山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究所丁華,藥物相互作用,概 述,藥物相互作用（drug interactions，DI）： 某一種藥物的作用由于其他藥物或化 學(xué)物質(zhì)的存在而受到干擾，使該藥的療效 發(fā)生變化或產(chǎn)生不良反應(yīng)。,藥物相互作用對臨床治療的影響作用加強(qiáng)或減弱 加強(qiáng): 療效提高或毒性增加 減弱： 毒性減小或療效降低療效提高和毒性減小為臨床期望得到的藥物相互作用（clinically desirable drug interactions）。毒性增加和療效降低為不良的藥物相互 作用（adverse drug interactions）,臨床期望得到的藥物相互作用 治療作用增強(qiáng)，不良反應(yīng)減少 多效藥片（polypill）：氨氯地平2.5mg、氯沙坦25mg、氫氯噻嗪12.5mg、辛伐他汀40mg。 氫氯噻嗪氯沙坦（海捷亞） 纈沙坦氨氯地平（倍博特） 多巴脫羧酶抑制劑L多巴 TMP磺胺藥 硝酸酯類受體阻斷劑,不良的藥物相互作用 1. 藥物治療作用減弱，甚至治療失敗。 2. 副作用或毒性增強(qiáng)。 3. 治療作用過度增強(qiáng)，引起不良反應(yīng)。,DI發(fā)生率：2.270.3 有臨床癥狀的DI發(fā)生率：11.1 Manchon追蹤639例65歲以上住院病人，發(fā)現(xiàn)每人平均用藥4.42.8種，DI發(fā)生率約37。 1999至2003年，有一半因副作用而從市場上退出的藥品的真正原因是藥物的相互作用。,第一節(jié) 藥物相互作用的類型 （一）相加（addition） 聯(lián)合用藥時，作用強(qiáng)度等于每種藥物 單獨應(yīng)用時的作用強(qiáng)度之和。 效應(yīng)相加: A（1）+B（1）2 劑量相加: 1/2（A)1/2（B) A（1）或 B（1）,（二）協(xié)同（synergism） 聯(lián)合用藥產(chǎn)生的效果超過單獨用藥 效應(yīng)之和。 A（1）+B（1）2（三）增強(qiáng)（potentiation） 兩種藥物合用時，一種藥物可使組織 或受體對另一種藥物的敏感性增強(qiáng)。,（四）拮抗（antagonism） 一種藥物部分或全部阻斷另一種藥物的作用，合用時引起藥效降低。 1按藥物作用的機(jī)制分為 （1）化學(xué)性拮抗 （chemical antagonism） （2）生理或功能性拮抗（physiological or functional antagonism）,2按藥物與受體的相互作用 方式分為 （1）競爭性拮抗 （competitive antagonism） （2）非競爭性拮抗 （no competitive antagonism）,藥物效應(yīng)的拮抗作用 相互作用的藥物 結(jié) 果 口服抗凝藥與維生素K 抗凝作用減弱 降糖藥與糖皮質(zhì)激素 降糖作用減弱 沙丁胺醇與普萘洛爾 擴(kuò)張支氣管減弱 頭孢菌素與紅霉素 殺菌活性降低 阿片類與納洛酮 解救阿片類中毒 地西泮與氟馬西尼 對抗地西泮中毒,第二節(jié) 藥物相互作用的機(jī)制,一、藥物代謝動力學(xué)方面的相互作用,（一）影響藥物的吸收 1藥物在胃腸道的相互作用 （1）絡(luò)合作用 含Ca2+、Mg 2+ 、Fe2+ 、 Al2+的藥物可減少四環(huán)素類的吸收；消 膽胺絡(luò)合洋地黃毒苷和甲狀腺素。,（2）pH的影響 酸酸堿堿時非解離藥物多，脂溶性高易通過膜擴(kuò)散，吸收率高。 抗酸藥、抑制胃酸分泌藥均可影響弱酸性藥物吸收。,（3）食物的影響 一般：食物減少藥物的吸收或延緩藥 物的吸收速度。 氨芐西林 F 可降低2250 奶制品使環(huán)丙沙星F 降低3036 某些藥物與食物同服吸收增加： 螺內(nèi)酯、更昔洛韋 高脂飲食增加灰黃霉素的吸收,（4）吸附作用 白陶土、活性碳、氫氧化鋁凝膠。 （5）胃腸運動的影響 抗膽堿藥、鎮(zhèn)痛藥 延遲胃排空，減少吸收；增加腸蠕動亦減 少吸收。 （6）其它 三環(huán)類藥引起口干，減慢硝酸 甘油舌下含片的溶解。,2在肺部的相互作用 吸入麻醉藥的攝取與血氣分配系數(shù)、肺 泡通氣量、心排出量、肺泡與靜脈血中麻 醉藥的氣體分壓差有關(guān)。 麻醉前用藥過量、過早給肌松藥可降低 肺通氣量，延遲麻醉藥達(dá)有效濃度的時間。 擴(kuò)支氣管藥可加速吸入麻醉藥在肺泡內(nèi) 上升的速度。 減少心排出量的藥物可降低肺對可溶性 吸入麻醉藥的攝取。,（二）影響藥物的分布 1競爭血漿和組織中蛋白結(jié)合部位 親和力大的藥物通過競爭性結(jié)合或置 換，使弱者游離濃度增高。,（1）競爭血漿蛋白結(jié)合位點 水合氯醛、阿司匹林、吲哚美辛、保 泰松、長效磺胺的血漿蛋白結(jié)合率高，如 與口服降糖藥、香豆素類、MTX合用，易 致后者游離濃度增高，作用增強(qiáng)。 （2）競爭組織蛋白結(jié)合位點 奎尼丁可置換與心肌組織結(jié)合的地高辛。,2. 在藥物轉(zhuǎn)運中的作用 三環(huán)類抑制主 動轉(zhuǎn)運機(jī)制，拮抗胍乙啶的降壓作用；亦 阻斷NA攝取，增強(qiáng)升壓。 3改變藥物的組織分布量 NA減少肝血流量，減少利多卡因的肝分布和代謝，增強(qiáng)療效。異丙腎上腺素則相反。,（三）影響藥物的代謝 CYP酶系被誘導(dǎo)或被抑制是導(dǎo)致代謝性DI的主要原因 1酶誘導(dǎo)（enzyme induction) 藥酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、水合氯醛、 格魯米特、甲丙氨酯、苯妥英、撲米酮、 卡馬西平、保泰松、尼可剎米、灰黃霉素、利福平、螺內(nèi)酯,表1 某些酶誘導(dǎo)劑的藥物相互作用酶誘導(dǎo)劑（A） 聯(lián)用藥物（B） 相互作用及后果苯巴比妥 口服抗凝藥 B加速失效苯巴比妥 多西環(huán)素 B的抗菌作用減效苯巴比妥 維生素K B減效可引起出血利福平 口服避孕藥 B加速代謝失效苯巴比妥 環(huán)磷酰胺 B為前藥，加速代 謝，細(xì)胞毒性,2酶抑制（enzyme inhibition) 占代謝性DI的70。 藥酶抑制劑：氯霉素、西咪替丁、異 煙肼、三環(huán)類抗抑郁藥、吩噻嗪類、保泰松、胺碘酮、紅霉素、甲硝唑、咪康唑、 哌醋甲酯、口服避孕藥、維拉帕米、地爾 硫卓。,表2 某些酶抑制劑的藥物相互作用 酶抑藥物（A） 聯(lián)用藥物（B） 相互作用及后果氯霉素 香豆素類 B代謝受阻，出血 環(huán)丙沙星 茶堿 代謝受阻，血濃度 不良反應(yīng) 紅霉素 茶堿 同上 呋喃唑酮 麻黃堿、間羥胺 B血濃度上升。血壓 別嘌呤醇 巰嘌呤，硫唑嘌呤 A抑制黃嘌呤氧化酶， B代謝受阻，效應(yīng) 危險性 異煙肼 卡馬西平 A抑制B氧化代謝，Css 提高85，可中毒,近期，F(xiàn)DA對他汀類與HIV和HCV 蛋白酶抑制劑的相互作用進(jìn)行了警告。 HIV蛋白酶抑制劑：洛匹那韋、達(dá)蘆那韋、 沙奎那韋、阿扎那韋、利托那韋等HCV蛋白酶抑制劑：波普瑞韋 （boceprevir）和替拉瑞韋（telaprevir） 均為CYP3A4抑制劑，合并使用可能 增加他汀類的血藥濃度，并增加肌肉損傷 的風(fēng)險。,為控制藥品相互作用帶來的風(fēng)險，F(xiàn)DA 修訂的說明書除增加了對于他汀類藥物與 HIV和HCV蛋白酶抑制劑相互作用情況的 描述外，部分品種還增加了劑量限制，如 與奈非那韋合用，阿托伐他汀日劑量不超 過40mg；與阿扎那韋/利托那韋合用，瑞 舒伐他汀日劑量不超過10mg。 洛伐他汀和辛伐他汀對CYP3A4比較敏 感，禁止與HIV或HCV蛋白酶抑制劑合用,他汀類與其他CYP3A4抑制劑或可 能引起肌病的藥物合用也可能帶來同樣 的風(fēng)險。 伊曲康唑、 酮康唑、 紅霉素、 克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、 環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓等,1改變尿的酸堿度 解離的藥物脂溶性低，重吸收少，排 泄多 堿化尿液促進(jìn)酸性藥物排出 2干擾藥物從腎小管分泌 兩種酸性藥或堿性藥同用可相互競爭 轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。丙磺舒延長青霉素作用；雙 香豆素加強(qiáng)氯磺丙脲降糖作用。,（四）影響藥物的排泄,二、藥效動力學(xué)方面的相互作用,（一）影響藥物對靶位的作用 1干擾攝取過程 三環(huán)類抑制胺泵，阻礙神經(jīng)末梢攝取胍乙啶 5HT再攝取抑制劑致5HT急劇升高，引 起精神癥狀和自主神經(jīng)功能紊亂。,2抑制代謝酶 MAOI抑制MAO，再用利血平可致躁狂 3藥物對受體的直接作用 、受體阻斷藥合用治療嗜鉻細(xì)胞瘤 氯丙嗪翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用 氨基苷類抗生素阻斷N受體，減少ACh 釋放，與肌松藥合用，可致肌肉麻痹和呼 吸暫停。,（二）改變電解質(zhì)平衡 排鉀利尿藥增強(qiáng)機(jī)體對強(qiáng)心苷的敏感性。 （三）作用于同一生理體系或生化 代謝系統(tǒng) 利尿酸、呋塞米、氨基苷類抗生素、紅 霉素均有耳毒性，合用毒性增加。 TMP與磺胺藥合用，抗菌作用增強(qiáng)。,三、藥物體外的相互作用,（一）配伍禁忌 （二）藥物與容器的相互作用 （三）賦形劑對藥物作用的影響,第三節(jié) 藥物相互作用 引起的嚴(yán)重不良反應(yīng),一、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng) （一） 受體阻斷藥與鈣通道阻斷藥合用 1受體阻斷藥與硝苯地平合用, 可致 血壓過低, 左室功能障礙者不宜。 2受體阻斷藥與維拉帕米合用，引起 嚴(yán)重的心臟抑制： 負(fù)性肌力相加；維 拉帕米抑制前者在肝代謝。,（二）強(qiáng)心苷與其他藥物合用 1與鈣劑合用 特別是iv鈣劑，可引起嚴(yán) 重的危及生命的心律失常。 2與維拉帕米合用 Cl降低，Vd減小，地高辛和洋地黃毒苷的血藥濃度明顯。 3與奎尼丁合用 地高辛排泄，改變Vd，致血藥濃度增加，易中毒。 4與排鉀利尿藥合用 低鉀致強(qiáng)心苷毒性增加。,（三）茶堿與其他藥物合用 1與鈣通道阻斷劑合用 肝代謝茶 堿，血濃度，少數(shù)出現(xiàn)中毒反應(yīng)。 2與西咪替丁合用 前者的血藥濃度。 3與紅霉素合用 茶堿血藥濃度, 而紅霉素血藥濃度 。 （四）單胺氧化酶抑制劑與麻黃堿合用 可致嚴(yán)重胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，甚至 高血壓危象。,二、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng) （一）嗎啡與中樞抑制藥合用 嗎啡與水合氯醛、巴比妥類、苯妥 英鈉、苯海拉明、乙醇、全麻藥、吩噻嗪 類合用，可增強(qiáng)鎮(zhèn)靜、麻醉及鎮(zhèn)痛效果， 但同時嚴(yán)重抑制呼吸中樞。 （二）漢肌松與四環(huán)素合用 四環(huán)素降低血鈣，加強(qiáng)漢肌松的作 用，加重呼吸抑制，應(yīng)間隔用藥。,（三）氨基苷類抗生素與具有神經(jīng)肌 肉阻滯作用的藥物合用 1與鎂鹽合用，神經(jīng)阻滯作用相加， 易引起呼吸抑制。 2與肌松藥合用，增加神經(jīng)肌肉傳 導(dǎo)阻滯作用，致呼吸麻痹。,三、血液系統(tǒng)不良反應(yīng) （一）抗凝藥與某些藥物合用 1與巴比妥類合用，誘導(dǎo)肝藥酶加速抗凝藥代謝，降低其作用。 2香豆素類與阿司匹林、廣譜抗生素、保泰松、奎尼丁、甲苯磺丁脲、西咪替丁、甲硝唑等合用時，可增強(qiáng)抗凝作用，易出血。,（二）甲氨喋呤（MTX）與非甾體 抗炎藥（NSAID）合用 可致嚴(yán)重骨髓抑制 1. NSAID抑制PGE2合成，腎血流，MTX濾過。 2. 保泰松、水楊酸鹽競爭性抑制MTX 在腎小管分泌， MTX清除。 3. 保泰松和MTX抑制骨髓的作用相加。,四、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) （一）卡馬西平與紅霉素、異煙肼合用 紅霉素、異煙肼均抑制代謝酶，致卡馬 西平血濃度，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀。 （二）單胺氧化酶抑制劑與哌替啶合用 苯乙肼與哌替啶合用，致CNS過度興 奮，繼而嚴(yán)重抑制。 1. 5HT濃度急劇升高。 2. MAOI抑制N去甲哌替啶代謝。,（三）氨基苷類抗生素與萬古霉素、呋塞 米、依他尼酸合用 耳毒性增加，腎功不良者危險更大。五、泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng) 氨基苷類抗生素與頭孢菌素、兩性霉 素、萬古霉素、呋塞米、依他尼酸合用， 腎毒性明顯增加。,不良藥物相互作用的預(yù)防 1詳細(xì)了解病史。 2減少聯(lián)合用藥的種類和數(shù)量。 3盡量避免聯(lián)合應(yīng)用易導(dǎo)致嚴(yán)重不良 相互作用的藥物： 口服香豆素類者，以對乙酰氨基酚取代 阿司匹林；苯二氮卓類取代巴比妥類。 手術(shù)時使用肌松藥或強(qiáng)效吸入麻醉藥 時，避免用氨基苷類抗生素。,4充分考慮遺傳因素、疾病或病理情況對藥物相互作用的影響。 5不宜頻繁更換藥物。 6應(yīng)用容易引起相互作用的藥物時，應(yīng)特別注意，必要時進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。 香豆素類、口服降血糖藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、三環(huán)類抗抑郁藥、肌松藥、強(qiáng)心苷、抗高血壓藥、抗心律失常藥、抗生素、磺胺類、抗腫瘤藥。,病例一 70歲女性，4年來用地高辛0.25mg/日， 4日前因呼吸道感染開始使用克拉霉素，因 惡心、嘔吐、無力、視野中出現(xiàn)褐斑、心電 圖異常收入院 。 查: 血清地高辛濃度 為 5.4n