新版GMP的主要變化與對策廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理章節(jié)條款釋義,2,2,舉手之勞： 請將您的手機(jī)鈴聲調(diào)整為振動或靜音狀態(tài)！ 謝謝！,3,3,GMP 是什么,基本目標(biāo)四防、兩保證以藥品質(zhì)量為核心講的是什么？為什么這么做？應(yīng)該怎樣做？如何持續(xù)地改進(jìn)？,4,4,什么是GMP？,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的簡稱。是在生產(chǎn)全過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法。,5,5,現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點(diǎn),原料、輔料品種多，消耗大；采用機(jī)械化生產(chǎn)方式，擁有比較復(fù)雜的技術(shù)裝備；藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜性、綜合性；產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；生產(chǎn)管理法制化。,6,6,實(shí)施GMP的目的,保證藥品質(zhì)量防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯(cuò)的產(chǎn)生。,污染、混淆和人為差錯(cuò),7,7,藥品生產(chǎn)過程中遇到的問題？,工藝實(shí)現(xiàn)不了工藝參數(shù)不合理生產(chǎn)與工藝要求不匹配缺乏有效的工藝控制裝置生產(chǎn)操作設(shè)備與工藝要求有差異生產(chǎn)效率低生產(chǎn)能力不平衡勞動強(qiáng)度大,清潔與滅菌缺乏SIP和CIP清潔方法沒有深入研究檢驗(yàn)方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法的專屬性、檢出限、定量限、線性、檢測范圍、穩(wěn)定性、通用性、粗放度、方法驗(yàn)證過程控制項(xiàng)目、范圍,8,8,還有其他的問題？,工程設(shè)備、設(shè)施需求不明確盲目設(shè)計(jì)遺留問題文件/資料缺乏遺失系統(tǒng)性差,9,9,質(zhì)量管理與GMP的發(fā)展歷史,質(zhì)量的進(jìn)步,質(zhì)量控制：檢查與檢驗(yàn),質(zhì)量保證：預(yù)防,質(zhì)量管理：設(shè)計(jì)、開發(fā)、執(zhí)行,質(zhì)量體系：全面,GMP,ICH Q8 藥物開發(fā)ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,ICH Q10制藥質(zhì)量體系,10,10,藥品質(zhì)量管理體系，滿足藥品質(zhì)量的特性所應(yīng)控制的要素，應(yīng)適用于整個(gè)產(chǎn)品生命周期，包括：產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品終止等四個(gè)階段。產(chǎn)品生產(chǎn)周期的不同階段具有起相應(yīng)的目標(biāo)，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品不同階段的具體目標(biāo)，建立適合自身特點(diǎn)的質(zhì)量管理體系。,產(chǎn)品開發(fā),技術(shù)轉(zhuǎn)移,商業(yè)生產(chǎn),產(chǎn)品終止,原料藥開發(fā)制劑開發(fā)試驗(yàn)用藥開發(fā)給藥系統(tǒng)開發(fā)生產(chǎn)工藝開發(fā)及規(guī)模擴(kuò)大分析方法開發(fā),物料供應(yīng)廠房與設(shè)備設(shè)施產(chǎn)品的生產(chǎn)（包括包裝）質(zhì)量控制質(zhì)量保證儲存和發(fā)貨（不包括經(jīng)銷商行為）,文件的保存產(chǎn)品留樣產(chǎn)品評估和報(bào)告的延續(xù),新產(chǎn)品由開發(fā)轉(zhuǎn)向規(guī)模生產(chǎn)不同生產(chǎn)廠或?qū)嶒?yàn)室間轉(zhuǎn)移,11,11,質(zhì)量的進(jìn)步,質(zhì)量控制：檢查/檢驗(yàn)質(zhì)量保證：預(yù)防質(zhì)量管理：設(shè)計(jì)、開發(fā)、執(zhí)行質(zhì)量體系：全面的質(zhì)量管理,12,12,GMP修訂的準(zhǔn)備,2005年國內(nèi)外GMP標(biāo)準(zhǔn)對比調(diào)研回顧了我國實(shí)施GMP的情況詳細(xì)闡述了世界主要國家和國際組織的GMP現(xiàn)狀與特點(diǎn)對我國GMP修訂的指導(dǎo)思想、參照標(biāo)準(zhǔn)、GMP的框架和具體內(nèi)容提出了建議,13,13,GMP修訂的過程,2009年5月調(diào)研吉林、陜西、四川和江蘇無菌制劑、生物制品、中藥制劑2009年7月部分省的企業(yè)討論2009年9月頒布征求意見稿2009年11月討論修訂2009年12月頒布征求意見稿,14,14,GMP修訂的原則,原則一：力求結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，原則二：責(zé)權(quán)分明，原則三：概念定義清晰，原則四：語言平實(shí)易懂，原則五：注重科學(xué)性，原則六：強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)性。,15,15,新版GMP的主要特點(diǎn),強(qiáng)調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性 ；強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)性和流程性強(qiáng)調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ)驗(yàn)證要求貫穿各個(gè)章節(jié)強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)控制是各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標(biāo)各章節(jié)的原則制定,16,16,17,17,18,18,19,19,符合要求,有效運(yùn)行持續(xù)改善,追求卓越,GMP執(zhí)行水平,GMP意識正確的能力正確的態(tài)度正確的方法,20,20,第四章廠房與設(shè)施,21,21,目錄：本章修訂的目的廠房與設(shè)施的主要內(nèi)容與98版相比主要的變化關(guān)鍵條款的解釋,22,22,本章修訂的目的廠房與設(shè)施是藥品生產(chǎn)的重要資源之一，需要根據(jù)藥品生產(chǎn)不同產(chǎn)品劑型的要求，設(shè)置相應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境，最大避免污染、混淆和人為差錯(cuò)的發(fā)生，將各種外界污染和不良的影響減少到最低，為藥品生產(chǎn)創(chuàng)造良好生產(chǎn)條件。企業(yè)應(yīng)按照規(guī)范、合理的設(shè)計(jì)流程進(jìn)行設(shè)計(jì)，組織懂得產(chǎn)品知識、規(guī)范要求、生產(chǎn)流程的專業(yè)技術(shù)人員來進(jìn)行設(shè)施的規(guī)劃與設(shè)計(jì)，質(zhì)量管理部門應(yīng)負(fù)責(zé)審核和批準(zhǔn)設(shè)施的設(shè)計(jì)組織相關(guān)驗(yàn)證予以確認(rèn)其性能夠滿足預(yù)期要求。GMP的基本要求：確保不同劑型和產(chǎn)品生產(chǎn)操作適應(yīng)性所必須注意的幾個(gè)方面：選址設(shè)計(jì)建造改造維護(hù),23,23,本章修訂的目的及思路,廠房的布局和設(shè)計(jì)應(yīng):最小化錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)易于有效清潔易于保養(yǎng)維護(hù) 避免交叉污染和灰塵堆積 避免對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生副作用人流、物流、工藝流程確保符合邏輯,24,24,廠房與設(shè)施主要的內(nèi)容廠區(qū)的選址、設(shè)計(jì)廠房懷設(shè)施的維護(hù)管理；必要的通風(fēng)、照明、溫度、濕度和通風(fēng)設(shè)施的設(shè)計(jì)、安裝和運(yùn)行與維護(hù)；廠房與設(shè)施必要的防蟲等衛(wèi)生裝置的設(shè)置；生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)與質(zhì)量控制區(qū)等不同區(qū)域的基本功能。,25,25,與98版相比主要的變化增加廠房與設(shè)施的總的設(shè)計(jì)原則 -最大限度污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求 -生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評估 -明確藥品與非藥品用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化 -潔凈等級的變化，采用ISO14644標(biāo)準(zhǔn) -強(qiáng)調(diào)具體的潔凈區(qū)域溫度的數(shù)值的要求 -不同潔凈等級直接的壓差為10pa -非無菌藥品藥品暴露操作區(qū)凈化級別參照“D”級設(shè)置。 -增加撲塵控制的系統(tǒng)要求。,26,26,GMP廠房的特點(diǎn),以微粒和微生物為環(huán)境控制對象對進(jìn)入潔凈廠房的空氣、人、物應(yīng)有凈化和消毒設(shè)施廠房設(shè)施應(yīng)具備耐腐蝕、防霉、防濕、便于清洗應(yīng)具備快速排出粉塵、有毒有害物質(zhì)措施應(yīng)具備降低人為差錯(cuò)的措施,27,27,以微粒和微生物為環(huán)境控制對象,微粒控制的等級A、B、C、D級產(chǎn)品類型決定微生物控制存在范圍廣生產(chǎn)速度快生存能力強(qiáng),28,28,對進(jìn)入潔凈廠房的空氣、人、物應(yīng)有凈化和消毒設(shè)施,場址選擇總圖布置空氣凈化措施人員凈化措施物料凈化措施,29,29,第一節(jié)原則,30,30,廠房與設(shè)施選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免生產(chǎn)污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于清潔、操作和維護(hù)。設(shè)計(jì)與建造應(yīng)考慮適當(dāng)維護(hù)、清潔、消毒。廠房設(shè)施設(shè)計(jì)和建造都必由具備相當(dāng)資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的單位進(jìn)行，以保證設(shè)計(jì)和建造質(zhì)量，除滿足藥品生產(chǎn)的要求外，還應(yīng)滿足安全、消防、環(huán)保方面的法規(guī)要求。,31,31,第三十八條廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。新增條款提出廠房選址、設(shè)計(jì)、建設(shè)與維護(hù)總的控制原則，防范風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。,32,32,第三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。新增條款增加對廠房選址時(shí)需要控制的原則性要求，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)防范。廠房選址應(yīng)避免其周圍環(huán)境的影響，如廠房地理位置制藥企業(yè)所處的周邊環(huán)境是否遠(yuǎn)離污染源。例如：鐵路、碼頭、機(jī)場、火電廠、垃圾處理場等等。另外，需要考慮其廠區(qū)地理位置的常年主導(dǎo)風(fēng)向，是否處于污染源的上風(fēng)向側(cè)，避免受到污染的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。,33,33,第四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)當(dāng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。完善條款在98版規(guī)范第8條的基礎(chǔ)上，提出廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)合理的要求。廠區(qū)內(nèi)的主要污染風(fēng)險(xiǎn)來源是道路揚(yáng)塵，塵土飛揚(yáng)等風(fēng)險(xiǎn)，將增加大氣中的含塵量。生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙，廠房建筑布局應(yīng)考慮風(fēng)向的影響，動物房、鍋爐房、產(chǎn)塵車間等潛在污染源應(yīng)位于下風(fēng)向。,34,34,第四十一條應(yīng)當(dāng)對廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，并確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對廠房進(jìn)行清潔或必要的消毒。完善條款根據(jù)原98版規(guī)范第48條基礎(chǔ)上，提出對廠房定期維護(hù)的管理要求。廠房維護(hù)操作規(guī)程應(yīng)包括定期進(jìn)行檢查、制定整改措施，并進(jìn)行跟蹤確認(rèn)的要求。,35,35,第四十二條廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰鳌囟?、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。新增條款增加廠房設(shè)施需要有相應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境條件，以滿足藥品生產(chǎn)和貯存的要求，并保證生產(chǎn)設(shè)備及輔助生產(chǎn)設(shè)備的性能始終得到保持。相關(guān)的設(shè)備是對照明、溫度、濕度和通風(fēng)有要求的設(shè)備，包括生產(chǎn)設(shè)備與必要公司系統(tǒng)設(shè)備，如制水機(jī)、/HVAC機(jī)組等。,36,36,第四十三條廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲或其它動物進(jìn)入。應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。完善條款在98版規(guī)范第10條款基礎(chǔ)上，提出在設(shè)計(jì)量需要考慮防止昆蟲或其它動物進(jìn)入的裝置。另外，強(qiáng)調(diào)避免使用化學(xué)方法進(jìn)行滅蟲對產(chǎn)品帶來的風(fēng)險(xiǎn)的要求。,37,37,第四十四條應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道。新增條款配合本規(guī)范第33條的實(shí)施，在加廠房設(shè)計(jì)和安裝時(shí)，需要增加防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入的控制要求，另外也強(qiáng)調(diào)在廠房設(shè)計(jì)時(shí)，生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的通道的要求，以防止污染、交叉污染和差錯(cuò)的發(fā)生。,38,38,第四十五條應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。新增條款增加按照相關(guān)法規(guī)要求，對藥品生產(chǎn)設(shè)施的竣工圖予以保持的要求，確?？⒐D的信息與現(xiàn)場一致，以保證設(shè)施維護(hù)、設(shè)備驗(yàn)證、變更控制等工作有效實(shí)施。,39,39,40,40,41,41,廠房物流與結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),按照工藝流程和潔凈等級合理布局人流、物流遵循潔凈等級由低向高方向，不同等級之間應(yīng)設(shè)置 緩沖區(qū)域廠房易大跨度設(shè)計(jì)框架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)容易影響設(shè)備排放,42,42,43,43,廠房設(shè)施應(yīng)具備耐腐蝕、防霉、防濕、便于清洗,材料的基本要求發(fā)塵性/耐磨性/耐水性/耐腐蝕性/防霉性/防靜電/耐濕性/光滑性/施工/經(jīng)濟(jì)性材料使用的地點(diǎn)吊頂墻面地面,44,44,45,45,46,46,47,47,防蟲、防鼠措施,滅菌燈,粘鼠板,外窗密封,外門密封條,48,48,設(shè)施設(shè)計(jì)實(shí)施方法分析,50,50,空氣凈化措施,空氣凈化系統(tǒng)的完善不同等級的過濾器的組合空氣凈化系統(tǒng)的型式要根據(jù)生產(chǎn)工藝要求/建筑物性質(zhì)/空調(diào)負(fù)荷變化情況/溫度/濕度/風(fēng)速/壓力/潔凈度等級進(jìn)行合理選擇循環(huán)送風(fēng)與全新風(fēng)固體的物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等工序工藝過程產(chǎn)生大量有害物質(zhì)、揮發(fā)性氣體的工序,51,51,空氣凈化措施,氣流組織的合理性單向流(層流)非單向流(亂流)局部單向流送風(fēng)方式頂送下側(cè)頂送頂回送風(fēng)口位置的確定,52,52,空氣凈化技術(shù),氣壓的設(shè)計(jì)正壓與負(fù)壓風(fēng)量的考慮室內(nèi)風(fēng)量/排風(fēng)量/漏風(fēng)量/余壓閥的設(shè)置,53,53,潔凈區(qū)域的日常監(jiān)測,溫度（1826）濕度（4565）壓差（5Pa，10Pa）,54,54,人員凈化技術(shù),更衣室設(shè)計(jì)非潔凈區(qū)與潔凈區(qū)防止交叉污染更衣室的空氣流向衛(wèi)生間設(shè)計(jì)衛(wèi)生潔具單選型配套的消毒裝置緩沖區(qū)域,55,55,物料凈化技術(shù),緩沖區(qū)域物料的外包裝清潔,56,56,設(shè)備、管道的要求,材質(zhì)要求不吸附不污染介質(zhì)施工維修性水系統(tǒng)管道316(0.08%)或316L(0.03%)設(shè)計(jì)時(shí)考慮清洗和定期待滅菌管線/支線/管道連接/轉(zhuǎn)彎/閥門,技術(shù)夾層輔機(jī)、管道的安裝足夠的空間便于人員進(jìn)入,57,57,58,58,應(yīng)具備快速排出粉塵、有毒有害物質(zhì)措施,應(yīng)具備降低人為差錯(cuò)的措施對容易產(chǎn)塵的工藝操作，強(qiáng)調(diào)密閉性能注意室內(nèi)有縫隙，產(chǎn)生泄漏的地點(diǎn)的密閉對發(fā)塵量大的設(shè)備采用局部防塵、排塵的裝置,59,59,60,60,61,61,應(yīng)具備降低人為差錯(cuò)的措施,必要的輔助設(shè)施合理布局設(shè)備的選型,62,62,必要的輔助設(shè)施,倉儲區(qū) (取樣間、特殊物品的存放) 功能區(qū)域劃分（待檢、合格、不合格） 環(huán)境條件（溫度、濕度、照明）稱量區(qū) (粉碎、過篩、稱量工器具)靠近倉儲區(qū)、生產(chǎn)區(qū)環(huán)境條件同生產(chǎn)區(qū)域稱量設(shè)備的等級與工藝要求一致,63,63,64,64,65,65,66,66,必要的輔助設(shè)施,制粒區(qū) (配液間、總混、制粒設(shè)備附件)不同品種的生產(chǎn)環(huán)境條件干燥空氣的凈化，防爆設(shè)備的就地清洗（干燥）,67,67,必要的輔助設(shè)施,壓片區(qū) (模具室、過程控制檢驗(yàn))不同品種的生產(chǎn)環(huán)境條件局部除塵就地清洗,68,68,必要的輔助設(shè)施,包裝區(qū) (包裝材料存放、產(chǎn)品暫存)不同品種的包裝生產(chǎn)間隔半成品的暴露部位的潔凈等級輔助區(qū)域設(shè)備、工器具清洗室清潔工具的洗滌、存放工作服洗滌、干燥維修工作室,69,69,實(shí)驗(yàn)室設(shè)施,70,70,實(shí)驗(yàn)室設(shè)施,廢液收集,洗眼器,廢棄物收集,有毒有害物品單獨(dú)操作,71,71,第二節(jié)生產(chǎn)區(qū),72,72,生產(chǎn)廠房的設(shè)置應(yīng)能滿足產(chǎn)品工藝和生產(chǎn)管理需要；生產(chǎn)廠房的設(shè)計(jì)從設(shè)施布局、HVAC、關(guān)鍵操作工序操作間的設(shè)置；企業(yè)應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性和預(yù)定用途，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的共用、專用或獨(dú)立，操作間壓差、廢氣排放、進(jìn)排風(fēng)口的設(shè)置應(yīng)考慮降低污染和交叉污染。生產(chǎn)廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理布局，潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)廠房應(yīng)具備一定的輔助設(shè)施，滿點(diǎn)足正常生產(chǎn)的需要。,73,73,第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報(bào)告；（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口； （三）生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理；（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。,74,74,完善條款本條款根據(jù)98版規(guī)范第9條、第20條、第21條等3個(gè)條款的內(nèi)容重新編寫，根據(jù)98版實(shí)施中出現(xiàn)概念容易混淆、規(guī)定較為分散的情況，修訂為一個(gè)條款。增加對廠房、設(shè)施、設(shè)備數(shù)個(gè)產(chǎn)品公用的評估要求。評估報(bào)告對公用設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應(yīng)癥、處方成分的分析、設(shè)施與設(shè)備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留水平等項(xiàng)目進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，以此解定共用設(shè)施與設(shè)備的可行。對于需獨(dú)立設(shè)施或設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品類型重新進(jìn)行了劃分。對于生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的共用程度，根據(jù)藥品所用的物料和產(chǎn)品特性，分為三個(gè)層次：專用和獨(dú)立的廠房、設(shè)施和設(shè)備；專用的設(shè)施和設(shè)備、其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開；應(yīng)當(dāng)使用專用的設(shè)備；也可以采用階段性生產(chǎn)或保護(hù)措施。,75,75,第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。完善條款本條款根據(jù)原98版規(guī)范第12條的基本原則重新進(jìn)行了語言表述，拆分為2條分別對生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)的第57條款進(jìn)行規(guī)定。同時(shí)強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)的物料和產(chǎn)品應(yīng)做到“有序存放”，強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防生產(chǎn)區(qū)與貯存區(qū)的空間、放置地點(diǎn)需要根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際需要進(jìn)行計(jì)算預(yù)留，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：原料：必須的接收和暫存間以及物料運(yùn)輸/存放空間 生產(chǎn)：部件物料、中間體、半成品、待包裝品和包裝；廢棄物料：原料和成品。,76,76,第四十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻??？诜后w和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。,77,77,完善條款根據(jù)原規(guī)范第15條、第16條、第17條有關(guān)潔凈生產(chǎn)區(qū)潔凈等級、區(qū)域壓差、溫濕度打件等控制要求，合并為一個(gè)條款進(jìn)行系統(tǒng)描述，主要變化如下：對潔凈區(qū)域的溫濕度環(huán)境，強(qiáng)調(diào)企業(yè)應(yīng)根據(jù)實(shí)際工藝控制需要設(shè)置溫濕度條件；對不同潔凈級別之間的壓差，進(jìn)一步低級別向高級別的污染影響，考慮壓差計(jì)的誤差范圍，由原先規(guī)范規(guī)定的“5pa”修訂為“10pa”,以保證合理、可靠的壓差，維持良好的潔凈生產(chǎn)環(huán)境。潔凈生產(chǎn)區(qū)的環(huán)境空氣指標(biāo)一般包括：質(zhì)量（每立方米的塵埃粒子數(shù)）風(fēng)速氣流組織壓差溫度和濕度生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級別按照IS014644標(biāo)準(zhǔn)劃分原則，設(shè)置為A/B/C/D四個(gè)級別。其設(shè)置、劃分原則、監(jiān)測要求在附錄一：無菌制劑第三章“潔凈級別及監(jiān)測”中有系統(tǒng)介紹。,78,78,對于口服固體制劑生產(chǎn)潔凈空調(diào)系統(tǒng)，修訂為參照D級區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)置相關(guān)凈化空調(diào)系統(tǒng)，其HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)需要考慮以下因素的控制：滲透防止未經(jīng)處理的空氣成為污染源；生產(chǎn)廠房應(yīng)維持與外界成正壓狀態(tài)；生產(chǎn)廠房應(yīng)密布。交叉污染控制合理的梯度壓差也可以通過置換方式（低壓差，高流量）、壓差方式（高壓差，低氣流）或物理屏障方式實(shí)現(xiàn)防護(hù)功能；溫度與相對濕度控制粉塵控制排出氣體（廢氣）中的粉塵處理,79,79,第四十九條潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第11條重新進(jìn)行了描述，刪除了“墻壁與地方的交界處宜成弧型或采取其它措施，以減少灰塵積聚和便于清潔”。,80,80,第五十條各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當(dāng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進(jìn)行維護(hù)。完善條款根據(jù)原規(guī)范第13條有關(guān)潔凈區(qū)墻壁與設(shè)備、管路連接處裝修要求的條款，提出公用系統(tǒng)、設(shè)施的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)不得對藥品生產(chǎn)環(huán)境造成不良影響。,81,81,第五十一條排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第18條的有關(guān)在潔凈區(qū)，設(shè)置排水裝置的要求條款，進(jìn)一步明確增加對排水裝置的具體技術(shù)要求。,82,82,第五十二條制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第27條對稱量室設(shè)置要求的條款，根據(jù)稱量操作實(shí)際控制需要，其稱量操作為藥品暴露區(qū)域，強(qiáng)調(diào)稱量室的專用、特定用途要求，以避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生。鑒于稱量操作的特殊性，處于物料的暴露狀態(tài)，故在設(shè)計(jì)時(shí)需考慮以下因素：產(chǎn)品與操作人員之間的密封與隔離交叉污染的控制用于操作間室內(nèi)清潔和設(shè)備清洗的設(shè)施操作人員的更衣和設(shè)備清洗各區(qū)域之間的隔離，如存儲區(qū)、走廊、生產(chǎn)區(qū)所用輔助用具，如鏟子、量筒等。,83,83,第五十三條產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。完善條款根據(jù)98版第24條的對潔凈區(qū)產(chǎn)塵操作區(qū)域的控制的條款，進(jìn)一步規(guī)范了防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染的方法。常見的專門措施一般采用單向氣流保護(hù)、獨(dú)立的除塵系統(tǒng)、專門的區(qū)域房間等手段。,84,84,第五十四條用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應(yīng)當(dāng)合理設(shè)計(jì)和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)當(dāng)有隔離措施。 完善條款根據(jù)98版規(guī)范第70條第3項(xiàng)有關(guān)包裝生產(chǎn)線共用一個(gè)區(qū)域規(guī)定的條款，提出混淆或交叉污染的管理要求。,85,85,第五十五條生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有適度的照明，目視操作區(qū)域的照明應(yīng)當(dāng)滿足操作要求。完善條款根據(jù)98版第14條有關(guān)潔凈區(qū)照度要求的條款，考慮規(guī)范的嚴(yán)謹(jǐn)性和科學(xué)性，強(qiáng)調(diào)適度的照明要求。對于有目視操作的區(qū)域可以采取增設(shè)局部照明的方式，以滿足操作者的操作要求。,86,86,第五十六條生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。條款根據(jù)藥品生產(chǎn)的控制要求，需要在生產(chǎn)區(qū)域設(shè)置中間控制區(qū)域，便于規(guī)范控制區(qū)域設(shè)置的規(guī)范性，把原規(guī)范附錄4的內(nèi)容調(diào)整到通用則中進(jìn)行規(guī)定。提出制劑生產(chǎn)中的生產(chǎn)過程控制操作，一般采取在單獨(dú)、專用的操作間進(jìn)行；對于包裝生產(chǎn)的中間過程控制，一般采取在包裝生產(chǎn)（線）區(qū)域設(shè)置過程控制臺的方式。,87,87,第三節(jié)倉儲區(qū),88,88,應(yīng)根據(jù)物料或產(chǎn)品的貯存條件、物料特性及管理類型設(shè)立相應(yīng)的庫、區(qū)、其面積和空間應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。倉儲區(qū)應(yīng)能滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫、濕度、光照），其條件應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)和驗(yàn)證，并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)采用連續(xù)監(jiān)控措施。,89,89,第五十七條倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序存放待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。完善條款本條款根據(jù)98版規(guī)范第條的基本原則重新進(jìn)行了語言表述，拆分為2條分別對生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)進(jìn)行規(guī)定。同時(shí)強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)的物料和產(chǎn)品應(yīng)做到“有序存放”?！坝行虼娣拧焙x要求物料存放應(yīng)按品種、制造（生產(chǎn)）批次分類存放，能夠有序轉(zhuǎn)運(yùn)和質(zhì)量控制，防止混淆的發(fā)生。,90,90,第五十八條倉儲區(qū)的設(shè)計(jì)和建造應(yīng)當(dāng)確保良好的倉儲條件，并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第26條對倉儲區(qū)和取樣室要求的條款，根據(jù)條款的內(nèi)容，拆分為本規(guī)范第58條和63條2個(gè)條款進(jìn)行編寫。進(jìn)一步明確了對于倉儲區(qū)倉儲條件要求。提出了對溫濕度進(jìn)行定期監(jiān)測的管理要求。,91,91,第五十九條高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)貯存于安全的區(qū)域。新增條款對高活性物料或產(chǎn)品、包裝材料特殊管理要求，強(qiáng)調(diào)對上述物品的安全防護(hù)，需增設(shè)防盜、防丟失安全貯存的要求。,92,92,第六十條接收、發(fā)放和發(fā)運(yùn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和設(shè)施應(yīng)當(dāng)能夠確保到貨物料在進(jìn)入倉儲區(qū)前可對外包裝進(jìn)行必要的清潔。新增要求考慮物料和產(chǎn)品的接收與發(fā)運(yùn)操作，避免外來污染物對生產(chǎn)區(qū)域污染各保護(hù)物料和產(chǎn)品的需要，增加對接收、發(fā)運(yùn)區(qū)域布和裝置提出專門要求。,93,93,第六十一條如采用單獨(dú)的隔離區(qū)域貯存待驗(yàn)物料，待驗(yàn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有醒目的標(biāo)識，且只限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)隔離存放。如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應(yīng)當(dāng)具有同等的安全性。新增條款根據(jù)防止處于待驗(yàn)狀態(tài)物料、不合格、退貨或召回產(chǎn)品的誤用，需采用合理的貯存控制的要求，確保這些特殊狀態(tài)下物料和產(chǎn)品的安全存放，增設(shè)單獨(dú)隔離區(qū)或隔離存放的控制要求。對于采取其它方法進(jìn)行控制，也提出了原則性的要求。替代方法可以采用貨位質(zhì)量狀態(tài)控制、隔離網(wǎng)（繩）等方式。,94,94,第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第26條對倉儲區(qū)和取樣室要求的條款，根據(jù)條款控制的內(nèi)容，拆分為2條款進(jìn)行編寫。提出設(shè)置獨(dú)立的取樣區(qū)的要求，以便于不同生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)設(shè)施的企業(yè)靈活設(shè)置。獨(dú)立的物料取樣間有助于防止物料在取樣過程中發(fā)生污染、交叉污染和差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。如果在生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)操作區(qū)域進(jìn)行取樣，需要專門的污染、交叉污染、差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)防范的相關(guān)操作規(guī)程。,95,95,第四節(jié)質(zhì)量控制區(qū),96,96,實(shí)驗(yàn)室設(shè)施是開展質(zhì)量控制檢測的必要條件；實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)確保其適用預(yù)定用途，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有足夠的空間以避免混淆和交叉污染，同時(shí)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄保存。,97,97,第六十三條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。 完善條款根據(jù)98版規(guī)范28條有關(guān)實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)原則的條款導(dǎo)進(jìn)一步明確了實(shí)驗(yàn)的設(shè)置區(qū)域的基本原則。關(guān)于微生物限度、無菌檢測、陽性檢測等實(shí)驗(yàn)室的設(shè)置的要求參照中華人民共和國藥典相關(guān)的規(guī)定。,98,98,第六十四條實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。新增條款提出對實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的目標(biāo)，明確實(shí)驗(yàn)室最基本的功能需要項(xiàng)目。,99,99,第六十五條必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第29條有關(guān)精密儀器安裝原則要求的條款，進(jìn)一步明確根據(jù)實(shí)際需要，設(shè)置合理的儀器工作環(huán)境控制。,100,100,第六十六條處理生物樣品或放射性樣品等特殊物品的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)符合國家的有關(guān)要求。 新條款規(guī)范制藥企業(yè)對生物或放射性等特殊物品的管理要求，強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)室相關(guān)設(shè)施、裝置應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。,101,101,第六十七條實(shí)驗(yàn)動物房應(yīng)當(dāng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，其設(shè)計(jì)、建造應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定，并設(shè)有獨(dú)立的空氣處理設(shè)施以及動物的專用通道。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第30條的對實(shí)驗(yàn)動物房設(shè)計(jì)和建設(shè)要求的條款，提出設(shè)置獨(dú)立空氣處理設(shè)施及動物的專用通道的要求。,102,102,第五節(jié)輔助區(qū),103,103,輔助區(qū)域的設(shè)置有利于工藝操作的實(shí)施和滿足員工的個(gè)人需求，必需提供相適應(yīng)的輔助空間。藥品生產(chǎn)常見的輔助區(qū)域有：產(chǎn)品和物料的檢測設(shè)備的空間、維修車間、緩沖間、員工休息室等等。,104,104,第六十八條休息室的設(shè)置不應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。新增條款考慮制藥企業(yè)員工工間休息需要有一定的場所，規(guī)范其設(shè)置休息室的基本原則要求。,105,105,第六十九條更衣室和盥洗室應(yīng)當(dāng)方便人員進(jìn)出，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)直接相通。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第51條有關(guān)更衣室和浴室及廁所設(shè)置要求的條款，進(jìn)一步明確更衣室和盥洗室設(shè)置的基本原則的適用性要求,106,106,第七十條維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中。完善條款考慮制藥企業(yè)員維修操作的需要，規(guī)范其設(shè)置基本原則要求。,107,107,第五章設(shè)備,108,108,目錄：本章修訂的目的設(shè)備主要內(nèi)容本章內(nèi)容框架與98版相比主要的變化關(guān)鍵條款的解釋,109,109,設(shè)備修訂的目的設(shè)備是生產(chǎn)的重要資源之一，需要根據(jù)藥品生產(chǎn)不同產(chǎn)品劑型的要求規(guī)模，選擇和便用合理的生產(chǎn)設(shè)備，配備必要的工藝控制及設(shè)備的清洗、消毒、滅菌等功能，滿足其生產(chǎn)工藝控制需要，降低污染和交叉污染的發(fā)生，并保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量、成本和生產(chǎn)效率和管理需要。設(shè)備的清潔是防止污染與交叉污染的一個(gè)重要手段，應(yīng)強(qiáng)調(diào)清潔方法的有效性和可重現(xiàn)性。建立完善的設(shè)備管理系統(tǒng)保證設(shè)備和選型，通用完整的驗(yàn)證流程保證設(shè)備的性能滿足預(yù)期要求，在便用中通過必要的校準(zhǔn)、清潔和維護(hù)手段，保證設(shè)備的有效運(yùn)行，并通過生產(chǎn)過程控制、預(yù)防維修、校驗(yàn)、再驗(yàn)證等方式保持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)。,110,110,設(shè)備主要的內(nèi)容設(shè)計(jì)和安裝維護(hù)和維修便用和清潔校準(zhǔn)制藥用水,111,111,與98版相比主要的變化對設(shè)備管理所涉及的設(shè)計(jì)、安裝、便用、維護(hù)與維修、清潔等環(huán)節(jié)的控制要點(diǎn)進(jìn)行了細(xì)化和具體規(guī)定。并要求建立文件化的設(shè)備管理系統(tǒng)。依照ISO12001有關(guān)計(jì)量管理的基本原則，增加了對計(jì)量管理部分的條款。根據(jù)制藥用水系統(tǒng)的特殊性，從水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行、監(jiān)測等環(huán)節(jié)，提出明確的管理要求。,112,112,第一節(jié)原則,113,113,第七十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第31條的有關(guān)設(shè)備設(shè)計(jì)、選型和安裝的要求條款，根據(jù)原條款基本重新進(jìn)行組織，系統(tǒng)闡述設(shè)備管理的目的。,114,114,第七十二條應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第37條和第61條有關(guān)建立設(shè)備相關(guān)管理制度的條款，重新進(jìn)行編寫，細(xì)化涉及設(shè)備相關(guān)管理的規(guī)程，拆分到設(shè)備的原則（第72條）和預(yù)防性維護(hù)和維修（第80條）、操作規(guī)程（第82條）、便用（第83條）和設(shè)備日志（第86條）等幾個(gè)方面分別增加對涉及設(shè)備操作、清潔、維護(hù)和維修相關(guān)程序文件編制要求，強(qiáng)調(diào)文件化管理的理念。本條款沿用原條款的基本原則，強(qiáng)調(diào)文件化的設(shè)備管理系統(tǒng)。,115,115,第七十三條應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。新增條款基于強(qiáng)化企業(yè)建立設(shè)備管理基礎(chǔ)工作，針對設(shè)備驗(yàn)證、變更控制、系統(tǒng)回顧等工作的有效實(shí)施提出相應(yīng)要求。,116,116,第二節(jié)設(shè)計(jì)和安裝,117,117,第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。 完善條款將98版規(guī)范第32條內(nèi)容拆分為第74條和第77條2個(gè)條款進(jìn)行編寫。提出不得向藥品中釋放物質(zhì)的管理要求。,118,118,第七十五條應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。完善條款將原規(guī)范第35條的有關(guān)計(jì)量管理要求條款，拆分為第75條、第90條、第91條、第92條、93條等4個(gè)條款進(jìn)行編寫，并增加相應(yīng)內(nèi)容。強(qiáng)調(diào)工藝參數(shù)的管理要求。,119,119,第七十六條應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑?、清潔設(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源。新增條款避免出現(xiàn)清洗和清潔設(shè)備導(dǎo)致污染的發(fā)生，強(qiáng)調(diào)清洗設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型和使用應(yīng)避免出現(xiàn)污染 和交叉污染。,120,120,第七十七條設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級或級別相當(dāng)?shù)臐櫥瑒Ｍ晟茥l款將98版規(guī)范第32條內(nèi)容拆分為第74條和第77條2個(gè)條款進(jìn)行編寫。針對目前企業(yè)使用潤滑劑實(shí)際情況，強(qiáng)調(diào)盡可能采用食用級或與級別相當(dāng)?shù)臐櫥瑒┖凸芾硪?。級別相當(dāng)?shù)暮x是指擬使用潤滑劑沒有明確標(biāo)明符合食用級要求，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行評估以證明其與食品級相當(dāng)。,121,121,第七十八條生產(chǎn)用模具的采購、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。調(diào)整條款根據(jù)98版規(guī)范附錄3第9項(xiàng)有關(guān)生產(chǎn)用模具管理的相關(guān)要求，全文引用，增加“相應(yīng)記錄”的要求，強(qiáng)調(diào)文件化管理。A類模具：直接接觸藥品、沖頭沖模。B類模具：非直接接觸藥品。,崗位明確職責(zé)明確受訓(xùn)受考核合格授權(quán)的受控的,122,122,第三節(jié)維護(hù)和維修,123,123,第七十九條設(shè)備的維護(hù)和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。完善條款將98版規(guī)范第36條內(nèi)容拆分為第79條、第87條、第88條等3個(gè)條款進(jìn)行編寫。根據(jù)從設(shè)備安裝、維護(hù)和保養(yǎng)操作的過程分析，對原條款的內(nèi)進(jìn)行完善。,影響的因素-維護(hù)和維修的行為本身，要保護(hù)作業(yè)區(qū)內(nèi)的環(huán)境。-維護(hù)和維修的行為本身的工作結(jié)盟。-維護(hù)和維修的行為本身人員的知識，經(jīng)驗(yàn)與技能。,124,124,第八十條應(yīng)當(dāng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。完善條款對98版規(guī)范第37條和第61條有關(guān)建立設(shè)相關(guān)管理制度的條款，重新進(jìn)行編寫，細(xì)化涉及設(shè)備相關(guān)的管理規(guī)程，拆分到設(shè)原則（第72條）和預(yù)維護(hù)和維修（第80條）、操作規(guī)程（第82條）、使用（第83條）和設(shè)日志（第86條）等幾個(gè)方面分別增加對涉及設(shè)備操作、清潔、維護(hù)和維修相關(guān)程序文件編制要求，強(qiáng)調(diào)文件化管理的理念。提出設(shè)備預(yù)防性維護(hù)工作文件化的要求。,改造性維護(hù)30%預(yù)防性維護(hù)50%故障性維護(hù)20%西安楊森,125,125,第八十一條經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn) 。新增條款本條款旨在強(qiáng)化設(shè)備變更控制管理。,126,126,第四節(jié)使用和清潔,127,127,第八十二條主要生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明確的操作規(guī)程。完善條款延續(xù)了98版規(guī)范第37條和第61條有關(guān)建立設(shè)備相關(guān)管理制度的要求。本條款明確編制設(shè)備操作規(guī)程的要求，必須覆蓋主要生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備。,128,128,第八十三條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用。新條款明確生產(chǎn)設(shè)備使用的基本原則，結(jié)合驗(yàn)證的相關(guān)要求，突出驗(yàn)證工作的目的性，保持生產(chǎn)設(shè)備持續(xù)處于驗(yàn)證狀態(tài)。,129,129,第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時(shí)限。,清洗的類型：清洗的時(shí)機(jī)：連續(xù)生產(chǎn)、間斷生產(chǎn)、生產(chǎn)停頓、故障,130,130,完善條款根據(jù)98版規(guī)范第49條重新進(jìn)行編寫，細(xì)化設(shè)備清潔操作規(guī)程的要求，如：“如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。還應(yīng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時(shí)限”等項(xiàng)目要求。,131,131,第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。新條款明確設(shè)備清洗后存放的環(huán)境條件，目的在于防止設(shè)備清潔后被污染。,強(qiáng)調(diào)干燥存放,132,132,第八十六條用于藥品生產(chǎn)或檢驗(yàn)的設(shè)備和儀器，應(yīng)當(dāng)有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維護(hù)和維修情況以及日期、時(shí)間、所生產(chǎn)及檢驗(yàn)的藥品名稱、規(guī)格和批號等。 完善條款根據(jù)98版規(guī)范第37條和第61條有關(guān)要求，重新進(jìn)行編寫，細(xì)化涉及設(shè)備相關(guān)的管理規(guī)程，拆分到設(shè)備原則（第72條）和預(yù)維護(hù)和維修（第80條）、操作規(guī)程（第82條）、使用（第83條）和設(shè)備日志（第86條）等幾個(gè)方面分別增加對涉及設(shè)備操作、清潔、維護(hù)和維修相關(guān)程序文件編制要求，強(qiáng)調(diào)文件化管理的理念。本條款明確設(shè)備使用日志的內(nèi)容要求，采用日志方式 依照時(shí)間順序連續(xù)記錄設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修等等信息，以強(qiáng)化記錄的追溯性。,133,133,第八十七條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識，標(biāo)明設(shè)備編號和內(nèi)容物（如名稱、規(guī)格、批號）；沒有內(nèi)容物的應(yīng)當(dāng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。完善條款將98版規(guī)范第36條的有關(guān)內(nèi)容，在修訂時(shí)拆分為79條、87條、88條等3個(gè)條款進(jìn)行編寫。統(tǒng)一規(guī)范設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識的目的與標(biāo)示信息。,狀態(tài)標(biāo)志：銘牌、完好狀態(tài)、清潔狀態(tài)、（生產(chǎn)）加工狀態(tài),134,134,第八十八條不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)當(dāng)搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，未搬出前，應(yīng)當(dāng)有醒目的狀態(tài)標(biāo)識。完善條款基本沿用98版規(guī)范的相關(guān)要求，增加了“質(zhì)量控制區(qū)”不合格設(shè)備的管理要求。,待清潔、已清潔、正在生產(chǎn)、取其一,135,135,第八十九條主要固定管道應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。內(nèi)容調(diào)整條款針對實(shí)際情況對98版規(guī)范第33條內(nèi)容進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整。,98” 與設(shè)備連接的管道,136,136,第五節(jié)校準(zhǔn),137,137,第九十條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。完善條款將98版規(guī)范第35條的有關(guān)內(nèi)容拆分為第75條、第90條、91條、92條、93條等4個(gè)條款進(jìn)行編寫。根據(jù)計(jì)量管理基本的要求，增加“校準(zhǔn)”要求，明確“校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)淮涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍”。,138,138,第九十一條應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校準(zhǔn)，所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。新增條款進(jìn)一步明確校準(zhǔn)工作的目的性即確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。,應(yīng)有流程保障,139,139,第九十二條應(yīng)當(dāng)使用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定。校準(zhǔn)記錄應(yīng)當(dāng)標(biāo)明所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。新增條款根據(jù)計(jì)量管理的基本原則，提出對校準(zhǔn)所使用的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量器具需進(jìn)行溯源的要求。提出校準(zhǔn)記錄所應(yīng)當(dāng)包含的記錄內(nèi)容。,140,140,第九十三條衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。完善條款按照98版規(guī)范原條款的基本原則，結(jié)合計(jì)量管理專業(yè)術(shù)語和管理要求，規(guī)范了計(jì)量相關(guān)專業(yè)術(shù)語的使用。提出增加校準(zhǔn)有校期的標(biāo)識要求。,可使用電子標(biāo)簽 ，綠色準(zhǔn)用標(biāo)簽、紅色禁用標(biāo)簽、黃色限用標(biāo)簽。,141,141,第九十四條不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。新增條款根據(jù)計(jì)量管理基本原則，強(qiáng)調(diào)不得使用失效失準(zhǔn)的設(shè)備、儀器。,142,142,第九十五條在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。新增條款針對新增的自動或電子設(shè)備提出了相關(guān)的管理要求。,143,143,第六節(jié)制藥用水,特點(diǎn)：一旦需要立即使用,144,144,第九十六條制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合中華人民共和國藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第71條的有關(guān)內(nèi)容修訂時(shí)拆分為第96條、第100條等2個(gè)條款進(jìn)行編寫。規(guī)范制藥用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基本原則，明確生產(chǎn)用水選擇的依據(jù)為中國藥典。規(guī)范中的“相關(guān)要求”是指國家飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,145,145,第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。 完善條款將98版規(guī)范第34條的有關(guān)內(nèi)容修訂時(shí)拆分為97條、98條、99條、101條、等4個(gè)條款進(jìn)行編寫。對原條款僅規(guī)定制藥用水系統(tǒng)防止微生物污染的控制，擴(kuò)展到制藥用水達(dá)到相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括物理和化學(xué)指標(biāo)、微生物指標(biāo)。同時(shí)基于驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)的理念，明確制藥用水系統(tǒng)運(yùn)行不能其設(shè)計(jì)能力的要求。,146,146,第九十八條純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。完善條款將98版規(guī)范第34條的有關(guān)內(nèi)容修訂時(shí)拆分為97條、98條、99條、101條等4個(gè)條款進(jìn)行編寫。本條款內(nèi)容基本延續(xù)原要求。,147,147,第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70以上保溫循環(huán)。完善條款將98版規(guī)范第34條的有關(guān)內(nèi)容修訂時(shí)拆分為97條、98條、99條、101條等4個(gè)條款進(jìn)行編與?；狙永m(xù)原條款關(guān)于系統(tǒng)防止微生物滋生和污染防范措施的要求。并對防止污染的措施提出了建議要求。,80以上可能會產(chǎn)生鐵銹紅,148,148,第一百條應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。 完善條款根據(jù)98版規(guī)范第71條的有關(guān)內(nèi)容修訂時(shí)拆分為第96條、第100條等2個(gè)條款進(jìn)行編寫。增加了對原水水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測的要求。原水是指企業(yè)自制飲用水的水源。,149,149,第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。完善條款將98版規(guī)范第34條的有關(guān)內(nèi)容修訂時(shí)拆分為97條、98條、99條、101條等4個(gè)條款進(jìn)行編寫。在工藝用水的管理當(dāng)中引入了“警戒限度”、糾偏限度”的概念，系統(tǒng)地結(jié)合了質(zhì)量回顧和偏差控制的理念。,150,150,第六章 物料與產(chǎn)品,151,151,物料與產(chǎn)品修訂的目的藥品生產(chǎn)的過程是通過生產(chǎn)起始物料的輸入、按照規(guī)定的生產(chǎn)工藝進(jìn)行加工、輸出符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。企業(yè)必須建立規(guī)范的物料管理系統(tǒng)，使物料流向清晰，并具有可追溯性。企業(yè)應(yīng)制訂物料管理的相關(guān)流程，物料管理應(yīng)做到規(guī)范購入、合理儲存、控制放行、有效追溯，現(xiàn)場狀態(tài)應(yīng)始終保持整齊規(guī)范、區(qū)位明確、標(biāo)識清楚、卡物相符，以保證物料的輸入到輸出的整個(gè)過程，應(yīng)嚴(yán)格防止差錯(cuò)、混淆、污染的發(fā)生。,152,152,物料與產(chǎn)品主要的內(nèi)容原輔料包裝材料中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品成品特殊管理的物料和產(chǎn)品其它,153,153,與98版相比的主要變化本章管理范圍擴(kuò)大。有原來的原輔料、包裝材料管理擴(kuò)大包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品、特殊管理的物料和產(chǎn)品等。根據(jù)物料的管理流程，細(xì)化物料接收、稱量、取樣、稱量、發(fā)放等關(guān)鍵物料控制環(huán)節(jié)的的管理要求。根據(jù)制藥物料管理實(shí)際現(xiàn)狀，增加了物料管理的基礎(chǔ)管理相關(guān)要求，如物料標(biāo)示內(nèi)容的具體要求。,154,154,第一節(jié)原則,155,155,第一百零二條藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當(dāng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。進(jìn)口原輔料應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)的進(jìn)口管理規(guī)定。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第38條和第39條有關(guān)物料管理文件化管理和物料管理總原則相關(guān)條款合并修訂為一個(gè)條款。強(qiáng)調(diào)原輔料、內(nèi)包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)符合性,應(yīng)當(dāng)=應(yīng)該+必須物料與產(chǎn)品是GMP的控制對象物料與產(chǎn)品是生產(chǎn)管理與質(zhì)量管理的有機(jī)接口。目的：藥品生產(chǎn)過程的通過生產(chǎn)起始物料的輸入，按照規(guī)定的生產(chǎn)工藝加工，產(chǎn)出符合預(yù)定用途，持續(xù)如一的產(chǎn)品進(jìn)口原料藥應(yīng)