xì)胞因子（Cytokine）,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)干擾素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)生長因子(Growthfactor,GF)趨化因子(chemokineCK),1.受體：膜受體2.分類：,神經(jīng)遞質(zhì)（Neurotransmitters）,膽堿類：Ach氨基酸類：Gly、Glu、GABA單胺類：DA、5-HT、NE,1.受體：離子通道耦聯(lián)受體2.分類：,2.膜結(jié)合的化學(xué)信號(contact-dependentsignalingmolecules),T細(xì)胞B細(xì)胞,MHCmajorhistocompatibilitycomplexTCRT-cellreceptorAPCantigenpresentingcellsLATlinkerfortheactivationofTcells,免疫系統(tǒng),counterreceptor,小結(jié),一、胞外化學(xué)信號1.可溶性的激素內(nèi)分泌細(xì)胞因子旁分泌和自分泌神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)分泌2.膜結(jié)合的T細(xì)胞、B細(xì)胞,二、受體（receptor）,能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子物質(zhì)叫做受體。,細(xì)胞之間的作用是相互的，一個細(xì)胞表面的受體，就可能是另一個細(xì)胞表面受體的配體，或者說是另一個細(xì)胞表面受體的反受體（counterreceptor）。,受體與配體間作用的特點,高度特異性高度親和力可飽和性可逆性,配體受體結(jié)合曲線,受體可以分為：（一）胞內(nèi)受體（Intracellularreceptor）（二）膜受體（Membranereceptor）,胞內(nèi)受體（親脂信號，除前列腺素）膜受體（親水信號,膜結(jié)合的信號）,1.配體：親脂信號（類固醇激素/甲狀腺激素/視黃酸）2.分類：胞漿受體+核受體3.性質(zhì)：DNA結(jié)合蛋白(或轉(zhuǎn)錄因子)4.結(jié)構(gòu)：,（一）胞內(nèi)受體,胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)示意圖,具有轉(zhuǎn)錄活性,含鋅指結(jié)構(gòu),結(jié)合激素，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄,含核定位序列(NLS),Steroidhormone,雌激素與胞內(nèi)受體,（二）膜受體,1.配體：親水信號（+前列腺素+膜結(jié)合信號）2.分類：(A)離子通道耦聯(lián)受體(B)七跨膜受體（G蛋白耦聯(lián)的受體）(C)單次跨膜受體a.催化性受體b.酶耦聯(lián)受體,(A)離子通道耦聯(lián)的受體(ion-channel-linkedreceptor),1.配體：神經(jīng)遞質(zhì)2.特點：受體=離子通道3.分類：陽離子通道（N-AchNa+、GluCa2+）陰離子通道（Gly、GABACl-）,N-Ach受體,5個亞單位（）：Ach結(jié)合位點Na+通道3種構(gòu)象（關(guān)閉-結(jié)合打開-結(jié)合關(guān)閉）,（B）G蛋白耦聯(lián)的受體(GPCR,G-protein-coupledreceptor),第二信使,1.最大的受體家族2.受體家族結(jié)構(gòu)相似：（1）一條多肽鏈（2）膜外與配體結(jié)合跨膜七次膜內(nèi)與G蛋白結(jié)合,受體,配體,腎上腺素、DA、M-Ach、阿片類、嘌呤類、PG、一些多肽激素味覺受體、嗅覺受體和視紫紅質(zhì),1.3個亞基：或者1個亞基（小G蛋白，如ras）2.特性：具GTP酶的活性（亞基）,GTPGDP,G蛋白(GTPbindingprotein),GPCRs介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),1.AC-cAMP-PKA途徑經(jīng)典第二信使學(xué)說2.PLC-IP3/DG-PKC途徑雙信使學(xué)說,AC-cAMP-PKA途徑,Signaltransduction:AnewcanonOlivierPourquiNature433,208-209(20January2005)doi:10.1038/433208a,PLC-IP3/DG-PKC途徑,（C）單次跨膜受體,胞外：與配體結(jié)合跨膜：1次胞內(nèi)：有或者沒有酶活性,催化型受體（受體=酶）酶耦聯(lián)的受體（受體+酶）,催化型受體(catalyticreceptor),1.PTK受體2.Ser/ThrPK受體3.蛋白磷酸酶受體4.GC受體,1.PTK受體（proteintyrosinekinasereceptor）,EGFR的二聚化和自磷酸化,配體與受體結(jié)合受體二聚化受體自磷酸化底物磷酸化級聯(lián)反應(yīng)信號入核,EGFRsignalingnetwork,MolecularTargetinginRadiotherapy:EpidermalGrowthFactorReceptorTheodoreD.ChungandWilliamC.Broaddus，Mol.Interv.2005;5:15-19.,2.Ser/ThrPK受體（serine/threoninekinasesreceptor）,配體:TGF-超家族成員（TGF-、Activin/Inhibin/Nodal和BMP）效應(yīng):抑制細(xì)胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼的形成、通過趨化性吸引細(xì)胞和作為胚胎發(fā)育過程中的誘導(dǎo)信號等。,3.蛋白磷酸酶受體,主要是酪氨酸磷酯酶受體（receptortyrosinephosphatases，RPTP）。作用：控制磷酸酪氨酸殘基的壽命。不是簡單的與RPTK相反，可能與PTK一起協(xié)同工作，如參與細(xì)胞周期調(diào)控。,Domainstructureofthereceptor-likeproteintyrosinephosphatasefamily.Bescoetal.BMCGenomics20012:1doi:10.1186/1471-2164-2-1,4.GC受體（guanylatecyclasereceptor）,GC的分類1.膜結(jié)合的GC受體（配體：ANP等）2.胞漿中的sGC（配體:NO）（主要）,GC受體的結(jié)構(gòu),ANPatrialnatriureticpeptideBNPbrainnatriureticpeptideCNPtypeCnatriureticpeptideGuanylin鳥苷蛋白STaheat-stableenterotoxin,催化型受體(catalyticreceptor),1.PTK受體2.Ser/ThrPK受體3.蛋白磷酸酶受體4.GC受體,酶耦聯(lián)受體(enzyme-linkedreceptor),5.PTK耦聯(lián)受體,5.PTK耦聯(lián)受體（tyrosinekinase-linkedreceptor）,配體-受體+酶非受體PTK：Src、Jak、AblEpo、泌乳素、Tcell、Bcell、多數(shù)細(xì)胞因子(IL-2、IFN、CSF、GH等）,（細(xì)胞因子受體超家族）,JAK（justanotherkinase/januskinase）STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）,小結(jié),二、受體（重點）胞內(nèi)受體膜受體(A)離子通道耦聯(lián)受體(B)七跨膜受體（G蛋白耦聯(lián)的受體）(C)單次跨膜受體a.催化性受體1.PTK受體2.Ser/ThrPK受體3.蛋白磷酸酶受體4.GC受體b.酶耦聯(lián)受體5.PTK耦聯(lián)受體,由細(xì)胞表面受體接受信號后轉(zhuǎn)換而來的細(xì)胞內(nèi)信號稱為第二信使。,三、第二信使,經(jīng)典的第二信使：cAMP，IP3/DG，Ca2+/CaM非經(jīng)典的第二信使：cGMP、花生四烯酸、NO、CO、Cer、活性氧,分類(按成分),核酸類：cAMP，cGMP，cADPR（環(huán)腺苷二磷酸核糖）脂類：DG、Cer無機(jī)離子：如Ca2+糖類衍生物：如IP3,四、蛋白激酶系統(tǒng),蛋白激酶在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中主要作用：1.調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性2.級聯(lián)（cascade）放大信號,1.PTK激酶系統(tǒng)受體PTK（質(zhì)膜上）非受體PTK（胞漿中以及核內(nèi)）2.Ser/Thr激酶系統(tǒng)PKAcAMP依賴性蛋白激酶PKCCa2+激活的磷脂依賴性蛋白激酶PKGcGMP依賴的蛋白激酶CaM-PK鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶DNA-PKDNA依賴的蛋白激酶MAPK絲裂原激活的蛋白激酶,五、連接分子,介導(dǎo)信號傳導(dǎo)分子之間相互識別的特殊的結(jié)構(gòu)域，稱為連接分子（linkeroradaptor）或者調(diào)控結(jié)合元件（modularbindingdomain）。,3類接頭分子：1.沒有酶活性的2.有酶活性的胞漿PTK胞漿磷酸酪氨酸磷酸酶3.Ras蛋白,SH2（Scrhomology2domain）與磷酸化的酪氨酸殘基結(jié)合SH3（Scrhomology3domain）與富含脯氨酸的肽段結(jié)合PH（Pleckstrinhomologydomain）IP3，PKC，G蛋白的亞基PTB（phosphotyrosinebindingdomain）識別磷酸化的酪氨酸殘基附近的氨基端序列,1.一個信號蛋白可以有2個以上的調(diào)控結(jié)合元件。2.同一類調(diào)控結(jié)合元件可以存在于多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中。意義：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（networkorcrosstalking）。,六、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的效應(yīng),長時效應(yīng)（涉及基因?qū)哟?，信息至?xì)胞核，靶蛋白是基因調(diào)節(jié)蛋白）短時效應(yīng)（不涉及基因?qū)哟?，信息至?xì)