第十二章抗原提呈細胞對抗原的處理和提呈AntigenProcessingandPresentation,提要抗原提呈細胞（APC）分為專職性和非專職性APC兩大類。專職性APC包括樹突狀細胞、單核/巨噬細胞和B細胞?？乖幚砼c提呈主要有MHCI類分子途徑和MHCII類分子途徑。內(nèi)源性抗原主要由靶細胞處理成抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物，供CD8+T細胞識別。外源性抗原主要由專職APC處理成抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物，供CD4+T細胞識別。,內(nèi)容抗原提呈細胞種類與特點抗原處理和提呈,免疫應(yīng)答的基本過程,抗原提呈細胞（antigen-presentingcells，APC）：機體特異性免疫應(yīng)答過程中，能夠加工、處理抗原，并將抗原信息提呈給T細胞的一類免疫細胞。,第一節(jié)抗原提呈細胞種類與特點,抗原提呈細胞的分類,專職性APC（professionalAPC）通常所指的APC，指能組成性表達MHC類分子和共刺激分子以及黏附分子，具有較強的抗原攝取、加工處理與提呈功能的細胞，包括樹突狀細胞（DC）、M和B細胞。非專職性APC（non-professionalAPC）非組成性地表達MHCII類分子，抗原提呈能力弱，包括內(nèi)皮細胞、纖維母細胞、上皮及間質(zhì)細胞等。腫瘤細胞、病毒感染細胞等也可通過MHC-I類分子途徑提呈抗原，屬廣義APC。,Dendriticcell,Macrophage,Blymphocyte,DC之父2011年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主之一斯坦曼于頒獎前三天去世。早在4年前就被確診為晚期胰腺癌的他用自己在細胞免疫生物學(xué)上的突出成就，成功將自己的生命延長了4年（晚期胰腺癌的平均生存期在3-6個月）。,一、樹突狀細胞（Dendriticcell，DC）(功能最強的APC),(一)類型與特點,1、根據(jù)來源分類主要有兩種來源，髓系DC(通常所指DC)和淋巴系DC不同分化階段的淋巴系干細胞、髓系干細胞、單核細胞前體、胸腺細胞前體等可化成各種類型的DC2、分布與分類淋巴樣組織中的DC:FDC、IDC、TDC；非淋巴樣組織中的DC：包括LC、間質(zhì)DC；循環(huán)DC。3、根據(jù)成熟狀態(tài)分類非成熟DC成熟DC,組織中未成熟DC強吞噬和吞飲作用處理抗原能力強低水平的MHC缺乏共刺激分子遞呈抗原能力弱淋巴組織中成熟DC不再有吞噬能力表達共刺激分子(B7-1,B7-2)高表達MHC和黏附分子抗原遞呈能力強,（二）DC的生物學(xué)功能1.抗原提呈2.免疫耐受3.免疫調(diào)節(jié),二、單核/巨噬細胞(monocytesandmacrophages)具有很強的吞噬功能：表達LPS受體、葡萄糖受體、Fc受體和補體受體等吞噬的抗原為大顆?？乖o止的M表達少量的MHCII類分子，不表達B7等共刺激分子活化后，可表達高水平的MHCII類分子、共刺激分子和粘附分子,三、B細胞,通過BCR攝入抗原能有效遞呈低濃度抗原高表達MHCII類分子，誘導(dǎo)后能表達B7等共刺激分子再次應(yīng)答中遞呈抗原的主要細胞,第二節(jié)抗原處理和提呈,抗原提呈（AntigenPresentation）：是指抗原提呈細胞將抗原肽與MHC類/類分子結(jié)合為復(fù)合物，表達在細胞膜表面，供T細胞識別的過程。APC對抗原的加工處理與提呈方式主要有以下四種途徑：1.MHC類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）2.MHC類分子途徑（外源性抗原提呈途徑/溶酶體途徑）3.非經(jīng)典的抗原提呈途徑4.CD1分子提呈途徑（脂類抗原提呈途徑）CD4+T細胞識別APC表面的抗原肽-MHC類分子復(fù)合物；CD8+T細胞識別APC（靶細胞）表面的抗原肽-MHC類分子復(fù)合。,TCR在特異性識別抗原多肽時，必須同時識別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子，此為T細胞識別抗原的MHC限制性（MHCrestriction）。,TCR的MHC限制性識別,APC,Tcell,內(nèi)源性抗原：(endogenousantigens)位于細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)抗原，如：病毒蛋白、腫瘤抗原,外源性抗原：(exogenousantigens)位于細胞外的蛋白質(zhì)抗原，如：細胞外感染的微生物及其產(chǎn)物,三種方式:,吞噬作用（phagocytosis）胞飲作用（pinocytosis）受體介導(dǎo)的胞吞作用（receptormediatedendocytosis）,抗原的攝?。ˋntigenIngesting）,抗原的加工處理,一、MHC類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）,MHC類分子抗原提呈途徑,MHC類分子抗原提呈途徑1、內(nèi)源性抗原的加工、處理與轉(zhuǎn)運1)蛋白酶體,其酶活性組分為低分子量多肽（LMP）2)抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體(TAP)2、MHC類分子的生成與組裝3、抗原肽-MHC類分子復(fù)合物的形成與抗原肽的提呈,PSMB8和PSMB9（又稱LMP-2和LMP-7）編碼蛋白酶體亞單位，具有酶活性。參與內(nèi)源性抗原的酶解,蛋白酶體亞單位基因/LMP基因（proteasomesubunitbetatype，PSMB）,TAP-1和TAP-2編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的TAP參與內(nèi)源性抗原的轉(zhuǎn)運,抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體基因（TransporterAssociatedwithantigenProcessing,TAP）,(胞漿),(內(nèi)腔),(疏水的),(跨膜的),抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體（TAP）,MHC分子的生成與組裝,二、MHC類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）,MHC類分子抗原提呈途徑,MHC類分子抗原提呈途徑1、外源性抗原的加工處理：外源性抗原被APC攝取后，在內(nèi)體/溶酶體中，蛋白酶將其降解為適合與MHC類分子結(jié)合的肽段(1318個氨基酸)。2、MHC-類分子的合成與轉(zhuǎn)運：、與Ii鏈形成(Ii)3九聚體，經(jīng)高爾基體由ER轉(zhuǎn)運入內(nèi)體，形成富含MHC類分子腔室（MC）。Ii被降解，MHC類分子的肽結(jié)合槽內(nèi)留有一小片段，即MHC類分子相關(guān)的恒定鏈多肽（CLIP）。3、抗原肽-MHC類分子復(fù)合物的形成與抗原肽的提呈HLA-DM分子催化CLIP與抗原肽結(jié)合槽解離，促進待提呈的抗原肽與溝槽穩(wěn)定結(jié)合，形成抗原肽-MHC類分子復(fù)合物，轉(zhuǎn)運至APC表面，供CD4T細胞識別。,CLIP:class-associatedinvariantchainpeptide(類相關(guān)恒定鏈短肽),Ii的主要功能促進MHC類分子二聚體的形成，包括組裝和折疊；促進MHC類分子二聚體在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運，尤其是從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運；阻止MHC類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)與某些內(nèi)源性多肽結(jié)合。,Ii,由DMA和DMB基因編碼HLA-DM分子參與外源性抗原的提呈幫助溶酶體中的抗原片段進入MHCII類分子的抗原結(jié)合槽。,HLA-DM分子,細胞核,CD4+T細胞,APC,B7,CD28,5,MHC類分子抗原提呈途徑,MHC-II分子的合成,a,b鏈和恒定鏈的運輸,運輸至膜表面,4,3,2,溶酶體,吞噬體,CD4,TCR,抗原肽,1,ComparisonPresentingPathwayofExogenousAntigenandEndogenousAntigen,（三）MH